1、1第六章第六章 實驗流行病學實驗流行病學Experimental Epidemiology2第一節第一節 實驗性研究概述實驗性研究概述重點重點第二節第二節 實驗性研究設計的根本原那么實驗性研究設計的根本原那么重重點點第三節第三節 隨機對照試驗隨機對照試驗n概念概念n研究步驟研究步驟n優缺點和應注意的問題優缺點和應注意的問題重點重點3v 實驗性研究的根本原理實驗性研究的根本原理重點重點v 實驗性研究的特點實驗性研究的特點重點重點v 實驗性研究的分類實驗性研究的分類重點重點v 實驗性研究的用處實驗性研究的用處4 是將滿足實驗目的的人群是將滿足實驗目的的人群隨機隨機地分為實驗組和對照，地分為實驗組和

2、對照，將研究者將研究者人為控制人為控制的措施又稱的措施又稱干預措施干預措施給予實驗組，給予實驗組，而對照組不給予該措施，隨訪并比較兩組人群的疾病或而對照組不給予該措施，隨訪并比較兩組人群的疾病或安康結局，以評價該措施的效果。安康結局，以評價該措施的效果。: : 在實驗性研究中，研究者能更有效地控制非研究因在實驗性研究中，研究者能更有效地控制非研究因素對效應的影響，減少誤差，進步研究效應。素對效應的影響，減少誤差，進步研究效應。又稱：又稱：流行病學實驗流行病學實驗epidemiologic experiment 干預研究干預研究intervention study 5隨訪觀察隨訪觀察結局事件不發

3、生結局事件不發生結局事件發生結局事件發生結局事件不發生結局事件不發生隨機分組隨機分組 實驗流行病學研究原理示意圖實驗流行病學研究原理示意圖結局結局結局結局+實驗組實驗組干預措施干預措施對照組對照組對照措施對照措施樣本人群樣本人群目的目的人群人群結局結局+結局結局6前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干預干預 有明確的由研究者所控制的干預措施有明確的由研究者所控制的干預措施隨機隨機 研究對象隨機分配到實驗組和對照組研究對象隨機分配到實驗組和對照組對照對照 有平行的或可比的實驗組和對照組有平行的或可比的實驗組和對照組7按研究對象的不同分為：按研究對象的不同分為：臨床試驗臨床試驗clinical tria

4、ls 以以病人病人為研究對象的實驗研究，常用于評價藥為研究對象的實驗研究，常用于評價藥物或治療方法的效果物或治療方法的效果現場實驗現場實驗 field trials 以以未患所研究疾病人群未患所研究疾病人群為研究對象，以為研究對象，以個體個體為為單位進展試驗，評價疾病預防措施的效果單位進展試驗，評價疾病預防措施的效果社區實驗社區實驗community trials 以以未患所研究疾病人群未患所研究疾病人群為研究對象，以為研究對象，以群體群體為為單位進展試驗，評價某種預防措施的效果單位進展試驗，評價某種預防措施的效果8按是否隨機分配研究對象分為按是否隨機分配研究對象分為: :n隨機對照試驗隨機對

5、照試驗randomized controlled trialrandomized controlled trial，RCTRCT：將合格的研究對象將合格的研究對象隨機隨機分為試驗組與對照組，分為試驗組與對照組，將研究者將研究者人為控制人為控制的措施又稱的措施又稱干預措施干預措施給予試驗給予試驗組人群，而不給對照組的人群該措施，在一致的條件組人群，而不給對照組的人群該措施，在一致的條件下或環境中，同步地進展研究和觀測試驗的效應，并下或環境中，同步地進展研究和觀測試驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進展科學的測量和評價。用客觀的效應指標對試驗結果進展科學的測量和評價。RCTRCT是評價臨床療效

6、的是評價臨床療效的最正確最正確方法。方法。n非隨機對照試驗非隨機對照試驗是指對照組與試驗組的對象同時進入是指對照組與試驗組的對象同時進入研究，但是研究對象進入哪一組并研究，但是研究對象進入哪一組并非隨機非隨機分配。分配。9治療研究治療研究 藥物療效或不良反響的評價藥物療效或不良反響的評價診斷研究診斷研究 評價診斷試驗的真實性、可靠性和臨床評價診斷試驗的真實性、可靠性和臨床應用價值應用價值預后研究預后研究 評價影響疾病預后的因素評價影響疾病預后的因素病因研究病因研究 用于疾病危險因素的干預研究用于疾病危險因素的干預研究1011v對照對照 control v隨機隨機 randomizationv盲

7、法盲法 blindingv重復重復 replication 121、對照的原那么、對照的原那么 試驗組與對照組在一些可能影響試驗效應的非試驗組與對照組在一些可能影響試驗效應的非研究因素上保持平衡。研究因素上保持平衡。目的目的是減少或消除非研究是減少或消除非研究因素對試驗結果的干擾因素對試驗結果的干擾, ,使結果具有可比性。使結果具有可比性。常用的對照方法有空白對照、撫慰劑對照、標常用的對照方法有空白對照、撫慰劑對照、標準對照、前后對照、穿插對照等。準對照、前后對照、穿插對照等。13設置對照的原因設置對照的原因在臨床醫學研究中，除了干預措施處理在臨床醫學研究中，除了干預措施處理因素的作用以外，還

8、有很多因素可能影響研因素的作用以外，還有很多因素可能影響研究對象的臨床結局：究對象的臨床結局：區分疾病的自行緩解與臨床治療效果區分疾病的自行緩解與臨床治療效果霍桑效應霍桑效應Hawthorne effectHawthorne effect 撫慰劑效應撫慰劑效應placebo effectplacebo effect 向均數回歸向均數回歸regression to the meanregression to the mean 潛在未知因素的影響潛在未知因素的影響 為防止以上因素的影響，必須設置對照。為防止以上因素的影響，必須設置對照。 14常用的對照常用的對照P76P76n標準對照標準對照 st

9、andard controlstandard control 以目前臨床以目前臨床公認的有效處理方法如治療某病常規、有效公認的有效處理方法如治療某病常規、有效的治療方法施加給對照，然后與試驗組處理的治療方法施加給對照，然后與試驗組處理措施新治療方法的效果相比較。措施新治療方法的效果相比較。 n空白對照空白對照blank controlblank control 對照組在試驗期對照組在試驗期間不給任何處理，僅對他們進展觀察、記錄結間不給任何處理，僅對他們進展觀察、記錄結果，并將其與試驗組的效應進展比較。果，并將其與試驗組的效應進展比較。n撫慰劑對照撫慰劑對照placebo controlplac

10、ebo control 將撫慰劑的將撫慰劑的效應與試驗措施的效應進展比較效應與試驗措施的效應進展比較15n 穿插對照穿插對照cross-over controlcross-over control對兩組受試對象分別使用不同的處理措施，然對兩組受試對象分別使用不同的處理措施，然后將處理措施互相交換，最后將結果進展比照分后將處理措施互相交換，最后將結果進展比照分析析時間方向時間方向組組1組組2組組2組組1洗脫期洗脫期16n 自身對照自身對照self controlself control將一組受試對象分為前后兩個階段，分別施加將一組受試對象分為前后兩個階段，分別施加不同的干預措施，然后比較兩個階段

11、的兩種處理不同的干預措施，然后比較兩個階段的兩種處理效應的差異。一般在前一階段完畢后應有一段時效應的差異。一般在前一階段完畢后應有一段時間間隔，稱為間間隔，稱為洗脫期洗脫期通常取試驗藥物的通常取試驗藥物的5 5個半衰個半衰期期172、隨機化原那么、隨機化原那么隨機化包括隨機化包括隨機抽樣隨機抽樣和和隨機分組隨機分組。v隨機抽樣隨機抽樣：保證樣本對總體的：保證樣本對總體的代表性代表性，使研究，使研究結果可以外推到目的人群結果可以外推到目的人群隨機分組隨機分組：使研究對象分到實驗組和對照組的：使研究對象分到實驗組和對照組的時機均等。目的是為了保證組間的時機均等。目的是為了保證組間的可比性可比性，使

12、，使和未知的影響研究結果的因素在兩組間平衡分和未知的影響研究結果的因素在兩組間平衡分布，消除選擇偏倚和混雜偏倚的影響布，消除選擇偏倚和混雜偏倚的影響18隨機化的方法隨機化的方法 隨機化隨機化隨機抽樣隨機抽樣 random samplingrandom sampling 隨機分組隨機分組p77p77random allocatingrandom allocating簡單隨機抽樣簡單隨機抽樣 分層隨機抽樣分層隨機抽樣 系統抽樣系統抽樣 整群抽樣整群抽樣 多級抽樣多級抽樣簡單隨機分組簡單隨機分組 分層隨機分組分層隨機分組 區組隨機分組區組隨機分組 整群隨機分組整群隨機分組19注意注意真正的隨機化應符

13、合以下原那么：真正的隨機化應符合以下原那么：n醫生和病人不能事先知道或決定病人承受何醫生和病人不能事先知道或決定病人承受何種治療；種治療；n醫生和病人不能從上一例病人所進入的組別醫生和病人不能從上一例病人所進入的組別推測下一例病人將進入的組別。推測下一例病人將進入的組別。203、盲法的原那么、盲法的原那么 在實驗研究中，研究者或研究對象的主觀在實驗研究中，研究者或研究對象的主觀因平素對實驗效應的判斷產生影響，為減少這種因平素對實驗效應的判斷產生影響，為減少這種由于主觀因素導致的信息偏倚，實驗過程中應采由于主觀因素導致的信息偏倚，實驗過程中應采用盲法搜集資料。用盲法搜集資料。盲法分盲法分單盲、雙

14、盲、三盲單盲、雙盲、三盲P77P7721 單盲單盲single blind 研究對象不知分組情況研究對象不知分組情況 雙盲雙盲double blind 研究對象、研究者不知分組情況研究對象、研究者不知分組情況 三盲三盲triple blind 研究對象、研究者、資料整理分析者不知分組情況研究對象、研究者、資料整理分析者不知分組情況22重復的原那么重復的原那么重復重復是指在一樣的條件下重復試驗過程。是指在一樣的條件下重復試驗過程。在流行病學研究中，保證足夠的樣本量就是在流行病學研究中，保證足夠的樣本量就是一種重復。一種重復。2324臨床療效研究臨床療效研究臨床療效研究是指以病人為研究對象，采用科

15、臨床療效研究是指以病人為研究對象，采用科學嚴謹的設計、準確地測量，對某治療措施的效果學嚴謹的設計、準確地測量，對某治療措施的效果進展客觀的評價進展客觀的評價臨床療效研究與評價的內容：臨床療效研究與評價的內容：n評價治療措施的臨床應用價值評價治療措施的臨床應用價值平安性平安性及及有效性有效性n評價預防措施的效果評價預防措施的效果25一、臨床療效研究的意義一、臨床療效研究的意義n臨床療效研究是臨床科研中最為活潑的領域臨床療效研究是臨床科研中最為活潑的領域占臨床醫學期刊發表的論文的占臨床醫學期刊發表的論文的40%以上，但質量以上，但質量過關的僅占過關的僅占15%n許多臨床療效研究存在研究設計方法學的

16、缺陷許多臨床療效研究存在研究設計方法學的缺陷而影響了研究質量而影響了研究質量26臨床療效研究文獻的主要問題臨床療效研究文獻的主要問題1996-19981996-1998年中華心血管病雜志共發表臨床療效研究文獻年中華心血管病雜志共發表臨床療效研究文獻8585篇中華心血管病雜志，篇中華心血管病雜志，20002000，2828：135-139 135-139 ，其中，其中RCTRCT為為3636篇篇42.4%42.4%，非，非RCTRCT為為4949篇篇n4949篇非篇非RCTRCT：1313篇篇26.5%26.5%有對照而未采用隨機分配方法，有對照而未采用隨機分配方法，3636篇篇73.5%73.

17、5%無對照組無對照組n3636篇篇RCTRCT： 3333篇篇91.7%91.7%只描繪研究對象為只描繪研究對象為“隨機分配隨機分配入組，但無入組，但無詳細方法及隨機的類型詳細方法及隨機的類型 3535篇篇97.2%97.2%未隱藏隨機分配方案未隱藏隨機分配方案 8 8篇篇22.2%22.2%未提供基線資料未提供基線資料 單盲單盲1111例，雙盲例，雙盲5 5例，例，2020篇篇55.6%55.6%未采用盲法未采用盲法 有有1010篇有研究對象退出、失訪或不依從，但僅篇有研究對象退出、失訪或不依從，但僅2 2篇篇5.6%5.6%采用了采用了“意向治療分析意向治療分析27二、臨床療效研究的方法二

18、、臨床療效研究的方法n可用于臨床療效研究的設計方案：可用于臨床療效研究的設計方案： 隨機對照試驗隨機對照試驗金標準金標準 非隨機對照研究非隨機對照研究n選擇原那么：選擇原那么：科學性、可行性科學性、可行性以隨機對照試驗為例，介紹臨床療效研究的研以隨機對照試驗為例，介紹臨床療效研究的研究方法。究方法。28 隨機對照試驗隨機對照試驗randomized controlled trial， RCT291 1、概述、概述將合格的研究對象將合格的研究對象隨機隨機分為試驗組與對照組，分為試驗組與對照組，將研究者將研究者人為控制人為控制的措施又稱的措施又稱干預措施干預措施給予給予試驗組人群，而不給對照組的人

19、群該措施，在一試驗組人群，而不給對照組的人群該措施，在一致的條件下或環境中，同步地進展研究和觀測試致的條件下或環境中，同步地進展研究和觀測試驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進展驗的效應，并用客觀的效應指標對試驗結果進展科學的測量和評價。科學的測量和評價。RCTRCT是評價臨床療效的是評價臨床療效的最正確最正確方法。方法。30隨訪觀察隨訪觀察結局事件不發生結局事件不發生結局事件發生結局事件發生結局事件不發生結局事件不發生隨機分組隨機分組 隨機對照試驗研究原理示意圖隨機對照試驗研究原理示意圖結局結局結局結局+實驗組實驗組干預措施干預措施對照組對照組對照措施對照措施樣本人群樣本人群目的目的人群

20、人群結局結局+結局結局31隨機對照試驗的特點隨機對照試驗的特點 前瞻前瞻 試驗方向是前瞻性的；研究結果在試驗結試驗方向是前瞻性的；研究結果在試驗結 束前方可獲得束前方可獲得干預干預 有明確的由研究者所控制的干預措施有明確的由研究者所控制的干預措施隨機隨機 研究對象隨機分配到試驗組和對照組，避研究對象隨機分配到試驗組和對照組，避 免選擇偏倚免選擇偏倚對照對照 有設計嚴格的同期對照組，同步開展試有設計嚴格的同期對照組，同步開展試 驗、環境條件一致、試驗期間一致增強驗、環境條件一致、試驗期間一致增強 組間的可比性組間的可比性322 2、試驗步驟、試驗步驟v 明確研究目的明確研究目的v 確定研究和設計

21、類型確定研究和設計類型v 選擇研究現場選擇研究現場v 選擇研究對象選擇研究對象v 確定干預措施確定干預措施v 確定樣本量確定樣本量 隨機化分組隨機化分組33 確定對照的方式確定對照的方式 盲法的應用盲法的應用 確定實驗觀察期限確定實驗觀察期限 選定結局變量及其測量方法選定結局變量及其測量方法 確定基線數據，建立監測系統確定基線數據，建立監測系統 對象的隨訪和資料搜集對象的隨訪和資料搜集 確定統計分析方法確定統計分析方法34 選擇研究對象選擇研究對象p75對干預措施有效對干預措施有效研究對象的代表性好研究對象的代表性好預期結局事件發生率較高預期結局事件發生率較高容易隨訪的人群容易隨訪的人群 干預

22、措施對其有益或至少無害干預措施對其有益或至少無害依從性好、樂于承受并堅持試驗依從性好、樂于承受并堅持試驗35 選定結局變量及其測量方法選定結局變量及其測量方法選擇原那么選擇原那么n盡可能選擇終點指標盡可能選擇終點指標n中間指標與終點指標要有相關性中間指標與終點指標要有相關性n較高真實性和可靠性的測定方法較高真實性和可靠性的測定方法n平安、經濟、可行平安、經濟、可行n易于觀察易于觀察n測量易為受試者所承受測量易為受試者所承受36表表1 隨機對照試驗結果分析表隨機對照試驗結果分析表 兩組療效比較常用卡方檢驗兩組療效比較常用卡方檢驗結果結果合計合計有效有效無效無效試驗組試驗組aba+b對照組對照組c

23、dc+d合計合計a+cb+dN 隨機對照試驗的統計分析方法隨機對照試驗的統計分析方法37v某醫生欲評價莫西沙星的藥物療效，采用隨機對某醫生欲評價莫西沙星的藥物療效，采用隨機對照試驗方法，選擇經病菌培養證實支原體陽性的照試驗方法，選擇經病菌培養證實支原體陽性的泌尿道生殖系感染患者共泌尿道生殖系感染患者共86例，隨機分為莫西沙例，隨機分為莫西沙星組合左氧氟沙星組，試驗結果如下：星組合左氧氟沙星組，試驗結果如下：表表3 泌尿道生殖系統感染患者的臨床治療效果泌尿道生殖系統感染患者的臨床治療效果組別組別患者數患者數/例例有效數有效數/例例有效率有效率%莫西沙星莫西沙星434195.3左氧氟沙星左氧氟沙星

24、433069.8合計合計867182.6X2=8.075, P0.0538表表4 兩種沙星藥臨床致病菌去除率兩種沙星藥臨床致病菌去除率結論：結論：莫西沙星療程短，效果好，每天服藥莫西沙星療程短，效果好，每天服藥1次，次，反響細微，是治療泌尿道生殖系統支原體感染平反響細微，是治療泌尿道生殖系統支原體感染平安、有效的藥物。安、有效的藥物。組別組別陽性數陽性數/株株去除數去除數/株株去除率去除率%莫西沙星莫西沙星433990.7左氧氟沙星左氧氟沙星432967.4合計合計866879.1X2=5.427, P0.05393 3、隨機對照試驗的優缺點、隨機對照試驗的優缺點n 組間可比性好組間可比性好n

25、 隨機分組，可以較好地控制偏倚和混雜隨機分組，可以較好地控制偏倚和混雜 n 為前瞻性研究，因果論證強度高為前瞻性研究，因果論證強度高n 有嚴格的診斷、納入、排除標準，有利于重復驗證有嚴格的診斷、納入、排除標準，有利于重復驗證n 應用盲法觀察和分析結果，試驗結果比較客觀真實應用盲法觀察和分析結果，試驗結果比較客觀真實40n 難以保證有好的依從性難以保證有好的依從性n 嚴格的納入和排除標準限制了結果應用于嚴格的納入和排除標準限制了結果應用于 其他患者的普遍性其他患者的普遍性n 容易失訪容易失訪n 費用常較觀察性研究高費用常較觀察性研究高n 容易涉及倫理道德問題容易涉及倫理道德問題414 4、應注意

26、的問題、應注意的問題n醫學倫理問題醫學倫理問題n可行性問題可行性問題n隨機化分組問題隨機化分組問題n報告研究結果要注意的問題報告研究結果要注意的問題 CONSORT指南：指南：試驗報告統一標準試驗報告統一標準42實驗性研究須遵守倫理道德實驗性研究須遵守倫理道德ethics世界醫學大會赫爾辛基宣言世界醫學大會赫爾辛基宣言人體醫學研究的倫理準那么人體醫學研究的倫理準那么 通過：通過： 第第1818屆世界醫學大會，赫爾辛基，屆世界醫學大會，赫爾辛基，19641964年年6 6月月修訂：修訂： 第第5858屆世界醫學大會，首爾，屆世界醫學大會，首爾，20202020年年1010月月43涉及人體研究的倫

27、理學根本原那么涉及人體研究的倫理學根本原那么v知情同意知情同意尊重尊重 研究對象有權選擇，并有權理解該研究對安康的危害性研究對象有權選擇，并有權理解該研究對安康的危害性及可獲得的結果及可獲得的結果。v有益無害有益無害行善行善 臨床試驗不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。臨床試驗不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。v公公 正正 公平公平 臨床試驗應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、臨床試驗應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發生沖突。生沖突。445、影響臨床療效研究質量的常見因素、影響臨

28、床療效研究質量的常見因素v偏倚偏倚v霍桑效應霍桑效應v沾染和干擾沾染和干擾v臨床依從性臨床依從性45偏倚偏倚n選擇性偏倚：選擇性偏倚：主要是研究對象的選擇和分組時，主要是研究對象的選擇和分組時，由于人為的干預而導致的偏倚由于人為的干預而導致的偏倚控制方法：控制方法：隨機抽樣和隨機分組隨機抽樣和隨機分組 n測量性偏倚：測量性偏倚：主要是測試研究結果時，受人為傾主要是測試研究結果時，受人為傾向因素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實性向因素的影響而造成的偏倚，從而歪曲真實性控制方法：控制方法：盲法測量盲法測量46霍桑效應霍桑效應在研究過程中，研究者對自己感興趣的研在研究過程中，研究者對自己感興趣的研究對象較對照者往往更為照顧和仔細；而被照究對象較對照者往往更為照顧和仔細；而被照顧的患者對研究人員又極可能報以過分熱情，顧的患者對研究人員又極可能報以過分熱情，更多地向研究人員報告好的結果。這種人為夸更多地向研究人員報告好的結果。這種人為夸大客觀效果的現象，稱為大客觀效果的現象，稱為霍桑效應霍桑效應 控制方法：控制方法：盲法設計與施行盲法設計與施行47沾染和干擾沾染和干擾n沾染：沾染：指對照組意外地承受了實驗組的處理措施，指對照組意外地承受了實驗組的處理措施，假如干預措施有效，沾染會導致實驗組與對照組的假如干預措施有效，沾染會導致實驗組與對照組的差異縮小