1、. 大學(xué)遠(yuǎn)程教育專科生畢業(yè)論文設(shè)計(jì)中文題目抗病毒藥物研究進(jìn)展學(xué)生 肖秀生 專業(yè) 藥學(xué) 層次年級(jí) 高起專 *9指導(dǎo)教師 宋冬梅 職稱 講師 學(xué)習(xí)中心公路系統(tǒng)奧鵬 成績2013 年 3 月 12 日【摘要】： 病毒感染性疾病發(fā)病率高，傳播快，流行廣，長期以來一直缺乏對(duì)其治療有效的方法和藥物，抗病毒藥物的開展較慢。病毒對(duì)抗病毒藥的產(chǎn)生耐藥性的能力越來越被人們所重視。本文綜述了主要抗病毒藥物的抗病毒譜、抗病毒機(jī)制和適應(yīng)征。【關(guān)鍵詞】： 抗病毒藥物 耐藥性 病毒目錄一.概念.4二.20世紀(jì)80年代以前的抗病毒藥物4三.20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物6四20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物8五.最新開發(fā)的抗

2、病毒藥物11四 結(jié)論.12五 參考文獻(xiàn).13六 致.14【正文】：病毒不具備細(xì)胞構(gòu)造，僅由核酸DNA或RNA組成核心，外包以蛋白質(zhì)外殼。病毒寄生于宿主細(xì)胞，需要利用宿主細(xì)胞的代酶進(jìn)展繁殖而缺乏自主的酶系統(tǒng)。它一方面干擾宿主細(xì)胞的代，一方面又深藏于細(xì)胞不易為一般抗菌藥物所消滅，因而尋找專一性地作用于病毒而不影響宿主細(xì)胞的藥物比擬困難。20世紀(jì)80年代以前抗病毒藥物的開展十分緩慢，數(shù)量缺乏10種；20世紀(jì)90年代后有了較大開展，數(shù)量到達(dá)30多種；21世紀(jì)以來開發(fā)的大多數(shù)抗病毒藥物屬于抗艾滋病病毒(HIV)藥物。6現(xiàn)將主要抗病毒藥按時(shí)間順序分述如下：20世紀(jì)80年代以前的抗病毒藥物：1.碘苷(ido

3、*uridine，IDU)是第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療HSV感染的藥物，為嘧啶類抗病毒藥，能與胸腺嘧啶核苷競爭性抑制磷酸化酶，特別是DNA聚合酶，從而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷滲入病毒DNA中，產(chǎn)生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新組合，使病毒停頓繁殖或失去活性而得到抑制。主要用于人皰疹型角膜結(jié)膜炎。但由于它不能區(qū)分病毒和宿主細(xì)胞功能的差異因而無法用于全身抗病毒治療。嗎啉胍(moro*ydine，ABOB)本品能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白質(zhì)的合成，從而抑制病毒繁殖。在人胚腎細(xì)胞上，1濃度對(duì)DNA病毒腺病毒，皰疹病毒和RNA病毒埃可病毒都有明顯抑制作用，

4、對(duì)病毒增殖周期各個(gè)階段均有抑制作用。對(duì)游離病毒顆粒無直接作用。用于流感病毒及皰疹病毒感染也可用于禽流感、病毒性支氣管炎、雞馬立克病等。環(huán)胞苷(cydocytidine，CC)在體轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑻前眨渥饔门c阿糖胞苷相似。為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期，臨床主要用于各類急性白血病，對(duì)急性粒細(xì)胞性白血病效果較佳，對(duì)腦膜白血病亦有良好療效。眼科用于治療單純皰疹病毒性角膜炎也有較好效果。阿糖腺苷(cidarabine，Ara-A)具有廣譜抗病毒活性。對(duì)皰疹病毒及帶狀皰疹病毒作用最強(qiáng)，對(duì)水痘帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒次之，對(duì)腺病毒、偽狂犬病毒和一些RNA腫瘤病毒有效。對(duì)大多數(shù)RNA病毒無效。經(jīng)細(xì)

5、胞酶磷酸化生成三磷酸阿糖腺苷，可與三磷酸脫氧腺苷競爭性抑制病毒的DNA多聚酶，并結(jié)合進(jìn)病毒的DNA鏈，三磷酸阿糖腺苷也抑制核糖核苷酸復(fù)原酶，從而抑制病毒DNA的合成。有抗單純皰疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治療單純皰疹病毒性腦炎，也用于治療免疫抑制病人的帶狀皰疹和水痘感染。但對(duì)巨細(xì)胞病毒則無效。本品的單磷酸酯有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用。阿糖胞苷cytarabine 為主要作用于細(xì)胞S增殖期的嘧啶類抗代藥物，通過抑制細(xì)胞DNA的合成，干擾細(xì)胞的增殖。阿糖胞苷進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化后轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸肌阿糖胞苷二磷酸，前者能強(qiáng)有力地抑制DNA聚合酶的合成，后者能抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢?/p>

6、，從而抑制細(xì)胞DNA聚合及合成。阿糖胞苷為細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)處于S期增殖期細(xì)胞的作用最敏感，對(duì)抑制RNA及蛋白質(zhì)合成的作用較弱。主要用于急性白血病：對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效最好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病也有效。一般均與其他藥物合并應(yīng)用。對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌有一定療效，對(duì)病毒性角膜炎及流行性結(jié)膜炎等也有一定療效。利巴韋林(ribavirin，RBV)為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)說明，利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒RSV具有選性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代

7、類似物而起作用。金剛烷胺(amantadine金剛乙胺(商名Flumadine)分別于l 966年和1987年上市兩藥只對(duì)A型流感病毒有抑制作用，對(duì)B型病毒療效不佳。療效相似，可作為流感流行期間高危人群的預(yù)防用藥，輕癥流感早期用藥可降低熱度，縮短病程。不良反響有厭食、惡心、焦慮、失眠及精神集中困難。一般在用藥第一周消失，停藥后則病癥迅速消失。20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物：齊多夫定(zidovudine，ZDV)又稱疊氮胸苷azidothymidine，AZT用于治療艾滋病獲得性免疫缺陷綜合征，是美國FDA在1987年必準(zhǔn)的第一個(gè)用于和資料HIV感染的藥物，主要毒性為骨髓抑制和貧血。其機(jī)理為

8、抑制核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶，它是天然核苷的類似物，它與源性dNTP競爭性作用于酶的活性部位，阻斷病毒的逆轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、翻譯進(jìn)程。除了抗成人HIV感染外，在防止HIV傳播方面，能降低母嬰傳播的機(jī)率，但可導(dǎo)致貧血及嗜中性粒細(xì)胞減少。2膦甲酸鈉trisodium，phosphonformate，PFA是無機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物，在體外試驗(yàn)中可抑制包括巨細(xì)胞病毒CMV、單純皰疹病毒1型和2型HSV-1和HSV-2等皰疹病毒的復(fù)制。在不影響細(xì)胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生選擇性抑制作用，從而表現(xiàn)出抗病毒活性。可抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的復(fù)制，也可抑制逆轉(zhuǎn)錄

9、病毒、AIDS病毒等。臨床可用于敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用于HIV感染者。劑型有3%霜?jiǎng)┕┚植客庥茫嘤徐o脈滴注制劑。阿昔洛韋forscarnot，acyclovir，ACV又名無環(huán)鳥苷(acyclvir，ACV)，為廣譜抗皰疹病毒藥，對(duì)病毒DNA多聚酶呈強(qiáng)大抑制作用，阻滯病毒DNA的合成，為皰疹病毒感染的首選藥。局部應(yīng)用治療皰疹性角膜炎、單純皰疹和帶狀皰疹，口服或靜注用于單純皰疹性腦炎、生殖器皰疹、免疫缺陷患者單純皰疹感染等。與-干擾素配合治療乙型肝炎有效。1,2聚肌胞苷酸(polyinosinic acid，PIA又名聚肌胞，為人工臺(tái)成的多聚肌苷酸和多聚胞苷酸的共聚物，系A(chǔ)級(jí)

10、干擾素誘導(dǎo)劑。注射后2l2小時(shí)能使人體血中出現(xiàn)大量 N。1983年以來被認(rèn)為是一種廣譜抗病毒藥，還具有抗細(xì)菌、抗原蟲、抗腫瘤、刺激吞噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫功能等作用。其抗病毒作用機(jī)制是在體誘生干擾素，使病毒mRNA不能譯制蛋白質(zhì)；抑制病毒的生長繁殖。此外，也與增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有關(guān) 目前，主要用于帶狀皰疹、單純皰疹、急性呼吸道感染、皰疹性角膜炎、復(fù)發(fā)性口瘡、扁平苔癬、扁平疣、尋常疣、玫瑰糠疹、水痘、銀屑病、白塞病、肝炎、乙型腦炎、皰疹性腦炎、流行性出血熱、鼻咽癌和宮頸癌等病的治療。20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的抗病毒藥物較多，主要有：伐昔洛韋(valacyclovir，VCR，阿昔洛韋的前體)、泛昔洛韋(fa

11、mciclovir，F(xiàn)CV，轉(zhuǎn)化為賁昔洛韋)、賁昔洛韋(pencidovir，PCV)等，與阿昔洛韋一樣，在體轉(zhuǎn)化為三磷酸化合物，干擾病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA復(fù)制，對(duì)皰疹類DNA病毒(單純皰疹病毒I、型，水痘一帶狀皰疹病毒，CMV)有效。2更昔洛韋(ganciclovir，GCV與阿昔洛韋機(jī)制相似，但其三磷酸化合物在CMV感染細(xì)胞的濃度比非感染細(xì)胞高10倍，在感染細(xì)胞的濃度也比阿昔洛韋高10倍，對(duì)單純皰疹病毒型和CMV的作用強(qiáng)于阿昔洛韋，因其半衰期比阿昔洛韋長，不需一天屢次用藥。西多福韋(cidofovir)為抗巨細(xì)胞病毒CMV藥物。它被細(xì)胞吸收后，在細(xì)胞胸苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代物

12、單磷酸酯、二磷酸酯和與磷酸膽堿的加成物。西多福韋二磷酸酯通過抑制CMV的DNA聚合酶，競爭性地抑制脫氧胞嘧啶核苷5三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復(fù)制。西多福韋對(duì)CMV有高度的抑制活性，對(duì)*些耐更昔洛韋或膦甲酸的病毒株也有活性。并對(duì)單純皰疹病毒HSV、帶狀皰疹病毒VZV、人類乳頭瘤病毒HPV等也有很強(qiáng)的活性。與其它抗CMV藥物相比，西多福韋的療效顯著且持久，開場使用頭兩周每周給藥一次，此后每兩周只需給藥一次，使用方便。奈韋拉平(維樂命，nevirapine對(duì)核苷類敏感性或耐藥性病毒均有效，其新軟凝膠劑已上市，能降低HIV母嬰間傳播，且用藥只

13、須每日1次(產(chǎn)婦在分娩時(shí)和嬰兒出生數(shù)天)，比其他療法簡便易行，又大大節(jié)省了費(fèi)用，但該藥可引起史蒂文斯一約翰遜綜合征。二脫氧肌苷(dideo*ycytidine，DDC)作用機(jī)制與AZT一樣，其特點(diǎn)：(1)DDC比AZT更有效地作用于感染的不同部位，這可影響在不同細(xì)胞中的活性；(2)對(duì)AZT耐藥的病毒株對(duì)ddI敏感。司他夫定(stavudine)M，以及摻入至病毒DNA，因司他夫定無3羥基，從而終止DNA鏈的延長。三磷酸司他夫定抑制細(xì)胞和DNA多聚酶，也顯著減少線粒體DNA的合成。司他夫定與其它抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療I型HIV感染。2沙奎那韋(saqunavir)、茚地那韋(indinav

14、ir)、利托那韋(fitonavir，ABT-538)、奈非那韋(nelfmavir)是HIV 蛋白酶抑制劑，通過抑制蛋白酶對(duì)Gag和GagPol蛋白的水解過程，從而干擾病毒的成熟過程繼而使感染細(xì)胞釋放出未成熟的不具傳染性的病毒粒子，到達(dá)抑制病毒復(fù)制的目的。沙奎那韋是第一個(gè)抗HIV感染的蛋白酶抑制劑，與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療晚期HIV 感染。目前其軟膠囊(商品名Fortovase)已上市，吸收良好，生物利用度改善，根本取代老劑型(甲磺酸沙奎那韋硬膠囊)，且沙奎那韋軟膠囊1600mg/d 與利托那韋100mg/d聯(lián)用效果良好。利托那韋常用于與其他核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶的三聯(lián)療法中，也可用于兒童的H

15、IV 感染，可降低病毒的攜載量，耐受性良好，不良反響少，其軟膠囊(商品名Norvir)已上市。茚地那韋口服生物利用度較好，與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合用于HIV 感染晚期或進(jìn)展性免疫缺陷患者。奈非那韋可與食物同服，是最常用的蛋白酶抑制劑，與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療成人或兒童的HIV感染。Abbott公司上市的lopinavir/利托那韋復(fù)方制劑有膠囊和溶液2種劑型，其中利托那韋抑制lopinavir在體的代，使lopinavir的血藥濃度升高，抗病毒效果加強(qiáng)，與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療成人和6個(gè)月以上兒童HIV 感染，對(duì)于母嬰垂直傳播的預(yù)防正等待批準(zhǔn)。4干擾素(interferon，INF

16、)是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥，干擾素有3種(，)，分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，血源性干擾素已經(jīng)不再使用，目前使用基因工程制得的干擾素。干擾素是國際公認(rèn)的治療慢性肝炎的抗病毒藥，干擾素一2a(商品名Intron A)、干擾素a一2b (商品名Viraferon)由Schering-Plough公司開發(fā)治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干擾素alfacon一1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司開發(fā)，獲歐盟許可用于治療丙型肝炎。但這類藥物給藥后在體迅速達(dá)峰濃度，并快速下降，總有效率不超過4O。干擾素注射劑(INF一2b，Schering-Ploug

17、h公司開發(fā))和利巴韋林口服劑(Schering-Plough公司開發(fā)，商品名Rebetol)的聯(lián)用治療以前從未治療過或治療后復(fù)發(fā)的丙型肝炎，目前其復(fù)合制劑(商品名Rebetron)已上市。1,3最新開發(fā)的抗病毒藥物：1.帕拉米韋(peramivi由澳大利亞Biota公司研制，英國Gla*o Welle公司1999年在美國上市，可選擇性抑制流感病毒外表的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒A和B的復(fù)制。具有噴霧劑、霧化劑、干粉氣溶劑等劑型，口服無效。適用于流感出現(xiàn)不到2日的成年人和12歲以上的青少年，且越早使用越好。RWJ一270201(BC*一1812)是由Biocryst公司近期合成的一種新型抗流感的神

18、經(jīng)氨酸酶抑制劑，其活性與扎那米韋、oseltamivir相似或更強(qiáng)，體外研究顯示對(duì)流感病毒有極高的選擇性，2001年在北美和歐洲開場了用于治療流感的期臨床研究，詣在驗(yàn)證該藥每日1次口服療法的平安性和有效性。BMS-232632的是新型的蛋白酶抑制劑。其I期臨床實(shí)驗(yàn)證明，其抗HIV活性比臨床應(yīng)用的 種蛋白酶抑制劑強(qiáng)，生物利用度良好，對(duì)其他耐藥病毒株所致的感染療效好。SJ-3366是一種新的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，與其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑有協(xié)同作用，抗HIV 感染的機(jī)制有多種，為臨床治療HIV感染提供了一種新的化合物。結(jié)論總之，抗病毒藥物的品種很少，不超過50種。而且到目前為止，尚無令人完全滿意的抗病毒藥，加緊研制高效、低毒、選擇性高且價(jià)格廉價(jià)、實(shí)用方便的抗病毒藥對(duì)廣闊醫(yī)藥工作者來說是一種挑戰(zhàn)，隨著醫(yī)藥根底理論的不斷前進(jìn)，基因工程的不斷