1、慢性腎臟病的高血壓治療慢性腎臟病的高血壓治療北京中日友好醫院腎病中心北京中日友好醫院腎病中心諶貽璞諶貽璞美國美國JNC 6 報告報告-Arch Inter Med, 1997, 157:2413-2446 1997, 157:2413-2446WHO/ISH 1999 指南指南-J Hypertens, 1999, 17:151-183, 1999, 17:151-183中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南 1999. 10美國美國JNC 7 報告報告-JAMA, 2003，289:2560-2572ESH/ESC 2003 指南指南J Hypertens, ,2003，21:1011-105

2、3WHO/ISH 2003 指南指南J Hypertens, ,2003： 21: 1983-1992MDRD試驗概況試驗概況: : 美國美國NIHNIH領導，領導，1515個腎病中心個腎病中心參加，前瞻性、隨機、雙參加，前瞻性、隨機、雙 盲、對照試驗盲、對照試驗 840840例例慢性腎功能不全病人慢性腎功能不全病人, , 每每4 4個月個月觀察一次觀察一次GFRGFR變化變化 （125125I-I-碘酞酸鹽清除率）碘酞酸鹽清除率）, ,平均觀察平均觀察2.22.2年年 研究研究血壓控制血壓控制及及低蛋白飲食低蛋白飲食能否延緩腎損害進展能否延緩腎損害進展 1984198419851985年年設

3、計，設計，1985198519881988年年預試驗預試驗, ,1988198819931993年年 正式試驗，正式試驗，19941994 19991999年年總結，公布結果（總結，公布結果（5+105+10篇論著）篇論著） 腎實質高血壓腎實質高血壓降壓目標值降壓目標值MDRD試驗高血壓研究的總結文獻：試驗高血壓研究的總結文獻： 試驗設計文獻：試驗設計文獻： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18 試驗總結文獻：試驗總結文獻： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2.

4、 Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428腎實質高血壓腎實質高血壓降壓目標值降壓目標值腎實質高血壓腎實質高血壓降壓目標值降壓目標值 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日時，日時，平均動脈壓平均動脈壓(MAP)(MAP)應控制達應控制達 92mmHg92mmHg（125/75mmHg125/75mmHg）以下；以下； 尿蛋白尿蛋白11克克/ /日時，日時， MAPMAP應控制達應控制達97mmHg97mmHg

5、（130/80mmHg130/80mmHg）以下以下。其中收。其中收 縮壓（及脈壓）降低更重要縮壓（及脈壓）降低更重要 對并發對并發冠心病冠心病的腎實質性高血壓患者的腎實質性高血壓患者也安全也安全 對并發對并發腦卒中腦卒中的腎實質性高血壓患者的腎實質性高血壓患者安全否？安全否？“腎臟病改變飲食研究腎臟病改變飲食研究”（MDRDMDRD） 美國美國1994199419971997腎實質高血壓腎實質高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要能有效降低血壓！要能有效降低血壓！ 常首選常首選長效降壓藥長效降壓藥 常需常需多種降壓藥多種降壓藥配伍應用配伍應用如果不能將血壓降達目標值，即不能如果不能將血壓降達目標

6、值，即不能 有效保護靶器官有效保護靶器官腎實質高血壓腎實質高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！ 腎實質性高血壓病人腎實質性高血壓病人常需終身服藥常需終身服藥， 當他們伴有當他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥高脂血癥、高尿酸血癥或或糖糖 代謝紊亂代謝紊亂時時，應十分注意降壓藥應十分注意降壓藥對這些對這些 代謝的影響代謝的影響降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥物對血脂、血糖及血尿酸的影響降壓藥種類降壓藥種類 血脂血脂 血糖血糖 血尿酸血尿酸利尿藥利尿藥 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑 * *受

7、體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑 注注 鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑對上述代謝無影響對上述代謝無影響腎實質高血壓腎實質高血壓降壓藥物選擇降壓藥物選擇 要能最有效地保護腎臟！要能最有效地保護腎臟！ 血管緊張素轉換酶抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑（受體拮抗劑（ARB) 鈣通道阻滯劑（鈣通道阻滯劑（CCB） 其它降血壓藥物其它降血壓藥物血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑治療適應證：治療適應證： 降低系統降低系統高血壓高血壓 減少減少尿蛋白尿蛋白排除排除 延緩延緩腎功能腎功能損害進展損害進展腎素腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統醛固酮系統腎素

8、腎素血血管管緊緊張張素素原原血血管管緊緊張張素素血血管管緊緊張張素素ACE非非ACE動脈收縮動脈收縮交感興奮交感興奮醛固酮醛固酮阻阻力力容容積積ACEI類藥物降血壓機制類藥物降血壓機制血管擴張血管擴張血容量血容量醛固酮醛固酮交感興奮交感興奮ACE緩激肽緩激肽 降解產物降解產物AA降低高血壓降低高血壓血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 作用機理：作用機理：能有效的降低腎小球內高壓能有效的降低腎小球內高壓 降低系統高血壓降低系統高血壓降低球內高壓降低球內高壓（間（間 接作用）接作用） 擴張出球小動脈擴張入球小動脈擴張出球小動脈擴張入球小動脈 降低球內高壓降低球內高壓（直接作用）（直接作用

9、） ACEI致出致出球小動脈擴球小動脈擴張，從而降張，從而降低球內高壓低球內高壓、高灌注及、高灌注及高濾過（高濾過（“三高三高”）FilteredProteins球內壓球內壓出球小出球小A擴張擴張入球小動脈入球小動脈毛細血管袢毛細血管袢腎小囊腎小囊出球小動脈出球小動脈尿蛋白尿蛋白血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑作用機理：作用機理：改善腎小球濾過膜選擇通透性改善腎小球濾過膜選擇通透性 AA能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增能改變腎小球濾過膜孔徑屏障，增 加大孔物質通透性加大孔物質通透性 ACEI ACEI 阻斷了阻斷了AA生成，生成，故能減少尿蛋故能減少尿蛋 白、尤其大分子蛋白濾過白、尤

10、其大分子蛋白濾過血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑作用機理：作用機理：減少腎小球內細胞外基質減少腎小球內細胞外基質(ECM(ECM）蓄積）蓄積 AA刺激腎小球細胞刺激腎小球細胞增多增多ECMECM產生產生 AA刺激纖溶酶原激活劑抑制物（刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAIPAI）生成）生成 纖溶酶原激活劑纖溶酶原激活劑tPAtPA被抑制被抑制 纖溶酶及基質金纖溶酶及基質金 屬蛋白酶（屬蛋白酶（MMPMMP）產生減少）產生減少 ECMECM降解減少降解減少 -ACEI-ACEI阻斷了阻斷了AA的上述致病作用，的上述致病作用，減少減少ECMECM蓄積蓄積 降低腎小球內降低腎小球內“三高三高”

11、 間接效應間接效應 直接效應直接效應 改善腎小球濾過膜選改善腎小球濾過膜選擇通透性擇通透性 減少細胞外基質蓄積減少細胞外基質蓄積 治療機制：治療機制：血壓依賴血壓依賴非血壓非血壓依賴依賴腎小球血液腎小球血液動力學效應動力學效應非腎小球血液非腎小球血液動力學效應動力學效應血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 減低腎小球內減低腎小球內“三高三高” 改善腎小球濾過膜選改善腎小球濾過膜選 擇通透性擇通透性 減少細胞外基質蓄積減少細胞外基質蓄積減少減少尿蛋尿蛋白排白排泄泄延緩延緩腎損腎損害進害進展展血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 用藥注意

12、事項：用藥注意事項： SCrSCr3mg/dl3mg/dl時可用時可用ACEIACEI治療，但是需注意如下副作用：治療，但是需注意如下副作用： 引起高鉀血癥引起高鉀血癥 血清肌酐（血清肌酐（SCrSCr）上升）上升 兩種情況：兩種情況： -前者為正常反應，前者為正常反應，后者提示腎臟缺血后者提示腎臟缺血 SCrSCr升高幅度升高幅度3030，常發生用藥頭，常發生用藥頭2 2月內月內 SCrSCr升高幅度升高幅度3030 5050血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 腎缺血的常見病因：腎缺血的常見病因： 過度利尿，腹瀉嘔吐過度利尿，腹瀉嘔吐脫水脫水 腎病綜合征腎病綜合征有效血容量不足有效

13、血容量不足 嚴重左心衰竭嚴重左心衰竭心搏出量減少心搏出量減少 非甾類消炎藥非甾類消炎藥入球小動脈收縮入球小動脈收縮 腎動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化腎血流灌注減少腎血流灌注減少血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑 腎缺血導致腎缺血導致 SCr異常增高的處理：異常增高的處理：暫停用暫停用ACEI，糾正腎缺血，糾正腎缺血 腎缺血被糾正腎缺血被糾正 腎缺血不能糾正腎缺血不能糾正 再用再用ACEI 禁禁用用ACEI 血管緊張素轉換酶抑制劑血管緊張素轉換酶抑制劑用用 ACEI 監測監測SCr（1-2W)SCr 無變化無變化調節調節ACEI劑量劑量使血壓達標使血壓達標繼續用繼續用ACEI監測監測SCr

14、SCr上升上升 50%血壓已達標血壓已達標繼續用繼續用ACEI監測監測SCr血壓未達標血壓未達標加其它降壓藥加其它降壓藥使血壓達標使血壓達標檢查有無檢查有無腎缺血腎缺血停用停用ACEIArch Intern Med, 2000, 160:685-693血管緊張素血管緊張素（AT1AT1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 ARBARB在治療高血壓上在治療高血壓上可能有可能有 ACEIACEI 療效，還療效，還可能比可能比 ACEIACEI有如下優點：有如下優點： 不抑制不抑制ACEACE，無刺激咳嗽副作用，無刺激咳嗽副作用 療效不受療效不受AA非非ACEACE催化生成的影響催化生成的影響 療效不受療效不受

15、ACEACE基因多態性影響基因多態性影響 促進促進AA與與AT2AT2受體結合發揮效應受體結合發揮效應血管緊張素血管緊張素（AT1AT1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 腎臟局部作用上，腎臟局部作用上，ARBARB與與ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同： 擴張出、入球小動脈強度的差異，擴張出、入球小動脈強度的差異，ARBARB不如不如ACEIACEI明顯明顯（AT1AT1受體密度學說，緩激肽學說）受體密度學說，緩激肽學說） 腎臟貯鉀作用腎臟貯鉀作用 ARBARB 比比 ACEIACEI輕輕（前列腺素作（前列腺素作用）用）血管緊張素血管緊張素（AT1AT1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 在對抗細胞

16、外基質（在對抗細胞外基質（ECMECM）蓄積上，）蓄積上，ARBARB與與ACEIACEI可能有如下不同：可能有如下不同： ACEI ARBACEI ARB A A刺激刺激ECMECM生成生成 阻斷阻斷 阻斷阻斷 AA抑制抑制ECMECM降解降解 阻斷阻斷 無效無效 （AA在氨肽酶作用下轉變為在氨肽酶作用下轉變為A A , ,然后與血管內皮細胞上然后與血管內皮細胞上A A 受體受體結合刺激結合刺激PAI-1PAI-1合成）合成）血管緊張素血管緊張素（AT1AT1）受體拮抗劑）受體拮抗劑 藥物作用藥物作用 ACEI ARB高血壓高血壓 入球小動脈阻力入球小動脈阻力 出球小動脈阻力出球小動脈阻力

17、腎小球濾過率腎小球濾過率 尿蛋白尿蛋白 血管緊張素血管緊張素（AT1AT1）受體拮抗劑）受體拮抗劑藥物作用藥物作用 ACEI ARB血尿酸血尿酸 *血清鉀血清鉀 RIRI時調節劑量時調節劑量 多數是多數是 否否HDHD時調節劑量時調節劑量 多數是多數是 否否 注注 * 僅氯沙坦有此作用僅氯沙坦有此作用ACEIACEI療效：療效：ACEIACEI試驗試驗（19931993，LewisLewis等，等，DN1DN1） AIPRIAIPRI試驗試驗（19961996，MaschioMaschio等）等） REINREIN試驗試驗（1997-991997-99，3 3篇）篇）ACEIACEI比比CCB

18、CCB：AASKAASK試驗試驗（20012001，WrightWright等，等，高血壓腎病高血壓腎病） ESPIRALESPIRAL試驗試驗（2001,Marin2001,Marin等）等） J J-MINDMIND試驗試驗（2001, Baba2001, Baba等，等，DN2DN2） AT1RAAT1RA療效：療效：RENAALRENAAL試驗試驗（20012001年年, Brenner, Brenner等，等，DN2DN2） IDNTIDNT試驗試驗（20012001，LewisLewis等，等，DN2DN2）ACEI/ARB治療的循證醫學試驗治療的循證醫學試驗鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯

19、劑有關雙氫吡啶類有關雙氫吡啶類CCBCCB保護腎臟作用的爭論：保護腎臟作用的爭論： 降低系統高血壓降低系統高血壓降低降低腎小球內高壓腎小球內高壓 擴張入球小動脈擴張入球小動脈 擴張出球小動脈擴張出球小動脈 增加增加腎小球內高壓腎小球內高壓鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 - 有無保護作用有無保護作用關鍵是能否關鍵是能否 將血壓降達目標值將血壓降達目標值 如能將血壓控制達目標值如能將血壓控制達目標值 即即能有效保護腎臟能有效保護腎臟 雙氫吡啶雙氫吡啶CCBCCB的的血壓非依賴性腎臟保護作用血壓非依賴性腎臟保護作用 減少腎臟減少腎臟肥大肥大 調節調節系膜系膜大分子大分子轉運轉運 減少減少生長因子生長因子的

20、促有絲分裂作用的促有絲分裂作用 減少減少自由基自由基的形成的形成 增加增加一氧化氮一氧化氮生成生成 抑制抑制血小板血小板聚集聚集 降低殘余腎臟的降低殘余腎臟的代謝活性代謝活性 改善尿毒癥性改善尿毒癥性腎鈣質沉著腎鈣質沉著鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 腎小球損傷與毛細血管壓力和腎小球損傷與毛細血管壓力和血管壁血管壁 張力張力有關有關 血管壁張力由血管壁張力由腎小球內壓力腎小球內壓力（PGC） 和和血管半徑血管半徑（RGC）決定）決定 腎臟肥大腎臟肥大 腎小球毛細血管半徑腎小球毛細血管半徑 血管壁張力血管壁張力 用用Northern blot, Western blot 或酶譜

21、法檢查或酶譜法檢查了五種了五種CCBs對對平滑肌細胞和成纖維細胞對平滑肌細胞和成纖維細胞對細胞細胞外基質外基質的作用的作用 結論結論: : CCBs能抑制能抑制、型膠原型膠原合成合成 CCBs能增強能增強MMP CCBs能抑制能抑制TIMP所以所以，CCBs 具有抑制細胞外基質蓄積作用具有抑制細胞外基質蓄積作用Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 當應用當應用ACEI/ARB后后血壓仍不能控制達血壓仍不能控制達標時，標時，方才配伍應用雙氫吡啶方才配伍應用雙氫吡啶CCB 增強降血壓治療效果增強降血壓治療效果 更有效延緩腎損害進展更有效延緩腎損害進展 若非若非ACEI/ARB禁忌禁忌，不首選及單獨應不首選及單獨應用用雙氫吡啶雙氫吡啶CCB鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑 CCB在治療腎實質性高血壓上在治療腎實質性高血壓上并非第一并非第一選擇藥選擇藥，但是，是，但是，是應用最多的降壓藥物應用最多的降壓藥物。 因為：因為：為有效降壓為有效降壓ACEI /ARB常需常需配伍配伍CCB應用；應用； 當當ACEI/ARB副作用限制應用時，副作用限制應用時， CCB仍能應用仍能應用。鈣通道阻滯劑鈣通道阻滯劑其它降血壓藥物其它降血壓藥物 都具有都具有血壓依賴性腎臟保護效應血