1、目錄 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則目錄穩(wěn)定性研究目的穩(wěn)定性研究內(nèi)容注意事項 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、穩(wěn)定性研究目的考察藥品在不同環(huán)境下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認識和預(yù)測藥品的穩(wěn)定性趨勢，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的確定及藥品的合理有效期提供科學(xué)依據(jù)。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則二、穩(wěn)定性研究的內(nèi)容影響因素試驗加速試驗長期試驗上市后的穩(wěn)定性研究， 有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究具有階段性特點，不同階段具有不同的目的。一般始于藥品的臨床前研究，貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程，在藥品上市后還要繼續(xù)進行穩(wěn)定性研究。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則影響因

2、素試驗 影響因素試驗是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。為制劑處方設(shè)計、工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。并為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。高溫試驗高濕試驗光照試驗中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則影響因素試驗試驗項目試驗條件高溫試驗6040高濕試驗25、RH92.55%25、RH755%光照試驗4500lx500lx液體制劑不進行高濕試驗溫度與室溫相同0、5、10天進行檢測中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則影響因素試驗 實驗方法 原料：將原料置適宜的容器中（稱量瓶或蒸發(fā)皿），攤成5mm的薄層，疏松原料攤成10

3、mm的薄層進行試驗。 固體制劑：采用出去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進行。 如果試驗結(jié)果不明確，應(yīng)加試2個批次樣品。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則高溫試驗在60條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。與0天比較，若發(fā)生顯著變化，則在40條件下同法進行試驗。高濕試驗 在25、相對濕度92.5%5%條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。檢測項目應(yīng)包括吸濕增重等。若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在25、相對濕度75%5%同法進行試驗，對水性的液體制劑，可不進行此項試驗。 恒濕條件可以通過恒溫恒濕箱或通過密閉容器中放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.

4、5-60，75%1%）和KNO3飽和溶液（25，92.5%）。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則光照試驗 在照度為4500lx500lx條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測。試驗中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致，并注意觀察樣品的外觀變化。 此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時應(yīng)設(shè)計其他試驗，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對藥物穩(wěn)定性的影響。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則加速試驗40 2 、RH755%30 2 、RH655%25 2 、RH605%膏劑、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑等0、1、2、3、6月末進行檢測中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 對采用不可透過性包裝的液體制劑，如合劑、乳劑、注

5、射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對濕度。對于包裝在半透性容器中的液體制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，則應(yīng)在溫度402，相對濕度20%5%的條件進行試驗。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則需在4-8冷藏保存的加速試驗可在252、RH605條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不進行加速試驗。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則長期試驗0、3、6、9、12、18月末進行檢測25 2 、RH6010%6 2 、RH6010%中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則藥品上市后的穩(wěn)定性考察 藥品注冊申請單位應(yīng)在藥品獲準生產(chǎn)上市后，采用實際生產(chǎn)規(guī)模的藥品進行留樣觀察，以考察上市藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)考察結(jié)果，對包

6、裝、貯存條件進行進一步的確認或改進，并進一步確定有效期。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則樣品批次與規(guī)模 影響因素試驗： 一批 小試規(guī)模樣品 加速及長期試驗：三批 中試規(guī)模樣品放樣量 一般為檢測量的3倍，1份用于檢測，1份用于復(fù)檢，1份用于留樣。包裝 與擬上市包裝一致 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則考察項目穩(wěn)定性研究的考察項目（或指標）應(yīng)根據(jù)所含成份和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置，應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地評價藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標準及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標為考察項目，必要時，應(yīng)超出質(zhì)量標準的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標。 有效成

7、份及其制劑應(yīng)考察有關(guān)物質(zhì)的變化。 有效部位及其制劑應(yīng)關(guān)注其同類成份中各成份的變化。中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求申請臨床的新藥 6個月的加速試驗 6個月的長期試驗 有效成份及其制劑還需提供影響因素試驗資料。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求申請生產(chǎn)的新藥 6個月的加速試驗 （至少18個月）的長期試驗已有國家標準藥品 6個月的加速和長期試驗 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求補充申請 改變生產(chǎn)工藝變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品規(guī)格變更直接接觸藥品的包裝材料或容器中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究的要求變更藥品規(guī)格 一般情況下，應(yīng)提供6個月的加速試驗及長期

8、試驗資料，并與原規(guī)格藥品的穩(wěn)定性資料進行對比。 如果僅為裝量規(guī)格的改變，不變更處方工藝、包裝材料，應(yīng)進行穩(wěn)定性分析，酌情進行穩(wěn)定性研究。一般的，有效期可參照原裝量規(guī)格藥品有效期執(zhí)行。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價1.貯存條件的確定 新藥應(yīng)綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應(yīng)按照規(guī)范術(shù)語描述。 已有國家標準藥品的貯存條件，應(yīng)根據(jù)所進行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的國家標準確定。 中藥穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價2.包裝材料/容器的確定 一般先根據(jù)影響因素試驗結(jié)果，初步確定包裝材料或容器，結(jié)合穩(wěn)定

9、性研究結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。 3.有效期的確定 藥品的有效期應(yīng)根據(jù)加速試驗和長期試驗的結(jié)果分析確定，一般情況下，以長期試驗的結(jié)果為依據(jù)，取長期試驗中與0月數(shù)據(jù)相比無明顯改變的最長時間點為有效期。 中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題 1、試驗方法、試驗條件不明確： 對于長期考察試驗條件，現(xiàn)階段有幾種情況：常溫及252、RH6010條件下放置，指導(dǎo)原則認為“長期試驗可在常溫條件下進行，建議在252、RH6010條件下”進行試驗。考慮到試驗條件的確定性和規(guī)范化及可評價性，建議在252、RH6010條件進行試驗。中藥穩(wěn)定性試驗研究申報資料中存在的常見問題2、供試品情況未作交代： 供試品情況常未作說明，如未說明供試藥品的規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間等。3、包裝條件敘述不清： 未明確包裝/密封系統(tǒng)的情況，如包材類型、形狀和顏色等。4、考察項目不全： 如有的考察項目無鑒別、微生物限度檢查等。微生物限度檢查一般可于試驗開始時（零月）、三月和試驗考察終止時進