1、拜新同拜新同-試驗結果的臨床意義試驗結果的臨床意義降壓達標，挽救生命降壓達標，挽救生命I nternational N ifedipine once-daily S tudy: I ntervention as a Goal in Hypertension T reatment試驗目的：試驗目的： 血壓控制血壓控制對伴有危險因素高血壓患者對伴有危險因素高血壓患者CV事件的發生率和死亡率的影響事件的發生率和死亡率的影響副作用和安全性副作用和安全性以傳統降壓藥物利尿劑為對照，觀察長效鈣拮抗劑以傳統降壓藥物利尿劑為對照，觀察長效鈣拮抗劑拜新同拜新同治療伴有心血管危險因素的高血壓患者：治療伴有心血管危

2、險因素的高血壓患者：進一步確認拜新同進一步確認拜新同在降壓治療中的應用價值在降壓治療中的應用價值試驗設計：試驗設計：前瞻性前瞻性雙盲雙盲隨機分組隨機分組利尿劑聯合用藥作為對照利尿劑聯合用藥作為對照18周藥物劑量調整后進行周藥物劑量調整后進行3-4.5年治療年治療根據意向治療的原則進行分析根據意向治療的原則進行分析患者入選標準患者入選標準:年齡在年齡在55-80歲之間的男歲之間的男/女性原發性高血壓患者女性原發性高血壓患者平均靜坐血壓平均靜坐血壓150/95 mmHg或平均靜坐收縮壓或平均靜坐收縮壓 160 mmHg伴有下列心血管危險因素中的至少一項：伴有下列心血管危險因素中的至少一項：吸煙吸煙

3、高膽固醇血癥高膽固醇血癥 糖尿病糖尿病 心血管病家族史心血管病家族史左心室肥厚左心室肥厚左室心肌勞損左室心肌勞損 蛋白尿蛋白尿 外周血管疾病外周血管疾病冠心病冠心病陳舊性心梗陳舊性心梗參與國家：參與國家：英國英國荷蘭荷蘭法國法國西班牙西班牙挪威挪威以色列以色列瑞典瑞典丹麥丹麥意大利意大利患者人數及治療分組患者人數及治療分組:利尿劑聯合用藥組利尿劑聯合用藥組(雙氫克尿噻雙氫克尿噻+咪吡嗪咪吡嗪)拜新同拜新同組組31573164共入選共入選9個國家的個國家的7434 名患者名患者6321 名患者名患者符合意向治療的原則符合意向治療的原則治療方案治療方案:藥物劑量調整步驟藥物劑量調整步驟1如病人禁忌

4、使用如病人禁忌使用 阻滯劑阻滯劑,則用依那普利則用依那普利5mg; 2 如病人禁忌使用如病人禁忌使用 阻滯劑阻滯劑,則用依那則用依那普利普利10mg * 由施治醫師決定由施治醫師決定306060606025502550505050255050拜新同拜新同 (mg)阿替洛爾阿替洛爾(mg)其他降壓藥物其他降壓藥物*拜新同拜新同組組利尿劑聯合用藥組利尿劑聯合用藥組雙氫克尿噻雙氫克尿噻 (mg)咪吡嗪咪吡嗪 (mg)阿替洛爾阿替洛爾 (mg)其他降壓藥物其他降壓藥物*2.55555122112345Step12345Step2250患者基本特征患者基本特征試驗結果拜新同拜新同051015202530

5、3540455055患者百分數患者百分數(%) 高膽固醇血癥高膽固醇血癥吸煙吸煙心血管病家族史心血管病家族史糖尿病糖尿病左室肥厚左室肥厚冠心病冠心病左室心肌勞損左室心肌勞損陳舊性心梗陳舊性心梗外周血管疾病外周血管疾病蛋白尿蛋白尿52.15228.228.520.520.920.620.610.710.66.66.26.46.26.25.95.75.53.12.3拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥患者基本特征：患者基本特征：危險因素分布危險因素分布:降壓療效降壓療效試驗結果試驗結果拜新同拜新同INSIGHT試驗的降壓水平試驗的降壓水平138 mmHg82 mmHg1801601401201

6、00806002481218 367087mmHg第第1年年周周收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓173 mmHg99 mmHg第第2年年第第3年年第第4年年拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥WHO/ISH推薦的目推薦的目標收縮壓標收縮壓WHO/ISH推薦的目推薦的目標舒張壓標舒張壓嚴格控制高血壓嚴格控制高血壓拜新同拜新同無反射性兒茶酚胺刺激作用無反射性兒茶酚胺刺激作用拜新同拜新同利尿劑聯合治療利尿劑聯合治療100心率心率80604020-4Year 1周周-2/0 02481218 367087Year 2Year 4121 138173 190225 242 EndYear 3降壓療效：降壓療

7、效：單藥治療降壓有效率單藥治療降壓有效率1009080706050403020100接受單藥治療的患者百分率接受單藥治療的患者百分率(%)73.369.8拜新同拜新同利尿劑利尿劑Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756UKPDS 38. BMJ 1998; 317:703-713INSIHGT拜新同拜新同 兩個及兩個以上藥物兩個及兩個以上藥物一個藥物一個藥物HOT非洛地平非洛地平28%72%UKPDS卡托普利卡托普利 22% 78%27%73%MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366拜新同拜新同的單藥降壓達標率高達的單藥降壓達標

8、率高達73%020406080100 ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRC IISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1ANBPSHDFPVA接受聯合用藥的患者比例接受聯合用藥的患者比例 (%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同拜新同具有卓越的降壓療效具有卓越的降壓療效拜新同拜新同最有效降低收縮壓最有效降低收縮壓 INSIGHT大型臨床試驗證實大型臨床試驗證實 173 mmHg 138 mmHg 99 mmHg 82 mmHg 200

9、190180170160150140130mmHgSBP用藥前用藥前用藥后用藥后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070 用藥前用藥前用藥后用藥后小結：小結：降壓療效降壓療效拜新同拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴格控制血壓。均可長期嚴格控制血壓。拜新同拜新同長期治療無反射性兒茶酚胺刺激作用。長期治療無反射性兒茶酚胺刺激作用。拜新同拜新同治療高血壓，其單藥降壓有效率高達治療高血壓，其單藥降壓有效率高達73. 3%, 從而顯

10、示了卓越的將壓療效。從而顯示了卓越的將壓療效。安全性與耐受性安全性與耐受性試驗結果試驗結果拜新同拜新同患者百分數患者百分數(%)01234567高血糖高血糖高血脂高血脂高尿酸高尿酸低血鉀低血鉀低血鈉低血鈉89105.97.66.41.36.21.91.9P=0. 001P0. 0001P0. 0001P0. 0001P0. 00017.75.6拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥1.84.6P 0.00016543210拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥患者百分數患者百分數(%)* 兩次兩次測量結果，腎小球濾過率與基線值相比降低均超過測量結果，腎小球濾過率與基線值相比降低均超過 25

11、%拜新同拜新同拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥80毫升毫升/分鐘分鐘基線期基線期第第1年年75706560P 0.05第第2年年第第3年年最后一次最后一次隨訪隨訪腎小球濾過率腎小球濾過率拜新同拜新同減少痛風、外周血管病和糖尿病減少痛風、外周血管病和糖尿病02461.33.02.15.3痛風痛風外周外周血管疾病血管疾病P 0.01P 0.014.35.6糖尿病糖尿病P = 0.02利尿劑利尿劑患者百分數患者百分數(%)8拜新同拜新同副作用：副作用：軀體副作用發生率軀體副作用發生率抑郁抑郁患者百分數患者百分數(%)頭暈頭暈1 92% 的外周水腫發生在拜新同的外周水腫發生在拜新同 使用劑量為

12、使用劑量為60mg時時05101520253035頭痛頭痛外周水腫外周水腫1暈厥暈厥心悸心悸面紅面紅意外受傷意外受傷陽痿陽痿2.52.74.32.31.61.9810*129.2*3.95.7*284.3*1.22.2*P 0.01拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥1.52.8*試驗結果試驗結果拜新同拜新同臨床終點事件臨床終點事件心血管事件心血管事件：所有終點所有終點 的發生率的發生率* 心肌梗死、中風、心衰、心源性猝死和其他心腦血管事件導致的死亡心肌梗死、中風、心衰、心源性猝死和其他心腦血管事件導致的死亡患者患者百分數百分數(%)0.02.04.06.0P= 0.34拜新同拜新同8.0

13、利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥6.35.8*心血管事件心血管事件：總死亡率總死亡率患者百分數患者百分數(%)0.01.02.03.04.05.0利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥拜新同拜新同4.84.8P = 0.950.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0非致死中風非致死中風致死中風致死中風拜新同拜新同 組組利尿劑組利尿劑組1.7%2.0%0.3%0.3%P=0.52P=0.84Brown MJ, et al. Lancet 2000, 356(9227):366-372* 兩次兩次測量結果，腎小球濾過率與基線值相比降低均超過測量結果，腎小球濾過率與基線值相比降低均超過25

14、%拜新同拜新同對非致死次要終點事件的影響對非致死次要終點事件的影響00.51.01.52.02.5心絞痛心絞痛P= 0.100.30.4腎功能衰竭腎功能衰竭P = 0.383.01.8短暫性腦缺血短暫性腦缺血P = 1.00.80.82.4拜新同拜新同組組利尿劑組利尿劑組患者百分數患者百分數(%)*拜新同拜新同治療高血壓使心腦血管事件發生率降低治療高血壓使心腦血管事件發生率降低50%3417010203050%預期心腦血管事件預期心腦血管事件拜新同拜新同治療組的心腦血管事件治療組的心腦血管事件心腦血管事件心腦血管事件 (例數例數/1000人年人年)小結：小結：心血管事件心血管事件拜新同拜新同治

15、療高危的高血壓患者，可明顯減少心腦血管治療高危的高血壓患者，可明顯減少心腦血管事件的發生率。事件的發生率。拜新同拜新同治療高危的高血壓患者，可明顯減少總死亡率。治療高危的高血壓患者，可明顯減少總死亡率。拜新同拜新同治療高危的高血壓患者，可使心腦血管事件的治療高危的高血壓患者，可使心腦血管事件的發生率降低發生率降低50%50%。降壓作用強降壓作用強安全系數高安全系數高臨床效益好臨床效益好主試驗結果主試驗結果拜新同拜新同改自改自 Dzau V et al. Am Heart J. 1991;121:1244.冠脈血栓形成冠脈血栓形成猝死猝死心肌喪失心肌喪失心力衰竭心力衰竭死亡死亡神經內分泌激活神經

16、內分泌激活心肌缺血心肌缺血冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病粥樣硬化粥樣硬化左心室肥厚左心室肥厚危險因素危險因素高血壓高血壓高脂血癥高脂血癥糖尿病糖尿病吸煙吸煙心肌梗死心肌梗死心律失常心律失常重構重構心室擴大心室擴大腎臟損害腎臟損害中風中風高血壓的并發癥高血壓的并發癥l慢性心力衰竭慢性心力衰竭l出血性中風出血性中風l冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病l外周動脈疾病外周動脈疾病血壓增高有關血壓增高有關動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化拜新同拜新同有抗動脈粥樣硬化作用有抗動脈粥樣硬化作用試驗結果試驗結果拜新同拜新同l有創性檢查有創性檢查冠狀動脈造影術冠狀動脈造影術 血管內超聲血管內超聲l無創性檢查無創性檢查（頸、股）動脈內膜（

17、頸、股）動脈內膜- -中層厚度中層厚度 冠狀動脈鈣化冠狀動脈鈣化 （肱）動脈內皮功能（肱）動脈內皮功能 磁共振顯像磁共振顯像拜新同拜新同抗冠狀動脈粥樣硬化研究抗冠狀動脈粥樣硬化研究硝苯地平抗動脈粥樣硬化血管造影研究硝苯地平抗動脈粥樣硬化血管造影研究硝苯地平組發生動脈粥硝苯地平組發生動脈粥樣硬化病變進展的患者樣硬化病變進展的患者較少（較少（P0.05 vs both groups）硝苯地平硝苯地平 vs 普萘洛爾普萘洛爾 vs 二硝酸異山二硝酸異山梨醇酯梨醇酯 2 yrs113Loaldi et al硝苯地平組患者新的動硝苯地平組患者新的動脈粥樣硬化病變較少脈粥樣硬化病變較少（P=0.034）硝

18、苯地平硝苯地平 vs 安慰劑安慰劑3 yrs425INTACT結果結果比較比較隨訪隨訪例數例數試驗試驗Simon A, et al. Acta Cardiol 2002, 57(4):249-255硝苯地平、普萘洛爾、二硝酸異山梨醇酯硝苯地平、普萘洛爾、二硝酸異山梨醇酯治療治療2年后冠狀動脈粥樣硬化病變的變化年后冠狀動脈粥樣硬化病變的變化11124 * # 新發病損數目新發病損數目3 (4%)6 (8%)15 (18%)消退病損數目消退病損數目24 (29%)39 (50%)14 (16%) * #進展病損數目進展病損數目83 (100%)78 (100%)85 (100%)基線病損數目基線病

19、損數目消心痛消心痛（n=38）普萘洛爾普萘洛爾（n=36）硝苯地平硝苯地平（n=39）* 與普萘洛爾組比較，與普萘洛爾組比較，P0.05； # 與消心痛組比較，與消心痛組比較，P0.05Loaldi A, et al. Am J Cardiol 1989, 64:433-439內膜中層厚度內膜中層厚度(IMT)內皮功能內皮功能主主要要試驗試驗冠脈鈣化冠脈鈣化減緩動脈減緩動脈粥樣硬化進程粥樣硬化進程分支試驗分支試驗降低心血管降低心血管事件發生事件發生IMT 分支研究結果分支研究結果拜新同拜新同給患者血壓控制之外的更多保護給患者血壓控制之外的更多保護IMT: Intima-Media Thickn

20、essIntima-Media Thickness INSIGHT與中內膜厚度與中內膜厚度International Nifedipine once-daily Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment患者人數及治療分組患者人數及治療分組:利尿劑聯合用藥組利尿劑聯合用藥組(雙氫克尿噻雙氫克尿噻+咪吡嗪咪吡嗪)拜新同拜新同組組115127共入選共入選439 名患者名患者324 名隨訪時間名隨訪時間1年年（意向治療組）（意向治療組）242名全程隨訪名全程隨訪（直至研究結束）（直至研究結束） 中內膜增厚速度中內膜增厚速度Means

21、 SE; P value: adjusted for all baseline data and DBP change; * 0.01 as compared to zeroAlain Simon, Centre de Medecine Preventive Cardiovasculaire, Hopital Broussais, Paris mm/Year-0.002000.00200.00400.00600.0080*拜新同拜新同利尿劑利尿劑 0.0077 0.0018 -0.0007 0.0020進展進展逆轉逆轉P=0.003試驗終點試驗終點基線基線中內膜增厚的絕對值中內膜增厚的絕對值F

22、ollow-up (years)IMT Change from baseline (mm)0-0.01000.0100.0200.0300.0401234利尿劑利尿劑拜新同拜新同逆轉逆轉進展進展Alain Simon, Centre de Medecine Preventive Cardiovasculaire, Hopital Broussais, Paris 頸動脈中內膜厚度分支研究：結論頸動脈中內膜厚度分支研究：結論l在降壓幅度相同的條件下，拜新同在降壓幅度相同的條件下，拜新同與利尿劑對與利尿劑對頸動脈頸動脈IMT的影響不同的影響不同拜新同拜新同能阻止或逆轉頸動脈能阻止或逆轉頸動脈IMT

23、的增加的增加利尿劑有可能稍稍減慢頸動脈利尿劑有可能稍稍減慢頸動脈IMT的增加的增加l拜新同拜新同有益于頸動脈有益于頸動脈IMT的機制可能是的機制可能是對內膜有抗動脈粥樣硬化作用對內膜有抗動脈粥樣硬化作用對中膜有抗增生作用對中膜有抗增生作用冠脈鈣化分支研究結果冠脈鈣化分支研究結果拜新同拜新同使動脈粥樣硬化進展下降使動脈粥樣硬化進展下降International Nifedipine TrialCoronaryCalcification StudyInternational Nifedipine once-daily Study: Intervention as a Goal in Hyperte

24、nsion Treatment與與冠脈鈣化冠脈鈣化INSIGHT：冠狀動脈鈣化分支研究冠狀動脈鈣化分支研究l目的：比較目的：比較拜新同拜新同與復方阿米洛利長期治療與復方阿米洛利長期治療對冠狀動脈鈣化病變進展的影響對冠狀動脈鈣化病變進展的影響l201例患者例患者（基線總鈣計分（基線總鈣計分10）l采用雙螺旋計算機采用雙螺旋計算機X線斷層照像術（線斷層照像術（DHCT）l隨訪隨訪3年，每年接受年，每年接受1次次DHCT檢查檢查l結論：與利尿劑相比，控釋硝苯地平能顯著減結論：與利尿劑相比，控釋硝苯地平能顯著減慢高血壓患者冠狀動脈鈣化的進展慢高血壓患者冠狀動脈鈣化的進展Motro M, et al.

25、Hypertension 2001, 37(6):1410-1413最大總鈣分數（最大總鈣分數（TCS）的年進程分析）的年進程分析0255075100基線基線第一年第一年最大總鈣分數增加率最大總鈣分數增加率 (%)拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥第二年第二年第三年第三年P=0.02Michael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410-1413冠狀動脈的總鈣分數最大值冠狀動脈的總鈣分數最大值（幾何均數）（幾何均數）Michael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410

26、-1413210190170150130110基線基線第一年第一年第二年第二年第三年第三年總鈣分數（總鈣分數（TCS）拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥75100125150基線基線第一年第一年總鈣分數（總鈣分數（TCS）第二年第二年第三年第三年單純左前降支（單純左前降支（LAD）總鈣分數的最大值總鈣分數的最大值 (幾何均數幾何均數)50Michael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410-1413拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥總鈣分數的絕對值變化總鈣分數的絕對值變化 中位數和四分位數區間中位數和四分位數區間Mich

27、ael Motro & Joseph Shemesh. Hypertension 2001;37:1410-1413總鈣分數（總鈣分數（TCS）50100150200第一年第一年第二年第二年第三年第三年0- 50拜新同拜新同利尿劑聯合用藥利尿劑聯合用藥250 拜新同拜新同減慢冠脈粥樣硬化過程減慢冠脈粥樣硬化過程拜新同拜新同減慢冠脈鈣化進程減慢冠脈鈣化進程冠脈鈣化研究結論冠脈鈣化研究結論拜新同拜新同對內皮功能的影響對內皮功能的影響ENCORE試驗試驗10.0118.83血管血管直徑的變化（和基線相比，直徑的變化（和基線相比，%）P= 0.041816141210安慰劑安慰劑拜新同拜新同拜新同拜新

28、同改善冠狀動脈內皮功能改善冠狀動脈內皮功能88%Suwaidi JA, et al. Circulation 2000;101 (9):948-54.ENCORE試驗試驗拜新同拜新同的抗動脈粥樣硬化效益的抗動脈粥樣硬化效益阻止阻止/ /減慢頸動脈內膜中層增厚的進展減慢頸動脈內膜中層增厚的進展延緩冠狀動脈鈣化的進展延緩冠狀動脈鈣化的進展改善冠狀動脈內皮功能改善冠狀動脈內皮功能減少冠狀動脈病變的進展減少冠狀動脈病變的進展/ /新病變的發生新病變的發生心?；颊叻种а芯拷Y果心?；颊叻种а芯拷Y果拜新同拜新同安全適用于包括高危人群在內的所有人群安全適用于包括高危人群在內的所有人群拜新同拜新同全天控制心肌缺

29、血事件發生全天控制心肌缺血事件發生Parmley WW,et.al. Attenuation of the circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina. N-CAP Study Group. J Am Coll Cardiol 1992 Jun;19(7):1380-9.拜新同拜新同治療陳舊心肌梗死高血壓患者治療陳舊心肌梗死高血壓患者INSIGHT亞組分析（亞組分析（n=383）0.05.010.015.020.025.030.035.

30、0主要終點主要終點二級終點二級終點拜新同拜新同 組組利尿劑組利尿劑組14.914.927.231.9P=NSP=NSMancia G, et al. Br J Cardiol 2002, 9(7):401-405主要終點：心血管病死亡主要終點：心血管病死亡/中風中風/心肌梗死心肌梗死/心力衰竭心力衰竭 二級終點：主要終點二級終點：主要終點/非心血管病死亡非心血管病死亡/腎衰竭腎衰竭/心絞痛心絞痛/TIA合并糖尿病的高血壓患者合并糖尿病的高血壓患者分支研究結果分支研究結果拜新同拜新同對于合并糖尿病患者最好對于合并糖尿病患者最好試驗目的：試驗目的： 合并糖尿病的高血壓患者分別服用拜新同合并糖尿病的

31、高血壓患者分別服用拜新同和聯合和聯合利尿劑，比較二者對治療結果的影響利尿劑，比較二者對治療結果的影響 試驗設計：試驗設計：患者在隨機分組后逐漸調整用藥方案患者在隨機分組后逐漸調整用藥方案在藥物劑量調整結束后，對患者每年隨訪在藥物劑量調整結束后，對患者每年隨訪3次次 ，記，記錄每次的血壓和心率錄每次的血壓和心率 ，觀察終點事件的發生情況，觀察終點事件的發生情況患者人數患者人數:利尿劑聯合用藥組利尿劑聯合用藥組(雙氫克尿噻雙氫克尿噻+咪吡嗪咪吡嗪)1302名患有初始糖尿病名患有初始糖尿病5019名初始無糖尿病名初始無糖尿病拜新同拜新同組組31573164共入選共入選6321 名患者名患者控釋硝苯地

32、平控釋硝苯地平對對高血壓糖尿病高血壓糖尿病的的影響影響l5580歲高血壓患者，另有歲高血壓患者，另有1 項危險因素項危險因素拜新同拜新同 （30mg/d60mg/d）氫氯噻嗪氫氯噻嗪-阿米洛利（阿米洛利（25mg+2.5mg/d加倍）加倍）l目標血壓：目標血壓：140/90 mmHg拜新同拜新同組：組：175/98mmHg144/82mmHg利尿劑組：利尿劑組： 176/98mmHg145/82mmHgl主要終點：心血管病死亡主要終點：心血管病死亡/心梗心梗/心衰心衰/中風中風l二級終點：主要終點二級終點：主要終點/任何原因死亡任何原因死亡Mancia G, et al. Hypertension. 2003;41:431-436 拜新同拜新同對高血壓糖尿病的影響對高血壓糖尿病的影響拜新同拜新同利尿劑利尿劑RR95% CIP 值值 糖尿病亞組（糖尿病亞組（n=1302）主要終點主要終點8.3%8.4%0.990.691.421.00二級終點二級終點14.2%18.7%0.760.590.970.03 非糖尿病亞組（非糖尿病亞組（n=5019）新發糖尿病新發糖尿病4.3%5.6%0.770.023Mancia G, et al. Hypertension. 2003;41:431-436 拜新同拜新同減少新發糖尿病減少新發糖尿病02464.3%5.6%P = 0