1、糖皮質激素性骨質疏松概念、診斷和治療 骨質疏松癥（osteoporosis，OP） 是一種以骨量低下，骨微結構破壞，導致骨強度降低，骨脆性增加，易發生骨折的代謝性骨病。概 念骨質疏松癥分類和分型原發性骨質疏松癥 隨年齡的增長而發生的一種退行性病變 I型 絕經后： II型老年性骨質疏松癥：繼發性骨質疏松癥 由其他疾病或藥物等因素所誘發 的骨質疏松癥 糖皮質激素性骨質疏松癥(glucocorticoid inducedosteoporosis，GIOP)是一種因為內源或外源糖皮質激素所致的，以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的代謝性骨病。概 念糖皮質激素（glucocorticoid，GCS）是由

2、腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇（cortisol）具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。稱其為“糖皮質激素”是因為其調節糖類代謝的活性最早為人們所認識在臨床工作中激素因具有較強的抗炎抗變態反應（即過敏反應）作用而廣泛應用于支氣管哮喘治療中，哮喘發病率在世界范圍內呈上升趨勢，在支氣管哮喘的常規治療中當抗生素應用、支氣管擴張劑使用、止咳化痰等對癥治療不能達到滿意療效時，在無絕對禁忌證時應及早應用激素沖擊治療醫源性- 長期應用糖皮質激素類藥物 最常見的繼發性骨質疏松癥骨質疏松癥構成骨的物質減少 骨量低下骨組織微結構破壞 骨強

3、度下降 骨脆性增加 易致骨折骨量是指：單位體積內，骨組織骨礦物質（鈣、磷等）和骨基質（骨膠原、蛋白質、無機鹽等等）含量。 人體骨骼的強度與骨量 的多少密切相關。 一生中不同年齡時期骨鈣 的含量是 不同 的. 出生時,全身鈣含量僅為25克,成人體內鈣含量可達12百克,30歲左右人 的骨量達到 一生中 的高峰,50歲起骨量平均每年丟失0.5%1%,絕經后婦女平均每年平均丟失骨量3%5%,婦女骨丟失最終可達峰值骨量 的30%40%,男性丟失20%30%. 因此峰值骨量就比如同人體內 的“骨銀行”,年輕時峰值骨量越高,相當于在“銀行”中 的“儲蓄”越多,可供人們日后消耗 的骨量就越多. 峰值骨量 的多

4、少主要是 由遺傳因素.營養狀況.生活習慣等決定 的. 兒童生長期與婦女懷孕哺乳期鈣 的足量供應,成人克服不良嗜好（比如吸煙.飲酒等）,加強負重運動,都可以增加“骨銀行” 的骨量儲備.人到老年,由于體內組織器官功能減退,各種激素分泌減少,骨代謝紊亂,吸收 的鈣不能補償排泄 的鈣,體內就處于負鈣平衡狀態. 這時候為保證生理功能 的正常發揮,體內主管鈣代謝 的系統就會動用骨庫中 的鈣來維持血鈣 的平衡。骨質疏松嚴重骨質疏松 正常Courtesy Dr. A. Boyde骨質疏松常見骨折美國一項社區調查顯示，總人口的 0.2-0.5%使用 GCs 超過50%的 GCs 使用者出現骨量丟失并導致骨折。英

5、國一項大型回顧性研究顯示約 0.9%的成人(計 409000) 曾使用GCs，調查表明長期接受超生理劑量的糖皮質激素 （強的松）易發生骨質疏松， 且與糖皮質激素的初始量及用藥時間呈正比椎體,髖部骨折危險性與強的松劑量呈顯著相關流行病學快速的骨丟失發生在GC開始治療的最初3-6月，6-12月達高峰 隨后是較緩慢的下降,骨折危險性增加,這種危險性不依賴于原有的基礎病變、 年齡、性別而獨立存在的F u j i t a T, S a t o m u r a A. C a l c i f T i s s u eI n t , 2 0 0 0 ，6 6 : 1 9 5 一 1 9 9M c K e n z

6、 i e R, R e y n o l d s J C J R h e u m a t o l , 2 0 0 0 ，2 7: 2 2 2 2 - 2 2 2 5流行病學 強的松應用時間反映強的松應用的總劑量長期使用生理劑量的糖皮質激素也可引起 骨丟失既使更小劑量如每日也難以阻止骨質 疏松的發生絕經后婦女及50歲以上的男性為高危人群。流行病學國外的調查顯示在長期接受激素治療的患者中不足15的患者同時接受了OP的預防治療流行病學骨吸收與骨形成骨形成 由成骨細胞介導，在成骨過程中，分泌膠原蛋白和其他基質物質，為礦物質的沉積提供纖維網架，類骨質被礦化為正常骨組織骨吸收 由破骨細胞介導，破骨細胞在接觸

7、骨基質時被激活，分泌某些化學物質、酶、細胞因子溶解骨基質，礦物質被游離（溶骨作用）發病機制破骨細胞與成骨細胞骨骼不斷進行自我更新成骨細胞-制造“新”骨破骨細胞-分解“舊”骨當破骨細胞活性成骨細胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨質流失，出現骨質疏松。發病機制成骨細胞產生多種細胞因子調控和終止破骨細胞活動在完成局部溶骨后，破骨細胞分泌一些細胞因子，啟動成骨細胞的成骨作用骨吸收骨形成發病機制人體三種鈣調節激素 減少破骨，促進成骨，使骨組織釋放的鈣鹽減少，沉積的鈣鹽增加，因而明顯降低血鈣 甲狀旁腺激素（PTH）作用于骨骼、腎和腸促進骨吸收動員骨鈣入血，使血鈣升高，以此維持神經肌肉的興奮性、凝血和體內酶的

8、正常功能降鈣素（CT）抑制骨吸收，促進骨形成1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促進鈣的吸收利用糖皮質激素性骨質疏松的發病機制GC對骨組織的直接作用 -抑制骨形成 降低成骨細胞數量和活性來 降低骨形成 體內實驗證實糖皮質激素通過降低骨鈣素、I型 膠原的基因表達抑制成骨細胞產生，促進成骨細 胞和骨細胞凋亡，使骨細胞的數量減少 -增加骨吸收 GC可刺激破骨細胞合成增加 GC使得破骨細胞生成增多并降低體內護骨素基因osteoprotegerin(骨形成一個標志血清骨鈣素水平和成骨細胞合成的抗再吸收細胞因子)的表達GC對骨組織的間接作用 糖皮質激素通過影響成骨細胞對甲狀旁腺激素、前列腺激素、

9、細胞因子、生長因子和1,25(0H)2D3，的反應影響成骨細胞的功能 對鈣離子代謝的影響 降低胃腸道鈣離子吸收， 抑制腎鈣離子的重吸收 持續過量的治療導致顯著的高鈣尿癥甲狀旁腺素、性激素、生長激素等都參與了骨的代謝誘導破骨細胞分化增殖PTH增強骨吸收，增加骨鈣的釋放, GC通過對甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加尿鈣泄通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸上的不同位點來影響性激素的分泌GC對內分泌系統的影響 GCs通過促進破骨細胞介導的骨吸收及抑制成骨細胞介導的骨形成引起骨質疏松糖皮質激素性骨質疏松癥發病機制影響鈣穩態: GCs抑制小腸對鈣、 磷的吸收，增加尿鈣排泄， 引起繼發性甲狀旁腺功能亢進

10、癥對性激素的作用: GCs 可降低內源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成， 雌激素及睪酮合成減少GCs對骨密度的影響骨量丟失在用藥后6-12個月最為明顯， 以 代謝活躍的小梁骨為著 GCs 使用者的骨密度（BMD）在治療的第一 年可降低20%， 以后每年約降低3%隨著GCs 治療時間的延長,骨量丟失的速度是 絕經后人群骨量丟失速度的2-3 倍對骨折危險性的影響當強的松劑量5mg/d時 椎體和髖部骨折危險性約為20%強的松劑量20mg/d時, 椎體和髖部骨折危險性升至60%隨著GCs劑量的增加 其他部位骨折發生率亦顯著增加狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標的變化 盧文 郝麗 章秋

11、等 摘要 目的 觀察狼瘡性腎炎長期潑尼松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標的變化。方法 研究對象為女性。健康對照A組 20例，患者組 25例（腎功能正常），于潑尼松治療前、治療后2個月、4個月分別用雙能X線骨密度儀測定相關部位骨密度，同時測定空腹血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素（PTH-M）、骨鈣素（BGP）及其它生化指標。結果 LN治療前組除腰L2外各部分骨密度與對照組無顯著性差異（）。潑尼松治療后2個月骨密度無明顯變化，治療4個月時橈骨骨密度較治療前下降（）患者治療后2個月、4個月血PTH均較治療前上升(p0.01)，血BGP均較治療前下降（）結論 狼瘡性腎炎長期潑尼松治療后各部位骨密度逐漸

12、下降，橈骨骨密度較早發生改變 強的松治療后血BGP下降,PTH上升，血BGP和PTH是反映繼發性骨量減少的敏感性生化指標較骨形態學改變早。 中華風濕病學雜志2002，6（6）420-423， 糖皮質激素對狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關性研究 盧文;郝麗;邵宜波;黃家麟;楊明功; 摘要目的 觀察狼瘡性腎炎患者長期強的松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標的變化.方法 研究對象包括對照組(A組)20例,強的松治療前組(B組)25例,強的松治療后組(C組)31例,用雙能X線骨密度儀測定相關部位的骨密度,同時測定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素(PTH-M)、骨鈣素(BGP)、24小時尿鈣及尿肌酐.結果(

13、1)C組病人各部位骨密度較A組和B組明顯下降(P0.01、P0.05);(2)C組病人血PTH、尿鈣/肌肝(Ca/Cr)分別高于A組和B組(P0.01),血BGP分別低于A組和B組(P0.01);(3)C組病人中骨量減少發生率隨強的松應用時間的延長而增加.多元逐步法回歸分析結果顯示,腰L2L4、大轉子、wards三角區的骨密度僅與強的松應用時間相關,與病情活動、CTX沖擊、血總蛋白、尿Ca/Gr無關.結論狼瘡性腎炎患者長期強的松治療后可引起骨量減少或骨質疏松,隨時間的延長發生率漸增,血BGP和PTH是反映繼發性骨量減少的敏感性生化指標,較骨形態學改變早. 臨床內科雜志2003,20(1):26

14、-28骨痛身材縮短骨折:臨床表現肌無力: 腰背酸痛、全身骨痛（彌漫性、無固定部位、勞累活動后加重）椎體壓縮性骨折、駝背，胸廓畸形甚至內臟功能障礙（胸悶,氣短,呼吸困等）常因輕微活動或創傷誘發，多發部位為脊柱,髖部,前臂 值得注意的是：許多骨質疏松癥患者早期無明顯自覺癥狀，往往在骨折發生后經X線或骨密度檢查時才發現已有骨質疏松改變 診斷骨質疏松癥 長期接受糖皮質激素治療的病史 臨床體征 骨密度測定 X線檢查 實驗室檢查診斷骨質疏松癥的 （國內標準差法） 峰值骨量 正常 下降 1個標準差骨量減少 下降1 2個標準差 骨質疏松 下降-2個標準差 嚴重骨質疏松 下降2個標準差有一處或多處 骨折或-3個

15、標準差但沒有發生 骨折 診斷骨質疏松癥的 （國內百分率診斷法） 峰值骨量丟失 正常 12%以內 骨量減少 13% 24% 骨質疏松 25%以上嚴重骨質疏松 25%以上一處或多處骨折 37%以上且但沒有骨折診斷骨質疏松癥的標準（WHO診斷標準）骨密度知識點補充骨密度測定方法： 雙能X線吸收法是目前國際學術界公認的骨密度檢查方法，其測定值作為骨質疏松的診斷金標準。普通X線檢查 主要表現為骨密度減低，骨皮質變薄，骨內膜骨質吸收，骨小梁數目減少、變細、骨小梁間隔增寬，甚則椎體變形，常常表現為魚口狀或凹狀。 骨盆正位像顯示雙側股骨頭壞死，右股骨骨折 雙側脛腓骨像顯示左脛骨骨折實驗室檢查骨形成的指標-如血

16、清堿性磷酸酶、骨鈣素、I型前膠原羧基末端肽、氨基末端膚等骨吸收的指標-如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等美國風濕病學會 GIOP 委員會建議長期（即大于3個月）接受GCs 治療之初即應測量腰椎和（或)髖部 BMD在治療期間應每 6個月-1年重復測量BMD以檢測有無骨量丟失骨質疏松癥的治療骨質疏松的治療原則是： 緩解疼痛 延緩骨量丟失 預防骨折預防舉措：營養，運動，光照骨質疏松的三大療法： 運動療法，食物療法，藥物療法 治療原則及方案一般措施基礎藥物治療抗骨質疏松藥物治療盡量減少糖皮質激素用量， 更換劑型或 給藥途徑， 加用其他免疫抑制劑保證營養和足夠的飲食鈣攝人適當

17、的負重體育活動，戒煙，避免酗酒一般措施治 療基礎藥物治療鈣劑維生素 D制劑+研究證實鈣劑加維生素 D 制劑對于長期應用強的松15mg/ d以下劑量的患者可以保持骨量必須定期檢查血鈣，必要時檢查尿鈣（尿鈣 300m g/24h)治 療GCs 補充鈣劑 補充維生素D制劑 3月 元素鈣1500mg/d左右 400-500IU/d(65歲） （含飲食中的鈣量） 800-1000IU/d（65歲) 或 1,25(OH)2Vit D3 3月 除以上治療外，酌情加用抗骨質疏松藥物治 療抗骨質疏松治療措施雙膦酸鹽性激素替代治療 （HRT）降鈣素類甲狀旁腺素氨基端片段（PTH1-34)骨吸收抑制劑骨形成促進劑氟

18、制劑:小規模臨床試驗證實可增加脊柱BMD ,尚須進一步驗證治 療雙膦酸鹽較大規模的臨床試驗表明可增加股骨近端和 脊柱 BMD, 能降低椎體骨折危險性,對保持骨 量最有效.聯合應用維生素D制劑可增強雙膦酸鹽的效果。目前日本、美國及英國及國內均推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質激素性骨質疏松預防及治療的一線用藥治 療依替磷酸鈉(etidronate)會引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療， 雙磷酸鹽第代第二代 氯甲雙磷酸二鈉(骨磷)，帕米磷酸二鈉(博寧)等 第三代 阿侖磷酸鈉抑制骨吸收能力增強(較依替磷酸鈉增強1000倍) 治療劑量不會引起骨礦化障礙 預防（每天5mg）和治療（每天10mg或每周一次70mg） 治 療阿侖磷酸鈉應用注意點必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘 非臥位和不進食對食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用 開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素D缺乏腎功能異?；颊呱饔?惡心、嘔吐、腹瀉等 不良反應治 療性激素替代治療 （HRT）限于圍絕經期婦