1、二型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則我國專家共識課件內(nèi) 容T2DM合并CKD流行病學(xué)1 T2DM合并CKD 診療與分期2T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3 小結(jié)42 慢性腎臟病(CKD)是嚴(yán)重威脅人類健康 常見慢性病, 病因多個多樣, 由糖尿病所引發(fā) 腎臟病稱為糖尿病腎臟病(DKD)。 T2DM常合并CKD, 高血糖是CKD發(fā)展 關(guān)鍵原因之一, 降糖診療至關(guān)關(guān)鍵。口服降糖藥作為臨床最常見 降糖伎倆, 對于血糖控制含相關(guān)鍵意義。 多年來, T2DM合并CKD患者中口服降糖藥診療證據(jù)不停豐富, 國外糖尿病及腎臟病權(quán)威指南規(guī)范了口服降糖藥 應(yīng)用, 但中國尚缺乏T2DM合并CKD用藥指南或

2、共識。 為規(guī)范臨床用藥, 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會組織中國 內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科領(lǐng)域教授共同制訂了本共識。引 言3 T2DM合并CKD流行病學(xué)1 中國糖尿病患病率逐年升高, 現(xiàn)在糖尿病患者約9240萬, 其中T2DM占90%以上。 糖尿病與CKD關(guān)系親密。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險較非糖尿病者增加2.6倍。近期 CKD流行病學(xué)調(diào)查顯示, 中國成年人中CKD患病率為10.8%, 據(jù)此估算18歲以上人群CKD患者人數(shù)約1.195億。 在發(fā)達國家, 糖尿病已是造成CKD 關(guān)鍵病因, 而且在發(fā)展中國家, 糖尿病正逐步成為CKD 關(guān)鍵致病原因。 美國流行病學(xué)調(diào)查顯示, 年紀(jì)20歲 T2DM患者有39.

3、7%合并CKD。對中國住院糖尿病患者 回顧性研究表明, 33.6% 糖尿病患者合并腎臟并發(fā)癥。上海市區(qū)30歲以上T2DM患者CKD患病率可達63.9%。4 GFR是評價腎臟功效 關(guān)鍵指標(biāo)之一。 簡化MDRD公式: GFRml/(min1.73m2) =186Scr(mol/L)/88.4-1.154年紀(jì)-0.2030.742(女性) 此方程已經(jīng)被美國CKD及透析臨床實踐(KDOQI)指南推薦, 廣泛應(yīng)用于西方人群 GFR評定, 但該方程 研究沒有包含黃種人。 中國估算腎小球濾過率(eGFR)課題協(xié)作組依據(jù)中國CKD人群特點, 將簡化MDRD方程中 系數(shù)進行適當(dāng)修改, 制訂了適合中國CKD患者

4、GFR 評定公式。 GFRml/(min1.73m2) =175Scr(mol/L)/88.4-1.234年紀(jì)-0.179 0.79(女性)T2DM合并CKD診療25 這是一個安卓手機APP, 輸入血肌酐、性別和年紀(jì)即可計算腎小球濾過率。此軟件提供了兩個計算結(jié)果: 結(jié)果1是依據(jù)中國人公布 當(dāng)?shù)鼗疢DRD公式計算得出。 結(jié)果2是依據(jù)美國人公布 CKD-EPI公式計算得出。 T2DM合并CKD診療26T2DM合并CKD診療2CKD是指腎臟結(jié)構(gòu)或功效異常連續(xù)超出3個月, 其診療標(biāo)準(zhǔn)見表1。 表1 慢性腎臟病 診療標(biāo)準(zhǔn)T2DM合并CKD診療27T2DM合并CKD分期2表2 慢性腎臟病腎功效分期腎臟損害

5、：定義為病理學(xué)、尿液、血液異常或影像學(xué)檢驗異常8 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3 選藥標(biāo)準(zhǔn): T2DM合并CKD 理想降糖診療策略是在有效降糖 同時, 不增加低血糖發(fā)生 風(fēng)險, 也應(yīng)防止誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風(fēng)險。 口服降糖藥 選擇應(yīng)基于藥品 藥代動力學(xué)特征以及患者 腎功效水平綜合判定。在使用一些低血糖風(fēng)險較大 口服降糖藥時需嚴(yán)格監(jiān)測血糖, 確保隨機血糖5 mmol/L以防止低血糖 發(fā)生。 9 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3 血糖控制目標(biāo)值: 對T2DM合并CKD患者 血糖控制目標(biāo)應(yīng)遵照個體化標(biāo)準(zhǔn), 盡可能防止低血糖 發(fā)生。中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo) 教授共識提議

6、對T2DM合并CKD患者 HbA1c可適當(dāng)放寬控制在7%9%, 首先防止血糖水平控制過低而出現(xiàn)低血糖, 其次防止血糖水平過高而出當(dāng)代謝異常及感染。 當(dāng)CKD造成紅細(xì)胞壽命縮短時, HbA1c檢側(cè)結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者, 使用糖化血清蛋白反應(yīng)血糖控制水平可能更可靠。應(yīng)監(jiān)側(cè)空腹及餐后血糖以愈加好地了解血糖控制情況。 10 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3 口服降糖藥 選擇: 口服降糖藥作為臨床最常見 降糖伎倆, 對于T2DM合并CKD患者 血糖控制含相關(guān)鍵意義。 但口服降糖藥種類繁多, 各類藥品 藥代動力學(xué)差異顯著, 一些CKD患者對經(jīng)腎排泄藥品或其活性代謝產(chǎn)物 去除降低, 所以伴伴

7、隨不一樣程度 低血糖風(fēng)險。 所以, 必需充分了解各種藥品 藥代動力學(xué)特點, 結(jié)合患者腎功效情況進行個體化選擇, 確保在有效降糖 同時不增加低血糖風(fēng)險。對于大多數(shù)藥品, 當(dāng)GFR低于60 ml/(min1.73m2)時需酌情減量或停藥。 11 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（一）雙胍類: 現(xiàn)在, 中國外指南均一致推薦二甲雙胍作為T2DM控制血糖 一線用藥, 其關(guān)鍵藥理作用是經(jīng)過降低肝糖輸出和改進外周胰島素抵抗而降低血糖。二甲雙胍可使HbA1c降低1%2%, 并可減輕體重且不增加低血糖風(fēng)險。 英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示, 二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡風(fēng)險。 二甲

8、雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄, 當(dāng)腎功效損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積, 從而增加乳酸性酸中毒風(fēng)險。二甲雙胍用于CKD 3a期患者時減量, 當(dāng)GFR45ml/(min1.73m2)停用。 12 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（二）磺脲類: 為胰島素促泌劑, 關(guān)鍵藥理作用是經(jīng)過刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素, 增加體內(nèi) 胰島素水平而降低血糖。磺脲類藥品可降低HbA1c 1%2%, 是現(xiàn)在中國外指南中推薦 控制T2DM患者高血糖 關(guān)鍵用藥。第一代磺脲類藥品(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲) 藥品原型及其活性代謝產(chǎn)物關(guān)鍵依靠腎臟排泄, 在CKD患者應(yīng)用時半衰期延長, 低血糖風(fēng)險顯著增加, 所以禁用

9、于該類患者, 現(xiàn)在這類藥品在臨床上已基礎(chǔ)被淘汰。13 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3在第二代磺脲類藥品中, 格列本脲 半衰期較長, 其活性代謝產(chǎn)物約50%經(jīng)腎臟排泄, 可在CKD患者體內(nèi)積聚, 可能引發(fā)嚴(yán)重 低血糖, 且連續(xù)時間超出24 h。格列本脲僅可用于CKD 12期 患者; 35期禁用。 格列吡嗪和格列齊特 代謝產(chǎn)物均無降糖活性, 即使關(guān)鍵經(jīng)腎臟排泄, 但低血糖風(fēng)險小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD 12期患者無需調(diào)整劑量; 3期減量, 45期禁用。格列齊特用于CKD 12期患者無需調(diào)整劑量; 在3a期減量, 3b期用藥經(jīng)驗有限, 需慎重用藥; 45期禁用。 14 T2DM

10、合并CKD 口服降糖藥選擇3格列美脲 代謝產(chǎn)物仍有降糖活性, 其代謝產(chǎn)物及原型 60%經(jīng)腎臟排泄。格列美脲用于CKD12期患者無需調(diào)整劑量; 3a期減量; 3b5期禁用。格列喹酮 代謝產(chǎn)物無降糖作用且大個別從糞便排泄, 僅5%經(jīng)腎臟排泄, 受腎功效影響較小, 但用于CKD患者 臨床證據(jù)有限, 格列喹酮曾用于GFR 1050 ml/(min1.73m2)患者, 但試驗設(shè)計不盡完善)。格列喹酮可用于CKD 13期 患者且無需調(diào)整劑量; 4期用藥經(jīng)驗有限, 需慎重用藥; 5期禁用。 15 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（三）格列奈類: 格列奈類降糖藥為非磺脲類胰島素促泌劑, 關(guān)鍵經(jīng)過刺激早相胰

11、島素分泌而降低餐后血糖, 含有吸收快、起效快和作用時間短 特點, 可降低降低HbA1c 0.5%2%, 其低血糖 風(fēng)險和程度較磺脲類藥品輕少。格列奈類關(guān)鍵代表藥品為那格列奈和瑞格列奈。那格列奈及其代謝產(chǎn)物83%經(jīng)腎臟排泄, 伴隨腎功效 降低, 那格列奈 活性代謝產(chǎn)物水平增加, 瑞格列奈卻未發(fā)覺此現(xiàn)象。瑞格列奈及其代謝產(chǎn)物僅8%經(jīng)腎臟排泄。瑞格列奈I期臨床試驗表明, 使用瑞格列奈7天后, 腎功效正常患者與不一樣程度CKD患者相比, 血藥濃度沒有顯著差異, 提醒瑞格列奈在CKD患者體內(nèi)無蓄積。16 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3一項入選281例伴或不伴腎功效不全T2DM患者 多中心研究提醒,

12、 使用瑞格列奈替換原有降糖診療, 不一樣程度腎功效不全亞組患者(正常、輕、中、重、極重腎功效損害)低血糖發(fā)生率均低于2%, 且瑞格列奈診療期低血糖發(fā)生率與腎功效損害程度無關(guān)。瑞格列奈用于CKD 15期 患者無需調(diào)整劑量; 如起始用藥, 應(yīng)0.5 mg起始。那格列奈用于CKD 13a期患者時, 無需調(diào)整劑量; 3b4期減量; 5期禁用。 17 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（四）噻唑烷二酮類: 噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑, 關(guān)鍵經(jīng)過增加靶細(xì)胞對胰島素 敏感性而降糖, 可降低HbA1c 1.0%1.5%。關(guān)鍵代表藥品為吡格列酮和羅格列酮, 均經(jīng)肝臟代謝, 不增加低血糖風(fēng)險。該類藥品 常見不良

13、反應(yīng)是液體儲留, 所以對于重度心力衰竭患者應(yīng)慎用。另外, 絕經(jīng)后婦女服用該類藥品發(fā)生骨折及骨質(zhì)疏松 風(fēng)險增加, 所以慎用于潛在骨疾病 患者(如腎性骨營養(yǎng)不良）。吡格列酮用于CKD 13a期患者時, 無需調(diào)整劑量; 3b5期患者用藥經(jīng)驗有限, 需慎重用藥。羅格列酮因增加心血管風(fēng)險 安全性問題引發(fā)了中國外 警覺, 現(xiàn)在美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已嚴(yán)格限制其使用。18 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（五）-糖苷酶抑制劑: -糖苷酶抑制劑經(jīng)過延緩碳水化合物在小腸上段 吸收而降低餐后血糖, 適適合用于飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主且餐后血糖升高 患者, 可降低HbA1c 0.5%0.8%, 不增加

14、體重且有減輕體重 趨勢。關(guān)鍵代表藥品有阿卡波糖、伏格列波糖等。阿卡波糖口服后極少個別被吸收, 伴隨腎功效 降低, 阿卡波糖及其代謝產(chǎn)物 血藥濃度顯著增加。阿卡波糖可用于CKD 13期患者; 45期禁用。伏格列波糖可用于CKD 13期患者; 45期禁用。 19 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3（六）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑: DPP-4抑制劑經(jīng)過抑制DPP-4而降低胰升糖素樣肽-1(GLP-1)在體內(nèi) 失活, 從而增加體內(nèi)GLP-1 水平。GLP-1以葡萄糖濃度依靠 方法增強胰島素分泌, 抑制胰升血糖素分泌, 并能延緩胃排空, 經(jīng)過中樞性食欲抑制來降低進食量。 這一類降糖藥因為上市

15、較晚, 缺乏臨床用藥經(jīng)驗, 所以用于合并CKD 患者時應(yīng)酌情減量。DPP-4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。 現(xiàn)在在中國上市 DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。20 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3 西格列汀用于GFR50ml/(min1.73m2) CKD患者時無需調(diào)整劑量; GFR在3049ml/(min1.73m2)時減量至50mg, qd; GFR30ml/(min1.73m2)時用藥經(jīng)驗有限, 減量至25 mg, qd。 沙格列汀用于50ml/(min1.73m2) CKD患者時無需調(diào)整劑量, 當(dāng)GFR在3049ml/(min1.73m2)時減量

16、; CKD 45期患者禁用。 維格列汀用于GFR50ml/(min1.73m2) CKD患者時無需調(diào)整劑量, 當(dāng)GFR50 ml/(min1.73m2)時禁用。 21 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3一項為期52周 隨機、雙盲試驗, 評定了利格列汀 療效及安全性。受試者為既往接收其他降糖藥診療 T2DM患者, GFR30ml/ (min1.73m2), 分別給予利格列汀或撫慰劑, 結(jié)果顯示與撫慰劑組相比, 利格列汀降低HbA1c達0. 6%, 但利格列汀組低血糖發(fā)生率高于撫慰劑組。 利格列汀用于CKD 14期患者時無需調(diào)整劑量, 5期患者用藥經(jīng)驗有限, 需慎重用藥。 22 T2DM合并CK

17、D 口服降糖藥選擇323表3 口服降糖藥 作用特點及其在T2DM合并CKD 使用推薦 24表3續(xù) 口服降糖藥 作用特點及其在T2DM合并CKD 使用推薦 25表3續(xù) 口服降糖藥 作用特點及其在T2DM合并CKD 使用推薦 26表3續(xù) 口服降糖藥 作用特點及其在T2DM合并CKD 使用推薦 27表3續(xù) 口服降糖藥 作用特點及其在T2DM合并CKD 使用推薦 28 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3特殊人群 診療: 兒童和青少年T2DM合并CKD患者: 在兒童和青少年T2DM合并CKD患者中, 缺乏對高血糖、高血壓和血脂異常診療 相關(guān)數(shù)據(jù)。不過生活方法 改變(飲食、鍛煉、減肥)對降低以上危險原因

18、有益, 所以對高血糖 起始干預(yù)應(yīng)從改變生活方法開始。若生活方法干預(yù)不能控制血糖, 應(yīng)考慮降糖藥診療。盡管ADA推薦口服降糖藥作為兒童和青少年T2DM患者 一線診療, 但其中僅二甲雙胍被FDA同意用于10歲以上 兒童, 其使用注意事項與成人相同。 29 T2DM合并CKD 口服降糖藥選擇3特殊人群 診療: 老年T2DM合并CKD患者: 老年T2DM合并CKD患者通常有多個合并癥, 尤其是心血管疾病以及認(rèn)知功效障礙, 所以應(yīng)加強對多個危險原因 管理。對該類患者尤其應(yīng)注意防止低血糖 發(fā)生, 適當(dāng)調(diào)整降糖目標(biāo), 并視患者 詳細(xì)情況而選擇口服降糖藥; 應(yīng)從小劑量開始逐步增加劑量并注意觀察患者 反應(yīng)和可能 不良反應(yīng)。 30 小 結(jié)4 中國T