1、n中國抗癌協會 副秘書長 康復部部長n北京抗癌協會 常委n北京腫瘤學會 副主任委員n北京抗癌協會癌癥康復與姑息 治療委員會 主任委員n全軍腫瘤專業委員會 顧問n北京軍區總院 主任醫師n第二軍醫大學北京臨床學院 教授 氨酚羥考酮氨酚羥考酮在癌痛治療中的應用在癌痛治療中的應用 北京軍區總醫院 劉端祺2013.4北京航空醫院n前言前言nNSAIDs與對乙酰氨基酚n羥考酮與氨酚羥考酮n氨酚羥考酮的劑量限制性n氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位阿片藥治療疼痛歷史回顧阿片藥治療疼痛歷史回顧n3000 3000 多年多年 出現阿片類藥物鎮痛的記錄n200200年前年前 發現嗎啡n100100年前年前 世界戒毒大會

2、在中國上海召開 海洛因加入可口可樂n60 60 年年 意識到阿片藥的不同反應并節制使用 n40 40 年年 確認內源性阿片和不同的受體類型及其亞類n20 20 年年 設計較完善的鎮痛實驗、病例報告、臨床指南n近近1010年年 試圖對止痛機制予以深層次解釋 結論：止痛治療歷史悠久，止痛研究剛剛起步結論：止痛治療歷史悠久，止痛研究剛剛起步同城癌痛多科會診同城癌痛多科會診癌癥全程充分止痛的經驗之談癌癥全程充分止痛的經驗之談 1.不使用藥物是萬萬不行的， 只靠藥物是遠遠不夠的。 2.不使用阿片類藥物是萬萬不行的， 只靠阿片類藥物是遠遠不夠的。 3.沒有兩個完全相同的癌痛患者， 沒有兩個完全相同的癌痛治

3、療。 4.沒有統一的“最佳藥物”， 沒有統一的“最大劑量” 。 5.一定要在“第一時間”治療， 一定要給予“全程充分”治療！循證循證 循效循效 個體化個體化“必需但又不完美地存在著必需但又不完美地存在著”：n循證醫學：建立在現代醫學統計學（主要是概率）基礎上 醫生“患者群的可能性”n循效醫學：建立在循證醫學及傳統臨床學療效判斷基礎上 醫生患者“全人” 理想正在逐步實現：理想正在逐步實現： 個體化：一人一卡，一人一方； 施療“全人”，效可預見。 醫生患者的共同追求關鍵在于合理應用阿片類鎮痛藥物Use of opioid analgesics in the treatment of cancer

4、pain:evidence-based recommendations from the EAPCEuropean Palliative Care Research Collaborative (EPCRC), on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC) Lancet Oncol 2012; 13: e5868n緩解癌痛的關鍵在于合理應用阿片類鎮痛藥物，但目前指導臨床實踐的證據卻匱乏得令人震驚。n階梯鎮痛，即根據疼痛程度按階梯選擇鎮痛藥物，是1996年WHO癌痛指南的核心，盡管這一方法已獲全球性認可，但由于缺

5、乏對有關證據和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解。n前言nNSAIDs與對乙酰氨基酚與對乙酰氨基酚（ APAP ）n羥考酮與氨酚羥考酮n氨酚羥考酮的劑量限制性n氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位癌癥止痛癌癥止痛：對乙酰氨基酚優于阿司匹林對乙酰氨基酚優于阿司匹林APAP的優勢： 迅速入血，通過血腦屏障，發揮止痛作用 不損傷胃黏膜，不影響血小板，不增加尿酸 化學性質穩定 可通過直腸給藥 可與多種阿片類止痛藥合用，發揮協同止痛作用 可用于阿司匹林過敏者非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDs) Nonsteroidal Antiinflammatory Drugsn

6、是一類具有解熱、鎮痛，多數還有抗炎、抗風濕作用的藥物。由于其化學結構和抗炎機制與糖皮質激素甾體抗炎藥（SAIDs）不同，故又稱為非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。n阿司匹林首次合成于1898年，百多年百余種上千個品牌NSAIDs上市。 如：對乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、雙 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、羅非昔布、塞來昔布等。n大約每天有3000萬人在使用，是全球使用最多的藥物種類之一。NSAIDs的共同適應癥nNSAIDs有輕、中等程度的外周鎮痛作用。對慢性疼痛（如頭痛、關節肌肉疼痛、牙痛等）效果較好n對創傷引起的銳痛和內臟平滑肌絞痛無效前列腺素的的致痛作用前列腺素的的致痛作用 n組織損傷

7、或炎癥時，局部產生和釋放致痛物質。n前列腺素（PGE1、PGE2和PGF2 ）合成增加，降低痛閾、提高痛覺感受器對致痛物的敏感性，放大炎性疼痛作用，是致痛物質。NSAIDs的鎮痛的鎮痛“路徑路徑” 抑制前列腺素的合成；抑制前列腺素的合成； 抑制淋巴細胞活性和活化的T淋巴細胞的分化，減少對傳入神經末梢的刺激； 直接作用于傷害性感受器，阻止致痛物質的形成和釋放。 對乙酰氨基酚簡史n1886年：發明“退熱冰”（乙酰苯胺）n1887年：發明非那西丁（乙酰對氨苯乙醚）n1873年：合成 APAP ，閑置20年n1893年：在服非那西丁患者尿液發現APAPn1899年：被發現是“退熱冰”的代謝產物n194

8、6年: 美國止痛與鎮靜劑研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）撥款研究止痛劑n1948年: 發現“退熱冰”作用歸因于其代謝產物APAPn1955年：在美上市，商品名泰諾（Tylenol）n1956年：在英上市500mg/片，名：必理通（Panadol）n1963年：列入英藥典，評介：副作用較小，與其它藥物相互作用溫和，廣泛使用半個世紀，經久不衰n1977年：美國、澳大利亞和歐洲報告其對肝臟毒性n2010年：FDA發布公告，“強生公司的泰諾林和美林口服液（含有對成APAP分）禁止用于兒童” 對乙酰氨基酚是N

9、SAIDs嗎？nAPAP是解熱鎮痛藥，而非“解熱鎮痛抗炎藥”。n單獨區分出來理由 1. 消炎作用很弱 2. 藥理作用與NSAIDs區別很大（血漿蛋白結合度，PKa值非酸性等）當溶液中藥物離子濃度和非離子濃度各占50%時，溶液的pH值稱為該藥的離解常數，用PKa表示。 3.臨床效應（不良反應明顯區別于NSAIDs，如胃腸影響、心血管、腎毒性等很小，主要體現為肝毒性風險） 4.兩個NSAIDs藥物不主張合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。n屬非酸性NSAIDs 作用機理： 非酸類NSAIDs鎮痛藥，APAP作用的靶區以中樞為主可在大腦中抑制環氧化酶(cyclooxygenase；COX1,C

10、OX 2) 的功能，尤其與COX3及氧化亞氮樣作用有關，發揮解熱止痛作用。較少與藥物競爭血漿蛋白導避免副作用增加，藥物“親和力”強。 對乙酰氨基酚（Paracetamol或Acetaminophen ，APAP ，撲熱息痛、醋氨酚、泰諾、必理通）慢性非癌性疼痛治療的首選藥物慢性非癌性疼痛治療的首選藥物 多個臨床指南以APAP作為慢性疼痛治療的首選藥物：n中華醫學會骨科分會 骨關節炎診治指南n美國風濕病學會(ACR)n歐洲抗風濕聯盟(EULAR)n美國老年病學會(AGS) n美國矯形外科醫生學會（American Academy of Orthopaedic Surgeons）n美國心臟協會（A

11、merican Heart Association）常規劑量下氨酚羥考酮可長期應用n2195患者（31%為癌癥患者）接受過超過9個月的氨酚羥考酮治療，日平均用量3.9片(對乙酰氨基酚1.5g)。Arch Intern Med,2004,164:2361-2366.n前言nNSAIDs與對乙酰氨基酚（ APAP ）n羥考酮與氨酚羥考酮羥考酮與氨酚羥考酮n氨酚羥考酮的劑量限制性n氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purp

12、ose per milliom inhabitants per day 美國嗎啡占全球美國嗎啡占全球54.8%，羥考酮占全球，羥考酮占全球81%Comparison of levels of main narcotic drug consumption in Comparison of levels of main narcotic drug consumption in defined daily dose for statistical purpose per milliom inhabitants defined daily dose for statistical purpose pe

13、r milliom inhabitants per dayper day 美國主要麻醉藥品消耗量情況Main narcotic drug consumption of the United States（2007-2011）我國主要麻醉藥品消耗量情況我國主要麻醉藥品消耗量情況Main narcotic drug consumption of China（2007-2011）* *羥考酮：可以作用于羥考酮：可以作用于阿片受體；嗎啡：主要作用于阿片受體；嗎啡：主要作用于阿片受體阿片受體羥考酮：呼吸抑制、便秘、成癮等副作用小于嗎啡羥考酮：呼吸抑制、便秘、成癮等副作用小于嗎啡阿片受體分類及效應受受體體

14、分分類類嗎啡羥考酮5種阿片受體的生理效應 中樞神經系統的阿片受體為四種：、。 、及型各有兩種亞型，型為3種亞型。阿片類藥物三種受體的生理阿片類藥物三種受體的生理作用作用 鎮靜鎮靜 強強 弱弱 強強呼吸抑制呼吸抑制 強強 弱弱 強強縮瞳縮瞳 強強 無影響無影響 弱弱胃腸活動胃腸活動 減少減少 無影響無影響 減少減少欣快感欣快感 強強 煩躁不安煩躁不安 強強依賴性依賴性 強強 弱弱 強強藥藥 物物受受 體體 類類 型型 嗎啡嗎啡+羥考酮羥考酮+芬太尼芬太尼+美沙酮美沙酮+-+哌替啶哌替啶+-羥考酮對 受體作用更強羥考酮：口服生物利用度高，鎮痛更強效羥考酮：口服生物利用度高，鎮痛更強效羥考羥考酮酮1

15、0010080806060404020200 0丁丙諾啡丁丙諾啡哌替啶哌替啶二氫嗎啡酮二氫嗎啡酮嗎啡嗎啡生物利用度%Poyhia R, et al. Br J Clin Pharmacol 1992;33:617-621 多模式或組方鎮痛：鎮痛相加或協同，降低藥物劑量和副作用*羥考酮等與阿片受體結合產生中樞鎮痛作用*中華醫學會骨科學分會骨科常見疼痛的處理組方鎮痛藥的特點組方鎮痛藥的特點力求療效力求療效/副作用比例最大化副作用比例最大化n氨酚羥考酮（泰勒寧）組方： APAP325mg羥考酮5mg (國外其它含量的處方漸被淘汰)n用于中重度鎮痛止痛，力求效果優于單一藥物n不良反應減少，依賴性極小n

16、處方方便：普通處方管理，患者易接受。 APAP是復方制劑大劑量使用的限制因素口服鎮痛藥物組方方式口服鎮痛藥物組方方式n唯一的強阿片組方制劑唯一的強阿片組方制劑 n弱阿片類弱阿片類+ +NSAIDsNSAIDs 可待因+對乙酰氨基酚 二氫可待因+對乙酰氨基酚 曲馬多+對乙酰氨基酚 右丙氧酚+對乙酰氨基酚羥考酮羥考酮/APAP/APAP和單方羥考酮和單方羥考酮對手術后疼痛鎮痛作用的對照試驗對手術后疼痛鎮痛作用的對照試驗6161例例5959例例（J Clin Pharmacol 2003;43:296-304） 氨酚羥考酮鎮痛級別：中、重度鎮痛（強阿片類藥物可用于所有癌性疼痛，用量不同）氨酚羥考酮氨

17、酚羥考酮( (中、重中、重度，度，4-74-7分分) )藥物動力學藥物動力學q起效時間1020分鐘，口服生物利用度達6070q羥考酮血漿濃度2小時達峰，半衰期23小時qAPAP約1小時達峰，半衰期14小時q6小時后血漿濃度分別為19和16q肝臟代謝，尿液排出n病例選擇：52例癌癥患者，疼痛初始治療疼痛初始治療n給藥方法：氨酚羥考酮，口服，12片，q6h，根據疼痛程度調整氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察中國新藥雜志2008年第17卷第18期對不同程度疼痛緩解率對不同程度疼痛緩解率疼痛緩解率氨酚羥考酮治療癌癥疼痛的臨床療效觀察中國新藥雜志2008年第17卷第18期不同病種及疼痛類型的療效不同病

18、種及疼痛類型的療效疼痛緩解率疼痛緩解率氨酚羥考酮癌痛患者早期用藥癌痛患者早期用藥連續用藥耐受性低，避免阿片藥量快速增加連續用藥耐受性低，避免阿片藥量快速增加567例慢性疼痛（癌痛）患者用藥調查： 平均連續用藥平均連續用藥18.49.8天天, 連續用藥連續用藥28天者占天者占14.1%不良反應發生率低不良反應發生率低氨酚羥考酮片藥物依賴性流行病學調查評價567例慢性疼痛患者：療前療前VAS 5.911.05， 療后療后VAS 0.670.82 %n前言nNSAIDs與對乙酰氨基酚n羥考酮與氨酚羥考酮n氨酚羥考酮的劑量限制性氨酚羥考酮的劑量限制性n氨酚羥考酮在癌痛治療中的定位APAP對肝臟的影響對

19、肝臟的影響1n90%95%肝臟中代謝，服藥0.51h血藥濃度達高峰。半衰期14h，平均為2h。服藥2h后，血藥濃度減半。 服藥4h后，再次減半。n單次用藥劑量肝毒性閾值約為250 mgkg-1（50kg成人單次12.5g）；成人每日服用對APAP的劑量小于10g時，極少發生肝毒性。 n1977年已知其對肝臟有毒性，美國、澳大利亞和歐洲關于 APAP的報告：臨床上急性肝損傷和功能衰竭的最重要原因之一。Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics(2001)26,257-264 APAP對肝臟的影響對肝臟的影響2n生物轉化過程中產生極具氧化毒性的N-乙

20、酰對苯醌亞胺 （NAPQI），引起肝細胞氧化應激、線粒體膜損傷以及肝小葉中心細胞的壞死和凋亡，需與還原性谷胱甘肽等保護因子結合降低毒性。n過量使用APAP 或因谷胱甘肽等保護因子減少， NAPQI與其它大分子結合，出現急性肝中毒和肝損傷。APAP對肝臟的影響對肝臟的影響3n短期服用每日用量4g不會發生肝毒性，長期大劑量連續服用存在肝毒性風險（4g，2周）n可疑毒性反應監測血濃度： 服藥4h后血濃度應200g/ml，12h后應50g/mln解毒劑：N-乙酰半胱氨酸，輕度肝損傷可24h內恢復。加重肝損傷的因素加重肝損傷的因素1.飲酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝臟損害風險。2.含對APAP的復方中

21、西藥物 克感敏、速效傷風膠囊、海王銀得菲、泰諾、泰諾林、日夜百服寧、祺爾百服寧、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、可利得、銀得菲、康得、柏拉辛、瑞迪菲、快克，999感冒靈、維c銀翹片、感冒清膠囊、菲斯特、康利諾等3.西柚：與近40種藥發生不同程度的相互作用，降低肝臟代謝能力，導致藥物體內蓄積、滯留時間延長。不必杯弓蛇影不必杯弓蛇影 1.大多與用藥劑量和持續時間有關，不難防范。 2.肝損傷為較低概率事件 3.肝衰竭為極低概率事件 4.我國有謹慎使用NSAIDs藥物包括APAP的傳統。 警惕：中毒劑量存在很大變數n中毒劑量（具下列條件）：成年人單次劑量超過10g或150mg/kg、24小時內多

22、次服用小計量累積到4g/日n致死報告：連續攝入劑量稍高于6g/日n兒童：中急性過量比慢性長期過量服用有更高的致病和死亡，單次攝入超過200 mg/kg（高于成人量）可致中毒。 （因兒童有相對大的腎臟和肝臟，能夠容納更多的超劑量APAP ）n經常忽略復方制劑藥品中對乙酰氨基酚，計算所有藥品中對APAP總和是否過多。 Acetaminophen poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of- hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006年, 第第44卷卷 (1期): 1-18頁 APAP推薦用量與時間用量與時間尚在摸索過程中n常用劑量： 美國FDA：成人每日最大推薦劑量為4g 我國：目前傾向每日最大劑量可能為2.63.25g（2g!）n服用時間： 感冒：不超過3天； 良性疾病鎮痛：不超過5天； 癌性疼痛：一般不超過2周。n3歲以下及新生兒、孕婦不宜應用氨酚羥考酮在輕中度癌痛中的應用氨酚羥考酮在輕中度癌痛中的應用n用法用量：每次一片，用法用量：每次一片，q6hq6h。n結果：氨酚羥考酮對輕度癌痛緩解明顯，不良反應以惡心、結果：氨