1、癌癥誘發的骨痛治療Cancer-induced bone pain 概 念相關機制治 療臨床表現What is cancer-induced bone pain? 癌癥引起的骨痛是最常見的疼痛類型，1/3 出現骨轉移的病人會表現為骨痛。 癌癥誘導的骨痛(cancer-induced bone pain，CIBP)是一種特殊的疼痛形狀，是混合型疼痛，與炎癥和神經病理性疼痛既有一樣也有不同，最重要的變化是骨平衡的變化，導致外周和中樞神經系統不良事件。 目前以為癌癥誘導的骨痛是最難治療的疼痛，由于它常與荷重和運動有關。Falk S, Dickenson AH. Pain and nociceptio

2、n: mechanisms of cancer-induced bone pain.J Clin Oncol 2019;32:1647-54. 腫瘤細胞到達骨組織微環境后，與骨組織各自所分泌細胞因子相互作用，破壞正常骨組織的成骨細胞/破骨細胞平衡，從而導致成骨性骨轉移。 圖. 骨轉移的開展 核因子-B受體活化因子receptor activator of nuclear factor-kappa B，BANK) 核因子-B受體活化因子配體receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand，BANKL)骨維護素osteoprotegerin，O

3、PG)RANK/RANKL/OPG系統直接參與破骨細胞的活性及功能調理，是骨代謝的主要調理因子。Mechanisms of cancer-induced bone pain ？Middlemiss T, Laird BJ, Fallon MT. Mechanisms of cancer-induced bone pain. Clin Oncol2019;23:387-92. 癌細胞也能刺激部分炎癥介質產使微環境酸化，酸化環境使骨髓和骨基質中的外周神經末梢更加敏感。 當癌癥侵蝕神經末梢，導致包含有炎癥性和神經性的混合性痛，這種混合性痛會導致脊髓過度興奮，產生繼續疼痛，運動時對疼痛格外敏感。癌細胞

4、骨 髓骨基質炎癥性和神經性混合疼痛脊髓 興奮運 動疼痛酸化環境外周神 經末梢Mechanisms of cancer-induced bone pain ？Middlemiss T, Laird BJ, Fallon MT. Mechanisms of cancer-induced bone pain. Clin Oncol2019;23:387-92.p 最常誘發骨痛的癌癥：p 前列腺癌、乳癌、肺癌和淋巴瘤p 最常見的轉移位置：p 脊柱、骨盆、長骨和肋骨p 尸檢顯示高達70%死于癌癥的病人會有骨轉移。p 骨轉移在身體多個部位都可出現圖1。Who gets cancer-induced bon

5、e pain?圖1 影像學顯示的骨轉移 A)骨掃描顯示全部骨骼的轉移性改動 ；B)脊柱平片顯示脊柱溶骨性骨轉移； C)平片顯示顱骨多發骨轉移； D)平片顯示左側股骨上部溶骨性損害。Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity.Clin Cancer Res 2019;12(20 Pt 2):6243s-49s. 癌癥誘導的骨痛通常表現為混合性的根底性疼痛，當運動或負荷時加重，伴有陣發性加重。What are the clinical features of canc

6、er-induced bone pain? 癌癥誘導的骨痛最常表現 為下背部、骨盆、長骨和 肋骨疼痛，是癌癥誘發的 骨痛的特征。Falk S, Dickenson AH. Pain and nociception: mechanisms of cancer-induced bone pain.J Clin Oncol 2019;32:1647-54. Non-drug interventions World Health Organization pain ladder Strong opioids Other drug interventions Radiotherapy Radioisot

7、opes Bisphosphonates Denosumab Surgery How is cancer induced bone pain managed? Non-drug interventions 休憩或睡眠 防止過多運動 提供適宜的運動輔助工具 如拐杖、助行架、綁帶 How is cancer induced bone pain managed? World Health Organization pain ladderHow is cancer induced bone pain managed? 第 1 階梯非阿片類藥物：對乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥輔助藥物第 2 階梯弱阿片類藥

8、物：曲馬多、可待因輔助藥物非阿片類第 3 階梯強阿片類：嗎啡、羥考酮、芬太尼輔助藥物非阿片類疼 痛輕 度中 度重 度Nabal M,et,al. The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliat Med 2019;26:305-12.How is cancer ind

9、uced bone pain managed? Strong opioids 繼續慢性骨疼痛：阿片類緩釋制劑 頻繁發作的突發性疼痛患者：添加按時用藥的劑量緩解 迸發痛治療不稱心：與運動有關,備用速效或短效止痛藥 疼痛通常繼續5分鐘，一半人15分鐘內改善 短成效藥劑量普通為日用劑量的5%10%2019年乳腺癌骨轉移和骨相關疾病臨床診療專家共識How is cancer induced bone pain managed? Other drug interventions 神經病理性疼痛： 燒灼痛、墜脹痛：阿米替林、去甲替林等三環類抗抑郁藥 電擊樣、槍擊樣痛：可聯用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥藥 R

10、adiotherapy 放射治療( 放療) 對癌癥壓迫及浸潤神經引起的疼痛緩解率可達 70% 85 %。假設原發灶對放療敏感,那么效果更佳。 Radioisotopes 目前 ,臨床上廣泛運用89Sr 、 153釤-乙二胺四甲基膦酸 ( 153Sm -EDTMP) 治療骨轉移癌疼痛 Bisphosphonates抑制破骨細胞的骨吸收功能,促進破骨細胞的凋亡和抑制破骨細胞的構成How is cancer induced bone pain managed? 由于雙膦酸鹽化學構造中與中心碳原子銜接的側鏈不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和效果亦有所不同Russell RG, Xia Z, Dunf

11、ord JE, et al. Ann N Y Acad Sci. 2019 Nov;1117:209-57. 第一代不含氮氯屈膦酸鹽 第二代 含氮 帕米膦酸二鈉 阿侖膦酸鈉 第三代雜環構造含氮唑來膦酸依班膦酸作用強度及治療效果 逐代提高雙膦酸鹽的運用順應癥和用藥時機專家觀點推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽 骨轉移引起的高鈣血癥骨轉移引起的骨痛ECT異常，X線(或CT、或MRI) 證實的骨轉移ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞存在骨轉移風險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者Hillner BE, In

12、gle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2019 Nov 1;21(21):4042-57 Bisphosphonates 常用于骨轉移治療的雙膦酸鹽藥物用量與用法如下： 氯屈膦酸1600 mg/日，口服； 或氯膦酸鹽注射液 300mg/日，靜脈注射，2小時，延續5天，之后改為口服制劑； 帕米膦酸90 mg，靜脈注射 2小時，每34周反復； 唑來膦酸4 mg ，靜脈注射 15分鐘，每34周反復； 伊班膦酸 6mg ，靜脈注射，每34周反復。How is cancer induced bone pain managed? Bisphosphonat

13、es 本卷須知： 在運用雙膦酸鹽前應檢測患者的血清電解質程度 可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯用 根據患者的情況確保患者堅持足夠的水化形狀 長期運用雙膦酸鹽應留意每天補充500 mg鈣和適量的維生素D 對于腎功能不全(肌酐去除率30 ml/min)的患者，應根據不同產品的闡明書進展減量調整或延伸輸注時間How is cancer induced bone pain managed? Bisphosphonates 本卷須知：How is cancer induced bone pain managed? 少數患者在長期運用雙膦酸鹽后有發生頜骨壞死的風險，因此運用前應留意進展口腔檢查、對進

14、展適當的預防性治療，運用期間留意口腔衛生，盡量防止包括拔牙在內的口腔手術，如治療期間無誘因或口腔操作后出現頜面部骨暴露、不能愈合，應盡早聯絡專科處置 Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 May;62(2):148-52. Denosumab 地諾單抗狄諾塞麥,商品名:Xgeva 是一種特異性靶向核因子-B受體活化因子配體RANKL的完全人源化單克隆抗體IgG2單抗，阻止RANKL和其受體物質結合，抑制破骨細胞活化和開展，減少骨吸收，添加骨密度。 FDA于2019年6月同意用于絕經后女性骨質疏松，2019年11月同意實體瘤骨轉移的治療。 RANKL存在于一切骨骼的各個部位，能在破骨細胞成熟和開場骨吸收之前對其產生作用，不同于雙膦酸鹽只靶向作用于完全成熟的破骨細胞。How is cancer induced bone pain ma