1、第二章藥物代謝動力學(Pharmacokinetics)1藥物代謝動力學(5)為什么要學習藥動學? 優化給藥方案以獲取最佳的療效! 選擇何種藥物 注射劑或口服制劑 (2) 給藥劑量 (3) 給藥次數和時間 2藥物代謝動力學(5)本章教學要求掌握被動轉運和主動轉運的特點、概念及意義掌握首關消除、肝腸循環、血漿蛋白結合率、肝藥酶、藥時曲線、藥物半衰期、生物利用度、穩態血藥濃度、首劑倍量（負荷量）的概念。熟悉藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄的特點熟悉藥物與血漿蛋白結合的特點及意義。 3藥物代謝動力學(5)教學內容藥物的體內過程機體對藥物的處置過程、轉運（吸收、分布、排泄）及轉化（代謝）藥物體內濃度隨

2、時間變化規律時量曲線4藥物代謝動力學(5)用藥血藥濃度分布至組織與器官代謝或排泄的藥物用藥部位血藥濃度藥理效應臨床效應毒性療效藥物代謝動力學藥物效應動力學吸收分布消除5藥物代謝動力學(5)第一節 藥物的體內過程一、藥物分子的跨膜轉運 （一）簡單擴散 （二）濾過（filtration） （三）易化擴散（facilitated diffusion ） （四）主動轉運 （active transport）二、藥物的體內過程 （一）吸收 (Absorption)-首過消除 （二）分布 （三）代謝（生物轉化, metabolism, biotransformation） （四）排泄 (excretion

3、)：6藥物代謝動力學(5)一、藥物分子的跨膜轉運 （Drug Transport）被動轉運（簡單擴散、濾過、易化擴散）主動轉運膜動轉運7藥物代謝動力學(5)（一）被動轉運8藥物代謝動力學(5)被動轉運 (Passive transport) 1 概念：從高濃度向低濃度側擴散，以濃度梯度作為動力 2 特點: a.高低濃度 b.不耗能 c.速度取決于濃度差 d.不需要載體/需要載體 藥物大多數是以此方式進行轉運-單純擴散 包括簡單擴散、濾過、易化擴散9藥物代謝動力學(5)簡單擴散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質直接溶于膜的類脂相而通過 特點：

4、 順濃度差，不耗能，不需載體。 10藥物代謝動力學(5)濾過（Filtration） 水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響而通過特點腸黏膜上皮細胞及其它大多數細胞膜孔道48（=1010m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質能通過，分子量100者即不能通過腎小球毛細血管內皮孔道約40，除蛋白質外，血漿中的溶質均能通過 11藥物代謝動力學(5)12藥物代謝動力學(5)易化擴散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 順濃度梯度，不耗能，需特異性載體 如：葡萄糖, 鐵離子, 鈣離子, 鉛離子等13藥物代謝動力學(5

5、)3 影響被動轉運的因素: a. 脂溶性：脂溶性大易通過細胞膜 b. 分子量：小分子藥物易通過細胞膜 c. 解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小，離子化的形式不易通過細胞膜。 d.體液的pH值：藥物體液pH解離度脂溶性轉運弱酸性酸小大快弱堿性酸大小慢14藥物代謝動力學(5)（二）主動轉運 (Active transport) 需依賴細胞膜內特異性載體轉運，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點： 逆濃度梯度，耗能，需載體 特異性（選擇性） 飽和性競爭性 15藥物代謝動力學(5)16 主動轉運（載體轉運 ）K+K+Na+Na+ATPATP16藥物代謝動力學(5)藥物的轉運方式被動轉運主動轉運簡單

6、擴散（脂溶擴散）濾過（膜孔擴散）如尿素易化擴散特點：耗能，逆濃度差，需載體參與總 結：17藥物代謝動力學(5)思考：試述藥物主動轉運和被動轉運的特點 ？如果細胞內體液的pH=7，細胞外的體液的pH=7.4，問：弱酸性藥物是在細胞內分布較多，還是在細胞外分布較多？弱堿性藥物呢？18藥物代謝動力學(5)二、藥物的體內過程 (吸收、分布、代謝、排泄）19藥物代謝動力學(5)（一）吸收 (Absorption)： 從給藥部位進入血液循環，多數被動轉運，少數主動轉運 影響藥物吸收的因素：、給藥途徑：、藥物的理化性質、藥物的劑型、吸收環境20藥物代謝動力學(5)（一）吸收 (Absorption)： 從給

7、藥部位進入血液循環，多數被動轉運，少數主動轉運 影響藥物吸收的因素、給藥途徑：吸收速度：吸入腔注舌下肌內注皮下注射口服直腸經皮 吸收程度：吸入、肌內注射、皮下注射、舌下及直腸給藥能完全吸收；口服次之；經皮最少21藥物代謝動力學(5)(1)口服給藥 (per os)吸收部位主要在小腸,胃粘膜也吸收停留時間長，經絨毛吸收面積大 毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小吸收慢，且不完全不適用于在胃腸被破壞的，對胃刺激大的藥物有首關消除 缺點優點22藥物代謝動力學(5)首關消除：從胃腸道吸收入門靜脈系統的藥物在到達全身血循環前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強或由膽汁排泄的量大，則使

8、進入全身血循環內的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關消除。 有的藥物在被吸收進入腸壁細胞內而被代謝一部分也屬首關消除。首關消除也稱首關代謝或首關效應。注射,舌下和直腸給藥可避免肝代謝。 23藥物代謝動力學(5)24 代謝 代謝糞 作用部位 檢測部位 腸壁 吸收過程是藥物從用藥部位進入體內檢測部位 門靜脈 首關消除 24藥物代謝動力學(5)胃腸道的蠕動速度和內容物的多少均會影響吸收蠕動速度：速度，吸收，療效內容物：內容物，吸收蠕動快，內容物多，會減少藥物與吸收部位的接觸，使吸收下降，除少數有刺激胃腸道的藥物外，均應飯前服用。25藥物代謝動力學(5)（2）肌肉注射和皮下注射 (Intramusc

9、ular and subcutaneous injection, im and sc) 被動擴散過濾，吸收快而全 毛細血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過26藥物代謝動力學(5)（3）呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細血管面積80 m2 )（4）經皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。27藥物代謝動力學(5)、藥物的理化性質分子大小、脂溶性、極性、藥物的劑型片劑、膠囊、油劑、緩釋制劑、控釋制劑、吸收環境吸收面積、pH值、血液循環等

10、28藥物代謝動力學(5)（二） 分布 (Distribution) 藥物從血液循環到達細胞間液及細胞內液的過程藥物分布的過程： 與血漿蛋白結合；分布與再分布 影響藥物分布因素：1、體液的pH和藥物的理化性質2、藥物與組織的親和力3、局部器官的血流量4、藥物與血漿蛋白結合率 5、體內屏障組織29藥物代謝動力學(5)體液的pH和藥物的理化性質體液的pH：細胞內液pH為7.0，弱堿性藥物多細胞外液pH為7.4，弱酸性藥物多藥物分子大小、脂溶性等30藥物代謝動力學(5)酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 堿性藥 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH-

11、弱酸性藥物在胞內濃度 低 于細胞外，靜滴NaHCO3，可使藥物從胞 內 向胞 外 轉移。31藥物代謝動力學(5)某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內藥物排至外周,并從尿內排出？ ?問 題 32藥物代謝動力學(5)藥物與組織的親和力親和力大則藥物分布濃度高，但療效不一定最佳33藥物代謝動力學(5)局部器官的血流量親和力血流量大則藥物分布速度快，使藥物進行分布與再分布 吸收的藥物通過循環迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的組織轉移，這種現象就叫再分布34藥物代謝動力學(5)藥物血液循環脂肪組織骨骼毛發等血流量少的組織分布再分布35藥物代謝動力學(5)血漿蛋白

12、結合DPPTKD +DDD DP DP血漿蛋白的結合率概念：結合型藥物占血漿內藥物總濃度的百分比。藥物主要與血漿中的白蛋白結合36藥物代謝動力學(5)特 點結合型和游離型處于動態平衡中可逆性，結合量與D、DP和KD有關 DP活性暫時消失分子變大,不能通過細胞膜結合型藥物暫時失去藥理活性，不被代謝，成為藥物在體內的儲存庫，所以作用持續時間長有飽和現象有非特異性和競爭性抑制37藥物代謝動力學(5)38藥物代謝動力學(5)A 藥：99%B 藥：98%競爭血漿蛋白結合A 藥：98%A 藥游離型藥物濃度上升一倍39藥物代謝動力學(5)體內屏障組織血腦屏障：血腦、血腦脊液、腦腦脊液三種屏障的總稱，主要指前

13、兩種胎盤屏障：胎盤絨毛和子宮血竇之間的屏障40藥物代謝動力學(5)大分子、脂溶度低、DP不能通過 有中樞作用的藥物脂溶度一定高 也有載體轉運，如葡萄糖可通過 可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB)41藥物代謝動力學(5)藥物內皮細胞基底膜膠質細胞腦42藥物代謝動力學(5)實踐中的應用用脂溶性大的藥物治療腦病增加極性以減少中樞神經不良反應43藥物代謝動力學(5)胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性 脂溶度、分子大小是主要影響因素 (MW 600易通過；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解

14、 胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能 轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散 大多數藥物均能進入胎兒 胎盤屏障 （Placental barrier）44藥物代謝動力學(5)1、分布（distribution）：2、影響藥物分布的因素（4）與血漿蛋白的結合率暫時失活 分子變大可逆性（5）體內屏障血腦屏障：胎盤屏障：（2）與組織的親和力 （1）體液的pH值及藥物的理化性質（3）局部器官的血流量分布總 結45藥物代謝動力學(5)（三）藥物的代謝（生物轉化） Metabolism, Biotransformation 藥物在體內發生化學結構和藥理活性的變化有活性，活性強無活性，活性弱活化滅活46藥物代謝動力學

15、(5)步驟：分兩步反應I相反應：氧化、還原或水解II相反應： 結合轉化的位置：肝臟1、藥物代謝方式目的：經代謝降低其活性，并轉化為極性高的水溶性代謝物排出體外，少數例外47藥物代謝動力學(5) I相反應（Phase I）： 氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II相反應（Phase II）： 內源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產物 48藥物代謝動力學(5)代 謝 I期 II期藥物結合藥物無活性 活性或 結合結合藥物親脂 親水 排泄 49藥物代謝動力學(5)2、藥物代謝酶系專一性酶針對特異化學結構基團進行代謝的酶。膽堿脂

16、酶、單胺氧化酶非專一性酶肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(肝藥酶），主要為細胞色素P450酶系50藥物代謝動力學(5)細胞色素P450氧化酶系 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 51藥物代謝動力學(5)選擇性低，能對多種藥物進行代謝變異性大，個體差異大活性有限且易受影響細胞色素P450氧化酶系的特點 52藥物代謝動力學(5)酶誘導劑(enzyme inducer)： 增強肝藥酶活性或增加肝藥酶生成的藥物。苯巴比妥、利福平，環境污染物，如苯丙芘等 導

17、致藥物代謝加速，出現耐受性 酶抑制劑 (enzyme inhibitor)： 減弱肝藥酶活性或減少肝藥酶生成的藥物。西米替丁、普羅地芬等競爭酶的代謝途徑導致藥物代謝減弱，出現中毒3、藥物對酶系的影響酶的誘導和抑制53藥物代謝動力學(5)1、方式2、藥物代謝的酶系3、酶的誘導和抑制生物轉化（代謝）總 結54藥物代謝動力學(5)（四） 排泄 (Excretion)： 藥物以原形或代謝物通過排泄器官或分泌器官自體內排出的過程。共同規律多數屬被動轉運，少數屬主動轉運 多數以原形和代謝物雙重形式排泄藥物在排泄器官中積蓄，既有利也有弊 排泄器官功能不全時，排泄速度減慢 55藥物代謝動力學(5)腎臟（主要）

18、膽汁 消化道 肺 其他。唾液、皮膚、乳汁等途徑 56藥物代謝動力學(5)主動分泌(Active Secretion) 被動重吸收 (Passive reabsorption) 濾過 (Filtration) 腎小球的濾過、腎小管的分泌、腎小管的重吸收57藥物代謝動力學(5)影響腎排泄藥物的因素： 1、腎功能 2、尿液pH值、藥物的脂溶性藥物尿液的pH值脂溶性重吸收排泄弱酸性藥物酸大多慢弱酸性藥物堿小少快58藥物代謝動力學(5)肝臟 腸道糞便門靜脈 膽汁排泄 (biliary excretion) 和 肝腸循環(Enterohepatic recycling)膽管59藥物代謝動力學(5)肝腸循環

19、：藥物經肝臟排入膽汁中，可隨膽汁進入腸中，進入腸中的藥物經門靜脈可部分的被重吸收，又一次進入肝臟，稱為肝腸循環。60藥物代謝動力學(5)排泄（一）腎臟排泄1、排出方式2、影響腎臟排泄的因素尿液的pH值、藥物的脂溶性腎功能（二）膽汁的分泌與排泄 肝腸循環腎小球濾過腎小管的主動分泌腎小管的重吸收總 結61藥物代謝動力學(5)第二節藥物的速率過程 62藥物代謝動力學(5)（一）時量曲線（單次給藥類似于一室模型）一、藥動學基本原理63藥物代謝動力學(5)潛伏期: 用藥開始到發生療效的時間持續期: 藥物維持基本療效的時間殘效期: 藥物濃度降至有效濃度以下，但未完全消除，此期反復用藥易蓄積中毒。 兩個水平

20、-中毒濃度，有效濃度三個時程-潛伏期，持續期，殘效期兩個點-起效，峰值64藥物代謝動力學(5)65藥物代謝動力學(5)時量曲線的意義： 可定量分析藥物在體內的動態變化1、時量曲線的形態2、時量曲線的時間段3、曲線下面積（AUC）66藥物代謝動力學(5) 曲線下面積（AUC）AUC 曲線下面積 單位：ngh/mL 反映藥物體內總量Area under curve 67藥物代謝動力學(5) （二）消除速率過程 體內藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化 一級消除動力學 （恒比消除）(First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC零級消除動力

21、學（恒量消除） (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = kdC/dt = - kCn68藥物代謝動力學(5)一級消除動力學 （恒比消除） 單位時間內體內藥量以恒定比例消除特點：a.單位時間內消除的藥量與血中藥物濃度成正比，消除的量不恒定； b.有恒定的 t1/2 ，為等比消除，即消除速率不變； c.縱坐標取對數時，時量關系消除呈直線； d.大多數藥屬此類型消除 。 69藥物代謝動力學(5)零級消除動力學（恒量消除） 單位時間內體內藥量以恒量消除特點：a. 單位時間內消除的藥量恒定不變，與血藥濃度無關，為定量轉運，以最大消除量進行消除；b.

22、 t1/2 不恒定，可以隨著給藥量而改變；c. 消除曲線是直線，當縱坐標取對數濃度時則變為曲線。70藥物代謝動力學(5)時間 時間零級 一級 零級 對數濃度 一級濃度 71藥物代謝動力學(5)半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時間多數藥物按一級消除動力學 T1/2 = 0.693/k ？ 有一種藥物按一級消除動力學消除，其K值為0.3465，求它的半衰期 72藥物代謝動力學(5)T1/2的意義（了解）1、藥物分類的依據2、確定給藥時間3、確定藥物達穩態濃度的時間4、預測藥物的消除時間73藥物代謝動力學(5)零級消除動力學消除半衰期不是固定值，隨C0的下降而下降T

23、1/2 = 0.5 C0/k74藥物代謝動力學(5)二、藥動學的基本參數1、生物利用度(Bioavailability) F 非血管給藥時，藥物制劑實際被吸收進入血液循環的藥量占所給總藥量的總百分率，用F表示（還可指活性成分從制劑釋放吸收進入血液循環的速度和程度） FA/D 10075藥物代謝動力學(5) 相對生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標準制劑) 100% 絕對生物利用度： F = 100% AUC血管外AUC靜注76藥物代謝動力學(5)意義 評價藥物吸收率、藥物制劑質量、生物等效性 不同給藥途徑的吸收程度 不同廠家、不同批次制劑的吸收情況77藥物代謝動力學(5)78 三個藥廠生產的地高辛 78藥物代謝動力學(5)2、表觀分布容積 (Volume of distribution) 靜脈注射一定量（A）藥物待分布平衡后，按測得的血藥濃度計算該藥應占有的血漿容積體內藥物總量和血漿藥物濃度之比 VdDC Vd表明的是藥物在體內分布的廣不廣，其值的大小與血藥濃度有關 79藥物代謝動力學(5)血漿3L 細胞間液11L 細胞內液32L70kg體重， 全身總體液量：46L Drug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amp