1、Lecture 2 抗膽堿脂酶藥 Anticholinesterase Agents 南京醫科大學NAJING MEDICAL UNIVERSITY第二篇 劉 磊 藥 理 學 系 CHAPTER 6 (2)擬膽堿藥直接作用（膽堿受體激動藥）間接作用（抗膽堿酯酶藥）M、N受體激動藥/完全擬似藥 （乙酰膽堿）M受體激動藥 （毛果蕓香堿）N受體激動藥 （煙堿）易逆性 （新斯的明）難逆性 （有機磷酸酯）抗膽堿酯酶藥通過抑制膽堿酯酶活性，減慢Ach水解，從而間接發揮擬膽堿M、N樣作用。根據對膽堿酯酶的抑制特性，抗膽堿酯酶藥可分為：易逆性抗膽堿酯酶藥（如新斯的明）難逆性抗膽堿酯酶藥（如有機磷酸酯類） 某些

2、抗膽堿酯酶藥的脂溶性高，通過血腦屏障，不但有外周的擬膽堿作用，也有中樞性膽堿能神經興奮作用。一 概 述二 關于膽堿酯酶膽堿酯酶(ChE)可分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。前者也稱為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，主要存在于膽堿能神經元、神經肌肉接頭、紅細胞和體內其它組織內，是體內乙酰膽堿迅速水解所必需的酶。活性高，1個酶分子 1分鐘水解6105 分子Ach。假性膽堿酯酶對乙酰膽堿的作用較弱，可水解其它膽堿酯類，如琥珀膽堿。主要存在于血漿、肝、腎、腸及神經膠質細胞中。AchE水解Ach的過程AchE分子表面有兩個能與Ach結合的活性部位陰離子部位：（帶負電）含

3、谷氨酸殘基酯解部位：含絲氨酸羥基（構成酸性作用點）和組氨酸咪唑環（構成堿性作用點），兩者通過氫鍵結合，使絲氨酸羥基親核性增加。Ach-AchE復合物Ach的酯鍵斷裂,生成膽堿乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復 和Ach一樣,能和AchE結合,但結合牢固, 水解慢，使酶暫時失去活性， 膽堿能神經末梢釋放的Ach大量堆積間接擬膽堿作用 抗膽堿酯酶藥三 抗膽堿酯酶藥物易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明（neostigmine）為人工合成品，季胺類，脂溶性小。 【體內過程】 不通過BBB，中樞作用不明顯 難以透過角膜，對眼的作用較弱給藥途徑：口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可

4、采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后510min起作用，維持24h。脂溶性小在體內部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排。藥理作用 選擇性高：對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用弱，對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用；而對骨骼肌的興奮作用最強。 產生M樣和N樣作用 對骨骼肌興奮作用最強 其原因是：抑制ChE 直接激動骨骼肌NM 促進運動神經末梢釋放Ach臨床應用(1)重癥肌無力 特點:是一種自身免疫性神經肌肉傳遞功能障礙的慢性 疾病，病人體內有抗Ach受體的抗體，使終板膜Ach受體 的數目減少70%-90。 主要癥狀:是骨骼肌出現進行性肌無力,表現為眼瞼下 垂,肢體無力,咀嚼

5、和吞咽困難,嚴重者可致呼吸困難。 drug：興奮骨骼肌.(2)對抗非除極化型肌松藥作用 (肌松藥過量中毒) 如筒箭毒堿過量時的解毒。但禁用于去極化型骨骼肌 松弛藥，如琥珀膽堿過量的解毒臨床應用(3)術后腹脹氣、尿潴留 興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣和排尿。(4)陣發性室上性心動過速 減慢心室頻率。(5)青光眼 M樣作用不良反應 過量可產生惡心、嘔吐、腹痛、心動過速、肌肉顫動和“膽堿能危象”等,其中M樣作用可用阿托品對抗【禁忌癥】 機械性腸梗阻、尿路梗阻、支氣管哮喘等。毒扁豆堿（ physostigmine）又名依色林（eserine）原產于非洲，為毒扁豆中提取的生物堿，現為人工合成。水

6、溶液不穩定。叔胺類，易通過粘膜，能通過BBB。有中樞作用藥理作用：1.與新相似，但較強，但無直接興奮M、N受體作用2.主要為局部治療青光眼。依酚氯銨 edrophone： 作用較弱、快而短暫，僅維持數分鐘?？捎糜诜侨O化型肌松藥中毒時的解救及重癥肌無力的診斷。同類藥吡斯的明（pyriostigmine）：作用稍弱而過量中毒較少，但N樣作用較明顯。主要用于重癥肌無力加蘭他敏 galantamine ：抗膽堿酯酶作用較弱, 能透過血腦屏障，故也有中樞作用安貝氯銨 ambenone：兼具抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用。用于重癥肌無力 常用抗AChE藥用途的比較青光眼毒扁豆堿地美溴銨新斯的明吡斯的明

7、重癥肌無力腹氣脹尿潴留 +其他24h高峰， 維持9天，無晶體青光眼。非除極化型肌松藥中毒非除極化型肌松藥中毒藥 名青光眼重癥肌無力腹氣脹尿潴留其 它依酚氯銨安貝氯銨加蘭他敏他克林診斷或鑒別診斷起效快,維持短，Iv2mg,30-45秒癥狀不改善再iv 8mg, 癥狀改善舌肌無收縮，可診斷；應準備阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰質炎后遺癥，或非除極化型肌松藥中毒中樞濃度高，阿爾茨海默病難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類可與AchE 牢固結合而產生毒性作用。主要為農業或環境殺蟲劑： 敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏等少數用于戰爭沙林（sarin）塔崩（tabun）梭曼（ soman）（1）

8、劇毒類（LD50為110mg/kg）：內吸磷，對硫磷（2）強毒類（LD50為10100mg/kg）：敵敵畏（3）低毒類（LD50為1001000mg/kg）：敵百蟲、樂果、馬拉硫磷（4）超毒類（LD50為1mg/kg）：沙林、塔崩等化學戰爭毒氣中毒途徑和體內過程胃腸道：誤食、自殺、毒殺 呼吸道、皮膚、粘膜、眼吸收后分布全身，肝臟濃度較高，大部分經腎排泄。農藥廠【中毒機制】與AchE 結合更牢固:結果使AchE 失去水解Ach的能力，導致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀。磷酰化AchE 隨時間的推移自身脫烷氧基“老化”:更穩定的單烷氧基磷?；疉chE 膽堿酯酶復活藥也不能恢復其活性【中毒表現】

9、1、急性中毒 輕：以M癥狀為主根據中毒癥狀分 中：M、N癥狀 重：除M、N癥狀，CNS癥狀2.慢性中毒(1) 膽堿能神經突觸 M-R ：呼吸道吸入,眼睛、皮膚接觸到氣、霧 胃腸道攝入皮膚接觸(2)膽堿能神經肌肉接頭 NM受體興奮表現肌肉震顫- 肌無力(3)中樞癥狀 先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐） 后抑制（昏迷）呼吸、循環衰竭致死急性中毒的解救原則(1)迅速切斷毒源 皮膚：用清水、肥皂水清洗，洗頭，沖眼 消化道： 洗胃、導瀉（MgSO4）(2)解毒藥物 1）阿托品 特異性、高效能藥物，迅速對抗M癥狀 須及早、足量、反復注射阿托品達“阿托品化”維 持48小時2）膽堿酯酶復活藥：解救嚴重病例，縮短一

10、般中毒病程(3)其他措施 維持呼吸、循環功能，控制持續驚厥 、抗休克慢性中毒和遲發性神經損害治療膽堿酯酶復活藥能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復活性的肟類藥物碘解磷定【藥理作用】（1）PAM +磷酰化AchE AchE + 磷?；疨AM（2）PAM +有機磷酸酯類 磷?；疨AM氯解磷定【臨床應用】用于中、重度有機磷酸酯類中毒的急救治療對“老化酶”無效，必須早期使用！對骨骼肌作用最明顯，對植物神經系統的功能恢復較差：不能直接拮抗體內堆積的Ach，故須與阿托品合用，可改善中樞中毒癥狀解磷定解救有機磷酸酯類中毒的機制：1.復活AChE :解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結合，其肟基（NOH）與磷?；疉ChE的磷?；纬晒矁r鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復合物，后者進一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同時使AChE游離出來，恢復其活性。2. 與有機磷酸酯類直接結合：解磷定能與體內游離的有機磷酸酯類直接結合，形成無毒的磷?；饬锥ń浤I排泄，阻止游離有機磷酸酯類進一步與AChE結合，避免繼續中毒。 問 題:有機磷酸酯類中毒時有何解救措施? 可應用哪些藥物?應用時應注意什么?抗膽堿酯酶藥的其它應用:石杉堿甲(Hu