1、氟喹諾酮類藥物簡述Email: 1氟喹諾酮類抗菌藥物分類、作用機制化學結構和構效關系抗菌譜、耐藥機制臨床應用、不良反應及注意事項2喹諾酮類藥物是近年來迅速發展起來的合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、結構簡單、給藥方便等特點。與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產、療效價格比高等優勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。目前濫用嚴重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。3起源及發展簡史退市當前市售1996LEVAQUIN左氧氟沙星AVELOX莫西沙星TROVAN曲伐沙星RAXAR格帕沙星FACTIVE吉米沙星TEQUIN加替沙星ZAGAM司帕沙星200319991997

2、Naildixic Acid萘啶酸1962CIPRO環丙沙星1987FLOXIN氧氟沙星OMNIFLOX替馬沙星19901992Norfloxacin諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹Pipemidic Acid 吡哌酸4發展階段第一階段：1962年合成萘啶酸，不良反應多， 已經淘 汰。第二階段：1974年合成吡哌酸，對G-桿菌作用強， 適用于尿路、 腸道感染。第三階段：1984年氟喹諾酮類：諾氟沙星等問世。第四階段：司帕沙星、莫西沙星問世。 5最新分類第一代 萘啶酸、 吡哌酸 對G-桿菌作用強，僅適用于尿路、腸道感染 第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星

3、 對G-桿菌作用強，體內較穩定，毒性降低， 可用于各系統感染 第三代 左氧氟沙星 、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎上增加了對G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌 和結核桿菌的作用，安全性高，半衰期長第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基礎上增加了對抗G+球菌的活性，增加了對厭氧菌 的抗菌活性6氟喹諾酮類抗菌藥物（FQNs）共同特點： 抗菌譜廣 抗菌活性強 組織濃度高 口服吸收好 無交叉耐藥 不良反應少 7FQNs的抗菌作用機制抑制細菌的DNA拓樸異構酶(和)，從而影響細菌DNA的復制而呈現殺菌作用。通過與細菌DNA、DNA回旋酶或拓撲異構酶發生交互作

4、用形成三元復合物，誘導DNA回旋酶和拓撲異構酶發生構型改變，從而導致這種酶對DNA不能發揮正常的功能，最后導致DNA降解及菌體死亡。 拓樸異構酶(DNA回旋酶)：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。拓撲異構酶：負責將子代的DNA解環連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環連而干擾DNA復制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構酶。8母核：1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化學結構和構效關系RRFOOOHN12345678R 3-羧基，4-羰基抗菌活性必須基團6-氟高活性所必需，抑制拓撲異構酶能力增強10倍7位通常5或6元堿性

5、氮雜環-對抗菌譜，藥代動力學有較大影響8位主要控制體內活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性9氟甲喹第一代第二代第三代氟喹諾酮類10氟喹諾酮母核 研究發現，母核上為萘啶環的喹諾酮毒性一般比喹啉環的喹諾酮大 11氟喹諾酮藥物構效關系影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動力學分布活性所必需基團藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵抗菌活性增強控制抗菌強度以及抗G+菌活性OHFClOCH3NHHNH2F在副作用方面的影響尚未見報道控制與GABA的結合與茶堿的反應控制光毒性CFCClNCHOMe13FQNs的抗菌譜及抗菌活性革蘭陽性球菌：有一定的抗菌活性革蘭陰性桿菌：殺菌劑對肺炎克雷伯菌

6、、產氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細菌，流感桿菌敏感。對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細菌的抗菌活性差。體外實驗中，環丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。14FQNs的抗菌譜及抗菌活性分支桿菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環丙沙星對結核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結核藥物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結核活性和更高的生物利用度，其強度是氧氟沙星的2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細胞內外的結核菌有很好的殺菌作用。支原體、衣原體對沙眼

7、衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。嗜肺軍團菌15耐藥性 近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內的廣泛應用，細菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。耐藥性增長最高者為大腸桿菌,對氟喹諾酮類耐藥株達50%以上葡萄球菌（甲氧西林耐藥）耐藥性增多；銅綠假單胞菌等耐藥率略上升；除大腸桿菌以外的其他腸桿菌科細菌耐藥性略增多；奈瑟氏菌屬淋球菌敏感性下降16FQNs的耐藥形勢衛生部全國細菌耐藥監測網對大腸埃希菌的耐藥率監測：時間醫院數 環丙沙星左氧氟沙星 莫西沙星 2002-2003年- 59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家6

8、4.9%56.7%55.7%2006-2007年84家 71.3% * 67.2% *-* 個別省市對環丙沙星的耐藥率高于80%，對左氧氟沙星的耐藥率接近80%。17FQNs耐藥性發生機制(1) 染色體基因突變靶酶(細菌DNA回旋酶)結構改變 細菌的DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細菌的gyrA亞單位的改變可引起酶構空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區或引起物理化學變化，干擾喹諾酮類酶DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突變通常產生低度耐藥性，高水平耐藥是由DNA回旋酶和拓撲異構酶同時發生變異造成的。18FQNs耐藥性發生機制(2) 染色體基因突變胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少 喹諾酮類

9、依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的擴散作用進入細菌體內，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細菌攝取藥物的量減少而導致耐藥。 一般引起低度耐藥。19FQNs耐藥性發生機制(3) 染色體基因突變主動排出系統加強，促抗菌藥外排 細菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統，降低菌體內藥物的濃度而出現耐藥。 這種機制是形成細菌多重耐藥的主要原因。20FQNs耐藥性發生機制(3) 質粒介導的耐藥耐藥質粒上基因編碼的產物可保護細菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制對拓撲異構酶的保護作用不明顯某些致突變質?？墒辜毦旧w突變率增高21防止FQNs耐藥性的發展臨床用藥應有明確的應用指征，不應用于輕微感染者和沒有希望獲得

10、治療效果的感染者。用藥前盡可能分離出病原菌，并做藥敏試驗，減少無根據預防用藥。正規治療72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉或者有加重者，可考慮換藥。掌握合適的劑量與療程，不將本類藥物作為局部外用藥，防止誘發耐藥性。22抗菌藥物臨床應用預警干預措施關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知衛辦醫政發200938號對主要目標細菌耐藥率超過30%的抗菌藥物，應及時將預警信息通報本機構醫務人員。對主要目標細菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應慎重經驗用藥。對主要目標細菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應參照藥敏試驗結果選用。對主要目標細菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應暫停該類抗菌藥物的臨床應用，根據追蹤細菌

11、耐藥監測結果，再決定是否恢復其臨床應用。 23FQNs的臨床應用首選：銅綠假單胞菌所致尿路感染：環丙沙星細菌性前列腺炎：前列腺濃度可達血濃度的0.5-3倍細菌性腸道感染腸桿菌科或銅綠假單胞菌所致骨/關節感染：骨組織濃度可達血濃度的0.3-2倍傷寒沙門菌：成人患者炭疽芽孢桿菌可選：腸桿菌科或非發酵革蘭陰性菌敗血癥：FQNs血藥濃度不高不宜選用：腦膜炎及顱內感染：要求最大治療劑量，容易發生ADR感染性心內膜炎：心臟毒性24FQNs的臨床應用呼吸系統感染CAP不建議將呼吸FQNs作為一線用藥,可用于二代頭孢、青霉素類藥物過敏或耐藥的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基礎疾病或最近使用

12、過抗生素、大環內酯耐藥肺鏈感染率較高地區：單用呼吸FQNs或新大環內酯-內酰胺類。HAP無MDR危險因素早發性HAP初始經驗治療：可選呼吸FQNs或環丙沙星有MDR危險因素晚發性HAP初始經驗治療：抗銅綠假單胞菌活性的FQNs(聯合用藥)，如環丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。 25FQNs的臨床應用圍手術期預防感染關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知衛辦醫發200848號，2008年3月24日除泌尿系統外，不得作為其他系統的外科圍手術期預防用藥。泌尿外科手術推薦預防藥物：第二代頭孢，環丙沙星。關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知衛辦醫政發200938號，2009

13、年3月24日嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。泌尿外科手術推薦預防藥物：第一、二代頭孢，環丙沙星。美國感染病學會公布預防手術感染指南(2004）氟喹諾酮類可適用的手術：經腹或陰道子宮切除術，結腸手術。不推薦：心胸和血管手術；髖或膝關節成形術。氟喹諾酮類須在術前120分鐘內開始滴注第一劑。 26FQNs的體內過程(1)吸收口服與靜脈給藥幾乎等效：除諾氟沙星、環丙沙星外，大部分藥物的口服生物利用度達80%-95%大多數FNQs蛋白結合率約20%-40%分布分布容積大于2 L/kg：在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內膜的藥物濃度高于血藥濃度 能集中在人肺泡巨噬細胞和多形核

14、白細胞中 骨組織：骨組織濃度可達血濃度的0.3-2倍 前列腺：可達血濃度的0.5-3倍 腦脊液：腦膜炎癥時可達抑菌或殺菌濃度 胎兒循環：透過血-胎盤屏障較多，胎兒血濃度可達母體血濃度的50%-100% 漿膜腔和關節腔27FQNs的體內過程(2)代謝經肝臟細胞色素P450系統氧化 排泄大多數FNQs有45%-65%以原形從尿中排出某些代謝物進入腸肝循環，通過糞便排出清除半衰期短清除半衰期：諾氟沙星、依諾沙星、環丙沙星、氧氟沙星等，T1/2約3-5h 長清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等28藥物單次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg

15、h/L生物利用度(%)蛋白結合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080環丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg33.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935幾種FQNs的藥代動力學參數29藥物不良反應（ADR）胃腸道反應肝毒性中樞神經系統反應皮膚及光敏毒性關節病變肌腱炎心血管毒性致血糖改變過敏反應血液系統毒性腎毒性其他30中樞神經系統ADR機制：

16、分子結構含氟，具有一定脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，增加中樞細胞內滲透壓，使神經細胞水腫，導致顱內壓升高。阻斷抑制性神經遞質-氨基丁酸(GABA)與受體結合，產生中樞神經系統興奮。其他途徑：N-甲基-D-門冬酰腺苷受體激活;興奮性氨基酸受體激活。表現：發生率17%。輕中度：頭昏頭痛、眩暈、失眠、視覺異常（長期大量用藥可致白內障、視力喪失、色覺障礙），震顫。重度神志異常、幻覺、抽搐/驚厥。31中樞神經系統ADR相關性：與劑量，基礎性疾病，性別，年齡(45歲以下)有關。與7位側鏈結構有關。進餐后和睡覺前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發生率。 常見藥物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星發生率:曲伐沙星諾

17、氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星環丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。危險人群：合用NSAID或CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。32光敏毒性機制：FQNs進入皮膚受紫外光照射，藥物吸收的光能激發活性氧產生，啟動炎癥反應而損傷皮膚。表現：光毒性反應的表現：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴重者出現大皰性皮炎。相關性：與劑量密切相關。 光毒性還與8位母核上取代基團、紫外光照射強度和時間，以及機體自身的敏感性有關。而與年齡無關。33光敏毒性8位取代基的光毒性比較：FClNHCF3OCH3 代表藥物： F司帕沙星、氟羅沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星藥物的光毒性

18、比較：洛美沙星，氟羅沙星司帕沙星依諾沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，環丙沙星，諾氟沙星 34關節病變早年動物實驗，服用喹諾酮藥物100-500 mg/kg.d后，其負重關節軟骨發生破壞性改變，部分動物表現關節腫脹，活動受限。35關節病變軟骨毒性的機制：FQNs與鎂離子發生螯合反應，造成局部鎂離子缺乏,進而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細胞基質的信號轉導，導致細胞基質的退變，損傷了軟骨細胞，造成軟骨細胞壞死與硫酸軟骨素空泡。表現：關節僵硬，頜關節痛。大多可逆。相關性：年齡，劑量。 成人和兒童分別約為0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成軟骨損傷。代表藥物：培氟沙星36關節病變兒童

19、用藥的合理性學者觀點：不宜用于18歲下骨髂生長發育尚未完全兒童患者，但在目前尚無其他有效安全治療藥物的感染患者，可充分權衡利弊后采用，如假單胞菌感染引起兒童肺囊性纖維化（目前氟喹諾酮在兒科領域應用的有關資料主要是關于環丙沙星的），但尚需進行嚴格對照試驗，以確定其治療作用和遠期安全性(骨、關節)。 其他應用：治療其他療法難以對付的重度感染，如傷寒發熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。 權威文獻：在小兒、18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應用的安全性和有效性尚未建立，該藥應避免用于18歲以下的未成年人(中華人民共和國藥典臨床用藥須知)。 18歲以下未成年患者避免使用本類藥物，妊娠期及哺乳期患者避免應

20、用本類藥物(抗菌藥物臨床應用指導原則)。 藥品說明書：不宜使用，避免使用，禁用。 藥學建議兒童應避免常規使用，僅在其他藥物治療無效而危及生命時選用兒童劑量不應超過每日1015mg/kg體重，療程不超過7天實用兒科學37肌腱炎機制：引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死表現：肌痛，肌腱炎，腱斷裂代表藥物：培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星危險人群：合并使用甾體激素，60歲以上老人，運動員38心血管毒性機制：FQNs有直接改變心臟節律的潛力。藥物進入心肌細胞后，阻滯K+ 通道，使復極減慢，QT間期延長，引發心律不齊。表現：血壓升高或下降、心肌梗死、心動過緩、心律不齊或尖端扭轉型室性心動過速(TDP)。 相

21、關性：劑量39心血管毒性(2)代表藥物：主要致QT間期延長：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星環丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)環丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因發生嚴重尖端扭轉型室速致死而被撤市。危險人群：合用可延長QT藥(三環類抗抑郁藥、胺碘酮、特非那定、紅霉素、西沙比利等)，或引起心動過緩的藥物(如普萘洛爾)，或CYP450抑制劑；電解質紊亂。40* CYP450抑制劑對FQNs的影響C

22、YP450酶：全稱“細胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亞族，參與約占該酶系中全部藥物代謝的50%，CYP2D6約占30%，CYP2C9約占10%，CYP1A2約占4%，CYP2A6和CYP2C19分別約占2%。酶促作用和藥酶誘導劑常見藥酶誘導劑：巴比妥類、卡馬西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和藥酶抑制劑 常見藥酶抑制劑：胺碘酮、環丙沙星(CYP1A2抑制劑)、紅霉素、唑類抗真菌藥、口服避孕藥等。 FQNs抑酶作用強度：依諾沙星環丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星41致血糖改變機制：刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉運，抑制糖異生表現：糖

23、尿病者高血糖或低血糖； 正常人發生高血糖。 一般發生在用藥3天之內（4-10天）。 代表藥物：加替沙星、左氧氟沙星危險人群：合用口服降糖藥，老人，糖代謝紊亂者。尤其腎功不全的糖尿病患者。 42致血糖改變的機制刺激胰島素釋放：抑制胰島細胞上ATP敏感的鉀通道（KATP），從而促進胰島素釋放 動物試驗示呈劑量依賴性。 長期用藥可使胰島素合成和分泌減少。通過刺激組胺分泌，間接刺激腎上腺素分泌，使血糖水平升高。劑量和個體差異。 影響葡萄糖轉運：抑制葡萄糖轉運體1mRNA的表達，從而影響其對葡萄糖的轉運。 該轉運體是對葡萄糖具有高親和力的載體。抑制糖異生：通過抑制線粒體丙酮酸的轉運，從而抑制肝、腎臟糖異

24、生。 43加替沙星致血糖異常1999年12月在美國上市。2000年1月1日-2006年2月，美國FDA收集388例與加替沙星有關的血糖異常病理報告，其中死亡20例。 至2006年5月，我國國家藥品不良反應監測中心收集血糖異常報告16例。國外報道，使用本藥后糖尿病患者低血糖發生率約6.4/1000例，高血糖約13/1000例；非糖尿病患者的低血糖約0.3/1000例，高血糖約0.07/1000例。2006年2月FDA在藥品說明書增添糖尿病患者的禁忌癥，5月百時美施貴寶公司將該品種停產并全球撤市，成為繼替馬沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5個撤市的品種。 2007年1月我國在藥品說明書增添此

25、項禁忌癥。 44FQNs不良反應的相關性45FQNs在特殊人群的使用孕婦、哺乳期婦女及兒童應禁用或慎用對兒童嚴格掌握適應證，劑量不應超過10-15mg/kg，其療程不超過7d。老年及肝腎功能嚴重減退的患者慎用主要通過肝代謝的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要經腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星癲癇病、精神病及腦動脈硬化者應慎用或不用46藥物相互作用易引起相互作用的FQNs： 依諾沙星環丙沙星培氟沙星諾氟沙星氧氟沙星47藥物相互作用與其他抗菌藥合用聯合藥物相互作用的影響+-內酰胺類 后者阻礙細胞壁粘肽合成，造成細胞壁缺損，使FQNs易

26、于進入細胞發揮殺菌作用。+氨基糖苷類 均對G-菌有良好抗菌活性，不同環節阻礙細菌蛋白質合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷類與細菌核糖體的30S亞基結合，阻礙氨基酸聚合)。+氯霉素、紅霉素等速效抑菌劑藥理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝藥酶誘導劑)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、萬古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是對腎功能不全者。48藥物相互作用有害作用聯合藥物相互作用的影響+含鈣、鎂、鋁等金屬陽離子的藥物 形成不溶性的蟄合物，減少雙方藥物的吸收+非甾體消炎藥(除阿司匹林) 增加中樞的毒性反應，誘發驚厥、癲癇發作+洋地黃或可延長QT間期（如西沙比利、紅霉素、三環類抗抑郁藥等

27、）及引起心動過緩的藥物如普萘洛爾增加心臟毒性。+華法林后者血中游離型增多，抗凝作用加強而導致出血。+茶堿、咖啡因后者代謝被抑制，引起心動過速等ADR。49有害相互作用(1)+嘌呤類生物堿：茶堿：1984年Wujnands等首先報道喹諾酮類能抑制茶堿的代謝。依諾沙星可使茶堿濃度增加60%以上(減少茶堿消除率的40%-75%)，氧氟沙星、環丙沙星可使茶堿濃度增加10%(環丙、培氟能減少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未見明顯相互作用。機制：抑制肝藥酶P450同功酶。抑制能力：依諾沙星環丙沙星諾氟沙星對N7位衍生化的茶堿的藥動學無明顯影響，如二羥丙茶堿咖啡因：機制：抑制3-脫甲基作用所需的細胞

28、色素P450同功酶。抑制能力：依諾沙星環丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星50有害相互作用(2)+含金屬離子的藥物：抗酸劑1985年Hoffken等首先報道在鋁/鎂氫氧化物存在的情況下降低環丙沙星的腸道吸收。Deppermann等發現，依諾沙星、氧氟沙星、氟羅沙星與抗酸劑合用后，相對生物利用度分別下降27%、30%和69%。調整兩藥的給藥間隔時間可最大限度地減小這種危害(在抗酸劑服用前2h或服用后6h再服喹諾酮，則生物利用度幾乎不受影響)。機制：金屬離子和喹諾酮的3-羧基和4-氧取代功能團之間發生螯合，形成難溶性復合物。鐵制劑機制：同上。螯合作用的強弱與鐵鹽的形式有關：葡萄糖酸亞鐵硫酸亞鐵51有害相

29、互作用(3)+抗凝劑（華法林）：華法林是香豆素衍生的中效抗凝劑，能競爭性抑制肝臟合成凝血酶原和凝血因子、和。機制：(1)喹諾酮類抑制了華法林在肝臟中的6-/7-位羥化代謝；(2)華法林97%與血漿蛋白結合，喹諾酮類與其競爭結合血漿蛋白，使游離華法林濃度上升。袢利尿劑（呋塞米）：機制：兩者均受腎小管陰離子交換系統排泌入尿液，呋塞米競爭抑制FQNs的腎小管排泄，導致其清除率下降，血藥濃度升高。臨床意義不明。52有害相互作用(4)+利福平：機制：利福平能誘導多種酶的分解代謝途徑，氟羅沙星等喹諾酮類的N-氧化作用依賴于黃素蛋白，因此N-脫甲基作用被細胞色素P450優先介導，從而降低后者的AUC和T1/

30、2。中等強度相互作用。53有害相互作用(5)+NSAIDS：機制：諾氟沙星分子中的羧基和BPA的苯環相聯形成復合物，該分子為易彎曲結構，喹啉環和聯苯環平行，使得BPA部分的羧基與諾氟沙星的哌嗪環相隔約5，這一立體結構與GABA受體拮抗劑相似，具有相近的(5)陽離子(二胺)和陰離子(羧基)結合位點，使得競爭性與GABA受體結合，從而抑制GABA與其受體結合，導致驚厥發生。相關性：喹諾酮所帶基團(造成陽離子或陰離子部位的空間障礙不同)，濃度依賴性。抑制強度：4-聯苯醋酸（BPA）-芬布芬的代謝物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸雙氯芬酸鈉吡羅昔康喹諾酮類和BPA合用的抑制能力：諾氟沙星依諾沙星環丙沙星吡哌酸

31、氧氟沙星西諾沙星=萘啶酸54有害相互作用(6)+H2受體拮抗劑(雷尼替丁)：Grasela等發現，雷尼替丁在依諾沙星前2h服用，能降低依諾沙星的40%生物利用度。機制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依諾沙星溶解度下降，吸收減少。對環丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星吸收參數無影響。+抗膽堿能藥(哌侖西平)：機制：哌侖西平能減緩胃蠕動，減慢胃排空速率，造成喹諾酮類吸收延滯。+丙磺舒機制：顯著延長FQNs的腎小管分泌及排泄過程，延緩其清除。55臨床應用泌尿生殖道感染呼吸道感染： G-桿菌引起腸道感染：傷寒沙門菌、志賀菌屬腹腔、膽道感染骨骼系統感染皮膚軟組織感染 其他：中耳炎、鼻竇炎 56注意

32、事項：（1）不宜用于妊娠期婦女。（2）小兒骨骼系統未發育完全不宜應用。（3）哺乳期婦女不能用此類藥。（4）抑制茶堿類、華法林在肝內代謝，使血濃度升高， 引起毒性反應。最明顯依諾沙星，其次環丙沙星。（5）與制酸藥同時服用，減少腸道內吸收，不宜與H2受 體阻滯劑合用。 57品種：諾氟沙星（norfloxacin）氧氟沙星（ofloxacin） 左氧氟沙星（levofloxacin曲伐沙星（Trovafloxacin）托氟沙星（Tosufloxacin ） 加替沙星（Gatifloxacin)莫西沙星（Moxifloxacin) 環丙沙星（ciprofloxacin）替馬沙星（Temafloxaci

33、n）司帕沙星（Sparfloxacin）格帕沙星（Grepafloxacin)克林沙星（Clinafloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）58諾氟沙星（Norfloxacin）第一個氟喹諾酮類藥物，又稱氟哌酸脂溶性增加，組織細胞的穿透力增強,吸收好,組織濃度高,半衰期長,大大增加了抗菌譜和殺菌效果。廣譜抗生素,適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染。2008年,歐洲藥品管理局宣布在泌尿系感染治療中限制含諾氟沙星口服藥的使用59環丙沙星（Ciprofloxacin）又稱丙氟哌酸，廣譜、高效，安全性較好抗菌活性是諾氟沙星的的48倍 目前臨床應用較廣

34、，但臨床常見病原菌對環丙沙星耐藥率呈上升趨勢 60氧氟沙星（ofloxacin）又稱氟嗪酸廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高適應癥廣，包括泌尿生殖系統感染，呼吸道感染，胃腸道感染，傷寒，骨和關節感染，皮膚軟組織感染， 敗血癥等全身感染。有一定副作用，不良反應較多61替馬沙星（Temafloxacin）抗G+菌活性強，而且又有抗分枝桿菌、軍團菌等作用，t1/2為7h 因溶血性尿毒綜合癥退市1992年在美國上市，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反應報告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。62左氧氟沙星（levofloxacin）1994年上市，氧氟沙星的左旋異構體高效、

35、廣譜、安全,與當前國際喹諾酮類發展研究方向相吻合,得到廣泛應用據日本國內統計，1998年左氧氟沙星年銷售240億日元，位居所有處方藥第四位，抗感染藥物第一位，這是喹諾酮藥物發展史上的一個里程碑。全球129個國家15年臨床應用，超過6億張處方高效、安全63司帕沙星（Sparfloxacin）光毒性、QT間期延長給予警告信，并要求說明書中闡明64在保持優越抗G-菌活性基礎上,增強了抗G+菌活性,對厭氧菌、軍團菌、支原體、衣原體等亦有較強作用。 1998年7月起,陸續有140例服用曲伐沙星后肝中毒的報告,同時有6例病人因此而死亡,因肝毒性退市FDA于1999年6月嚴格限制其使用,規定只在更安全的治療

36、方法不能奏效時才可用于治療嚴重威脅生命的感染。曲伐沙星 （Trovafloxacin）65格帕沙星（Grepafloxacin)抗肺炎球菌活性強，對流感桿菌、卡他球菌作用優于環丙沙星，肺組織濃度高。 與7例心臟猝死及數例尖端扭轉性室速可能有關，已于1999年12月從市場撤除。J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review66托氟沙星（Tosufloxacin ）抗G+菌與厭氧菌活性比以往的品種強，t1/2為4.7h 肝毒性、血液系統毒性警示給予警告信，并要求在說明書中闡明67對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、厭氧菌、衣原體、支原體等

37、均顯示出高活性，是當時抗菌譜最廣、抗菌活性最強的“超級抗菌藥物” 1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期臨床試驗中，因其嚴重的光毒性和低血糖癥而中止開發克林沙星（Clinafloxacin）J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review68 加替沙星（Gatifloxacin)有優良的藥代動力學和藥效學特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產生耐藥2001年2月21到2003月2月28日期間加拿大衛生署收到的可疑不良反應中，有28例是加替沙星引起的低血糖癥和高血糖癥。2003年，日本對加替沙星口服品種向醫生發布了警戒函

38、。原因是該藥從2002年6月至2003年2月，報告發生的嚴重低血糖反應為75例，其中的58例為糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例為糖尿病患者。Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003目前已因引起血糖異常退市69洛美沙星（Lomefloxacin）洛美沙星體內抗菌活性優于環丙沙星，t1/2為8.5h。 具有中樞神經系統副作用，目前銷量極少70莫西沙星（Moxifloxacin)拜爾公司研制的新一代氟喹諾酮類藥物，抗G+、非典型病原體和厭氧菌的活性增強1999年9月首先在德國上市，2002年9月

39、進入中國，目前已在許多國家和地區應用。2000年莫西沙星的全球銷售額為1.2億美元，2003年增長到3.4億美元，成為全球藥物市場的熱點品種；2004年莫西沙星居美國抗感染藥物口服劑組第10位，銷售額達2.3億美元，市場增幅為3.5%；在注射劑組位于第28位，銷售額是0.2億美元，市場增幅為30.1%71 1、使用莫西沙星存在爆發型肝炎的風險，可能導致致命性肝臟衰竭；并可能引起可能致命的大皰皮膚反應，如Stevens-Johnson綜合征（SJS）或中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受損(Child Pugh C)的患者以及轉氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。 3、如果上述早期體征或癥狀出現，患者應該停止使用莫西沙星的治療并聯系其主治醫生。 4、當處方莫西沙星時，應對以官方關于合理使用抗生素的指南為考慮依據，尤其是在治療輕中度感染的時候。 2008年2月致歐洲醫生一封信摘自：72英國藥品和健康產品管理局 嚴重的肝毒性和皮膚副作用8例報告致命性肝損傷可能與使用莫西沙星治療相關。多例嚴重TEN的發生與莫西沙星可能存在因果關系73最新EMEA-歐洲藥品管理局限制令2008年7月24日建議限制含莫西沙星口服藥的使用摘