1、主要(zhyo)內容COPD穩定期的治療(zhlio)長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應用第1頁/共50頁第一頁，共51頁。減輕癥狀改善健康狀況改善運動能力預防疾病進展降低死亡率預防和治療急性加重減輕(jinqng)癥狀降低(jingd)風險遠期(yun q)目標近期目標COPD的治療目標-2013 GOLD第2頁/共50頁第二頁，共51頁。COPD的疾病(jbng)特點為：持續存在的氣流受限COPD和哮喘都是慢性氣道炎癥性疾病(jbng)，但兩者的炎癥本質不同哮喘致敏因素哮喘型氣道炎癥CD4+T淋巴細胞嗜酸粒細胞COPD有害物質COPD型氣道炎癥CD8+T淋巴細胞中性粒細胞和巨噬細胞

2、 可 逆 持續受限 吸入性糖皮質激素為一線(yxin)用藥支氣管舒張(shzhng)劑為核心用藥COPD的治療與疾病特點相關第3頁/共50頁第三頁，共51頁。激 素吸入優于口服（A級證據）長效優于短效（A級證據） 聯用優于單用，可2受體激動劑聯合抗膽堿能藥物（B級證據） 支氣管舒張劑不推薦長期單一口服或吸入糖皮質激素推薦用于FEV150%預計值，以及頻繁急性(jxng)加重且長效支氣管舒張劑不能很好控制癥狀（A級證據）茶 堿療效較差，副作用較多，不推薦茶堿治療，除非其它長效支氣管舒張劑無效或不可獲得（B級證據）支氣管舒張(shzhng)劑是控制癥狀的核心用藥GOLD 2013第4頁/共50頁第

3、四頁，共51頁。穩定期治療藥物(yow)分類按需或規律使用可預防(yfng)和減少癥狀（A級證據）GOLD 2013第5頁/共50頁第五頁，共51頁。1 2 42013 GOLD 關于(guny)噻托溴銨的描述 3第6頁/共50頁第六頁，共51頁。 噻托溴銨聯合LABA/ICS改善FEV1和臨床癥狀，提高相關生活質量，減少急性加重風險 聯合使用作用機制不同(b tn)的支氣管舒張劑，具有協同作用，提高療效，降低不良反應。協同(xitng)作用提高(t go)療效2013 GOLD 關于噻托溴銨聯合用藥的描述第7頁/共50頁第七頁，共51頁。2013-GOLD 穩定期治療(zhlio)吸入糖皮質

4、激素描述ICS改善癥狀、肺功能、生活(shnghu)質量、降低FEV160%患者 急性加重頻率對肺部和全身炎癥的療效具有爭議(zhngy)，在穩定期COPD的治療中的作用局限長期使用ICS不會改變FEV1的下降和死亡率長期應用的劑量-效應關系和安全性尚不清楚停藥可能導致一些患者急性加重適應癥之外不應長期處方吸入ICS，因會增加肺炎風險和長期使用有增加骨折風險的可能性第8頁/共50頁第八頁，共51頁。患者推薦首選可選其他可選ASAMA/SABALAMA/LABA或SABA+SAMA茶堿BLAMA/LABALAMA+LABASABA+/SAMA茶堿CLAMA/ICS+LABALAMA+LABAPD

5、E4抑制劑SABA+/SAMA茶堿DLAMA/ICS+LABAICS+LAMAICS+LABA+LAMA/ICS+LABA+PDE4抑制劑/LAMA+LABA/LAMA+PDE4抑制劑羧甲司坦茶堿SABA+/SAMALAMA+ICS推薦(tujin)首選備選(bi xun)LAMA+PDE4抑制劑LABA+PDE4抑制劑羧甲司坦SABA+/SAMA茶堿(ch jin)2013 GOLD更新COPD穩定期藥物治療第9頁/共50頁第九頁，共51頁。1穩定期藥物治療基礎用藥為支氣管舒張劑，吸入制劑優于口服，長效藥物優于短效。噻托溴銨減少急性加重及其引起的住院，改善癥狀和健康狀況，促進肺康復。長期治療

6、安全性好，降低心血管和呼吸道并發癥發生率。ICS只在有指征的患者適用23小結(xioji)第10頁/共50頁第十頁，共51頁。主要(zhyo)內容COPD穩定期的治療(zhlio)長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應用第11頁/共50頁第十一頁，共51頁。 氣道上皮中樞神經系統迷走神經副交感神經節AChAChACh炎癥細胞介質粘膜下腺毒蕈堿受體刺激物(如吸煙、細菌、病毒)氣道平滑肌收縮粘液分泌過多 氣道的膽堿能調節(tioji)Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S第12頁/共50頁第十二頁，共51頁。M3介導Ach，使支氣管收縮(shu su)，

7、粘液分泌增多副交感神經(jiogn-shnjng)節乙酰膽堿直接(zhji)擴張支氣管氣道平滑肌煙堿受體 (+)M1-受體 (+)M2-受體 ()M3-受體 (+)M1起信息傳遞作用，促進膽堿能神經反射，從而引起支氣管收縮M2抑制乙酰膽堿釋放，使支氣管舒張噻托溴銨選擇性阻斷M1、M3受體長效抗膽堿藥-噻托溴銨的藥理作用機制Tina Koumis，New Drug，2005：27:377-392Peter J. Barnes，CHEST 2000; 117:63S 66S第13頁/共50頁第十三頁，共51頁。COPD病變過程中，氣道壁增厚加劇了膽堿能收縮(shu su)的影響噻托溴銨減少(jin

8、sho)膽堿能收縮第14頁/共50頁第十四頁，共51頁。COPD穩定期的治療(zhlio)長效抗膽堿藥的藥理作用機制噻托溴銨的臨床應用主要(zhyo)內容 持續改善肺功能、提高運動耐量 減輕癥狀、改善生活質量 減少急性(jxng)加重 一天一次、使用方便、依從性高 降低全因死亡率第15頁/共50頁第十五頁，共51頁。. 噻托溴銨治療COPD持續改善肺功能提高(t go)運動耐量第16頁/共50頁第十六頁，共51頁。噻托溴銨30min顯著(xinzh)改善FEV1 噻托溴銨 (n=356) 第1天 第8天 -第364天 異丙托溴銨 (n=179)P0.05首次(shu c)給藥30min后，顯著

9、改善FEV1治療1年，FEV1谷值顯著提高，未出現耐受(nai shu)現象用藥后時間（分鐘）30W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216第17頁/共50頁第十七頁，共51頁。治療1年，噻托溴銨持續(chx)改善FEV1谷值P0.001 at all time points基線(jxin)水平T-I=150 mL 噻托溴銨（n=356)異丙托溴銨（n=179）W. Vincken，Eur Respir J 2002; 19: 209216第18頁/共50頁第十八頁，共51頁。UPLIFT研究n=5993，4年，37個國家(guji)，490個中心P0.0

10、01Donald P. Tashkin, N Engl J Med 2008;9:1543-1594治療4年，噻托溴銨持續(chx)改善肺功能第19頁/共50頁第十九頁，共51頁。lStudy 1ln=623, 6個月P0.05兩項病例數600的雙模擬RCT對照(duzho)研究對比沙美特羅lStudy 2ln=653, 12周噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨噻托溴銨相比LABA，噻托溴銨更能改善(gishn)肺功能James F. Donohue, CHEST , 2002;122(1):47-55Pulmonary Pharmacology & Therapeutics，2005; 18(6):3

11、97-404第20頁/共50頁第二十頁，共51頁。對11項RCT研究(ynji)進行meta分析u 與異丙托溴銨相比，噻托溴銨充分改善FEV1u （平均改善304ml）及癥狀(zhngzhung)u 對于中國穩定期COPD患者，噻托溴銨應為一線用藥對于(duy)中國穩定期患者噻托溴銨充分改善肺功能和癥狀Respirology，2009；5:666-674第21頁/共50頁第二十一頁，共51頁。首日用藥后噻托溴銨即提高(t go)運動耐受時間=228s=236sP=0.002P0.001P0.001評價方法(fngf)：6分鐘步行距離Chest， 2005;128;1168-1178 第22頁/

12、共50頁第二十二頁，共51頁。噻托溴銨改善(gishn)運動耐量增加步行耐受時間安慰劑（n=18） 噻托溴銨(n=18)1天后(tin hu) 21天后(tin hu)耐受(nai shu)時間（S）150100500-50P=0.017P0.05運動耐受時間(S)天數噻托溴銨 (n=96)安慰劑(n=91)71%患者步行耐受時間改善超過65秒評價方法：6分鐘步行距離第42天，步行耐受時間提高21.4%Eur Respir J 2012 39:265-271;Eur Respir J 2004; 23: 832840第23頁/共50頁第二十三頁，共51頁。. 噻托溴銨治療COPD緩解呼吸困難癥

13、狀改善(gishn)健康生活質量第24頁/共50頁第二十四頁，共51頁。SGRQ改善(gishn)大于4分比例 SGRQ評分(png fn) 異丙托溴銨噻托溴銨P0.001P0.05治療(zhlio)天數治療天數un=553，雙盲雙模擬RCT異丙托溴銨噻托溴銨噻托溴銨顯著改善SGRQ評分 Eur Respir J 2012 39:265-271第25頁/共50頁第二十五頁，共51頁。SGRQ問卷6個月噻托溴銨其它治療方案差異P值癥狀評分持續吸煙者313301-6.02（-8.66- -3.38） 0.0001戒煙者14491405-4.09（-5.46- -2.72)0.0001活動評分持續吸

14、煙者308297-6.17(-8.31-4.03）0.0001戒煙者14282375-2.71（-3.8-2.71）0.000148個月噻托溴銨其它治療方案差異P值201192-4.67(-8.4- -0.95)0.0141067933-2.15（-3.94-0.36） 0.019207189-5.69（-8.67-2.7）0.011037916-3.46（-4.96-1.96） 0.01u其它治療(zhlio)方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴張劑對于不同吸煙狀況(zhungkung)患者噻托溴銨更能改善癥狀與活動能力Tashkin, N Engl J Med 2008;9:15

15、43-1594第26頁/共50頁第二十六頁，共51頁。2項安慰劑對照(duzho)RCT，觀察期1年，n=921加重頻率噻托溴銨（n=516）安慰劑（n=324）N總分N總分0326-4.0（0.7）175-1.5（0.9）1111-2.7（1.1）920.9（1.2）244-1.3（1.8）342.6（2.0）225-3.4（2.0）235.3（2.5）P0.001對于不同(b tn)加重頻率患者噻托溴銨顯著改善SGRQ總分Int J Chron Obstruct Pulmon Dis， 2009:4 245251第27頁/共50頁第二十七頁，共51頁。SGRQ改善(gishn)值肺氣腫表型

16、非肺氣腫表型u 評估(pn )方法：SGRQ問卷對于不同(b tn)表型COPD噻托溴銨改善癥狀優于沙美特羅Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011:6 219227第28頁/共50頁第二十八頁，共51頁。. 噻托溴銨治療COPD降低急性加重風險減少全身(qun shn)激素及抗菌藥使用第29頁/共50頁第二十九頁，共51頁。患者類型UPLIFT研究n=5993，4年,多國多中心噻托溴銨組n = 1384其它治療方案 n = 1355P-值中度COPD首次急性加重發作中位時間(月)23.1 17.50.0001平均急性加重發作次數/患者*年0.560.700.0

17、001重度COPD首次急性加重發作中位時間(月)13.2 9.8 0.002平均急性加重發作次數/患者*年0.850.970.003延緩首次急性加重(jizhng)中位時間3.4個月 減少12%急性加重(jizhng)次數延緩首次急性加重中位時間(shjin)5.6個月 減少20%急性加重次數持續(chx)使用噻托溴銨顯著降低急性加重風險Lancet. 2009 Oct 3;374(9696):1171-8第30頁/共50頁第三十頁，共51頁。噻托溴銨POET-COPD 研究(ynji)INSPIRE-COPD 研究(ynji)Contents text1年， n=7376雙模擬RCT多國、多

18、中心(zhngxn)中重度COPD患者2年， n=1323雙模擬RCT 多國多中心對比沙美特羅對比沙美特羅氟替卡松噻托溴銨對比其它長效支氣管舒張劑第31頁/共50頁第三十一頁，共51頁。5045403530252015105距離急性加重發生的時間/天數噻托溴銨沙美特羅概率%P0.001概率 %00510152060120180240300360距重度急性加重發生的時間(天)沙美特羅噻托溴銨P0.001急性(jxng)加重急性(jxng)加重住院噻托溴銨降低急性加重風險(fngxin) POET-COPD 研究N Engl J Med . 2011;364:1093-103.第32頁/共50頁第

19、三十二頁，共51頁。噻托溴銨降低不同程度急性加重(jizhng)風險POET-COPD 研究中度(zhn d)急性加重重度急性(jxng)加重N Engl J Med . 2011;364:1093-103.嚴重急性加重概率噻托溴銨沙美特羅P0.001治療天數第33頁/共50頁第三十三頁，共51頁。噻托溴銨延遲首次急性加重時間(shjin)POET-COPD 研究42天N Engl J Med . 2011;364:1093-103.第34頁/共50頁第三十四頁，共51頁。噻托溴銨減少(jinsho)急性加重干預及住院INSPIRE-COPD 研究Am J Tespir Crit Care M

20、ed.2008 ; 177:1926第35頁/共50頁第三十五頁，共51頁。時間(shjin)：周肺炎(fiyn)發生率沙美特羅氟替卡松噻托溴銨P0.01 噻托溴銨肺炎(fiyn)發生率低INSPIRE 研究Chest, 2011;139;505-512;第36頁/共50頁第三十六頁，共51頁。噻托溴銨減少急性加重后全身(qun shn)激素和抗菌藥使用20%風險降低18%風險降低10%風險降低全身(qun shn)激素合用抗生素全身使用(shyng)激素使用抗生素P0.001噻托溴銨沙美特羅氟替卡松P=0.028 P=0.004 N Engl J Med . 2011;364:1093-10

21、3.N Engl J Med . 2011;364:1093-103.Am J Tespir Crit Care Med.2008 ； 177：1926第37頁/共50頁第三十七頁，共51頁。. 噻托溴銨治療(zhlio)COPD一天一次，使用方便依從性高第38頁/共50頁第三十八頁，共51頁。依從性直接影響(yngxing)治療效果l 老年患者由于罹患殘疾或認知不足，會影響(yngxing)對藥物的依從性l 藥物特征（劑量、配方等）及患者的特點影響(yngxing)COPD治療的 依從性l 長期用藥的負擔主要在于藥效和經濟方面Postgraduate Mdeicine 2010, 122(5

22、):150-164J Clin 2012 , 90（3）:59-62第39頁/共50頁第三十九頁，共51頁。200萬荷蘭(h ln)患者，1998-2003年，回顧性分析20%比LABA+ICS高 20%噻托溴銨依從性高于其它(qt)支氣管舒張劑23倍Respiratory Medicine，2007, 101(7):1398-1405第40頁/共50頁第四十頁，共51頁。P0.0001u回顧性分析(fnx)，n=31368噻托溴銨依從性高于其它(qt)支氣管舒張劑Can Respir J，2007; 14(1): 2529第41頁/共50頁第四十一頁，共51頁。. 噻托溴銨治療COPD降低(

23、jingd)全因病死率降低(jingd)心血管事件風險第42頁/共50頁第四十二頁，共51頁。死亡原因（人數）噻托溴銨n=4435安慰劑n=3384總死亡人數4246心血管事件1116心臟驟停47死亡原因（人數）噻托溴銨n=10846安慰劑n=8699總死亡人數476477心臟驟停3123心肌梗死101111心臟衰竭252261匯總分析(fnx)30個試驗4周，RCTn=19545匯總(huzng)分析19個試驗RCTn=7819噻托溴銨降低(jingd)全因病死率、心血管事件風險Chest, 2010;137;20-30Chest, 2006;130;1695-1703第43頁/共50頁第四十三頁，共51頁。持續(chx)使用噻托溴銨持續(chx)使用噻托溴銨未用藥(yn yo)未用藥持續使用噻托溴銨其它治療方案u 其它治療方案：安慰劑或合并除抗膽堿藥外其它常用支氣管擴張劑持續使用噻托溴銨其它治療方案持續使用噻托溴銨降低死亡率European Journal of Epidemiology ，2007;22:267272Am J Respir Crit