1、中國多發性骨髓瘤診斷和治療指南（2020年版）2020版版中國多發性骨髓瘤診治指南中國多發性骨髓瘤診治指南12020/11/13中國多發性骨髓瘤診斷和治療指南（2020年版）多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，多發于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM 的診斷和治療得以不斷改進和完善。每23 年1 次的中國MM 診治指南的更新對于提高我國MM 的診治水平具有重要意義。前前 言言22020/11/13中國多發性骨髓瘤診斷和治療指南（2020年版） 你怎么稱呼老師？ 如果老師最后沒有總結一節課的重點的難點，你是否會認為老

2、師的教學方法需要改進？ 你所經歷的課堂，是講座式還是討論式？ 教師的教鞭 “不怕太陽曬，也不怕那風雨狂，只怕先生罵我笨，沒有學問無顏見爹娘 ” “太陽當空照，花兒對我笑，小鳥說早早早”中國多發性骨髓瘤診斷和治療指南（2020年版） 本次指南修訂中增加了達雷妥尤單抗聯合治療部分及相關注意事項，在難治復發性MM 部分增加了嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR T）免疫療法，強調自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）對于適合移植患者仍然具有不可替代的

3、地位。本文是對該指南分析解讀，供同行學習中國多發性骨髓瘤診治指南（2020 年修訂）標準與討論中國醫師協會血液科醫師分會中華醫學會血液學分會中國醫師協會多發性骨髓瘤專業委員會通信作者：黃曉軍，北京大學人民醫院 北京大學血液病研究所 國家血液系統疾病臨床醫學研究中心100044，Email：【提要】 多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統第2 位常見惡性腫瘤，多發于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM 的診斷和治療得以不斷改進和完善。本次指南修訂中增加了達雷妥尤單抗聯合治療部分及相關注意事項，在難治復發性MM 部分增加了嵌合抗原受體T

4、 細胞免疫療法，強調自體造血干細胞移植對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。【關鍵詞】 多發性骨髓瘤； 指南； 診斷； 治療52020/11/13中國多發性骨髓瘤診斷和治療指南（2020年版）6一：臨床表現一：臨床表現骨髓瘤相關器官功能損害“CRAB”癥狀 C血鈣增高 R腎功能損害（輕鏈管型腎病，蛋白尿，肌酐清除率下降） A貧血（常為單純正細胞正色素性貧血，少數伴白細胞、血小板減少） B骨病（骨痛、局部腫塊、病理性骨折） 其他免疫力下降、高粘滯血癥、淀粉樣病變等2020/11/13共識更新71.增加了達雷妥尢單抗聯合治療部分及相關注意事項2.難治性復發性MM部分增加了嵌和抗原受體T細胞（CA

5、R-T）免疫療法3.強調ASCT(自體移植）對于適于移植患者的不可替代4.強調維持治療的重要意義：在原有的硼替佐米、來那度胺、沙利度胺的基礎上，增加了伊沙佐米維持。高危患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進行維持治療2 年或以上，建議兩藥聯用，不可單獨使用沙利度胺。2020/11/13二、診斷標準二、診斷標準8 1.血清單克隆M 蛋白30 g/L，24 h 尿輕鏈0.5 g 2.骨髓單克隆漿細胞比例10%59% 3.無相關器官及組織的損害（無SLiM CRAB等終末器官損害表現） 注：SLiM CRAB 表現具體參見“有癥狀（活動性）多發性骨髓瘤診斷標準”部分（一）無癥狀（冒煙型）骨髓瘤診斷標準

6、（需滿足第3 條+ 第1 條/第2 條）2020/11/13（二）有癥狀（活動性）多發性骨髓瘤診斷標準（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何一項）91.骨髓單克隆漿細胞比例10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤2.血清和/或尿出現單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關表現（1）靶器官損害表現（CRAB）b C 校正血清鈣2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌酐清除率40ml/min或肌酐177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過影像學檢查（X線片、CT或PET-CT）顯示1處或多處溶骨性病變 2020/11/13有癥狀（活動性）多發性骨髓

7、瘤診斷標準10（2）無靶器官損害表現，但出現以下1項或多項指標異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細胞比例60%d Li 受累/非受累血清游離輕鏈比100e M MRI檢查出現1處5mm以上局灶性骨質破壞注：a無血、尿M蛋白量的限制，如未檢測出M蛋白（診斷不分泌型MM），則需骨髓瘤單克隆漿細胞30%或活檢為漿細胞瘤并需要免疫組化等證實或輕鏈限制性表達；b其他類型的終末器官損害也偶有發生，且需要治療，若證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關，可進一步支持診斷和分類；c校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）-0.025血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L），或校正血清鈣（mg/dL）

8、=血清總鈣（mg/dL）-血清白蛋白濃度（g/L）+4.0（mg/dL）；d漿細胞克隆性可通過流式細胞學、免疫組化、免疫熒光的方法鑒定其輕鏈、限制性表達，骨髓漿細胞比例優先于骨髓細胞涂片和骨髓活檢方法，在穿刺和活檢比例不一致時，選用漿細胞比例高的數值；e建議使用英國The Binding Site Group（Birmingham，UK）的檢測技術，需要受累輕鏈數值至少100mg/L 2020/11/13三：三：MMMM的分型的分型11根據免疫球蛋白類型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型根據輕鏈類型：型、型2020/11/13四：分期四：分期12分期

9、分期 Durie-Salmon分期體系 分期 分期標準 I期 滿足以下所有條件： 1.血紅蛋白100g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結構正常或 骨型孤立性漿細胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白產生率 低：(1)IgG50g/L;(2)IgA30g/L；(3)本周蛋白 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿足以下一個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L；2.血清鈣2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產生率高：(1)IgG70g/L;(2)IgA50g/L； (3)本周

10、蛋白12g/24h 亞型 A亞型 腎功能正常肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl） B亞型 腎功能不全肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177umol/L（2.0mg/dl）2020/11/13DS分期的應用和不足131975年Durie和Salmon提出的基于腫瘤負荷的分期系統不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預后由于大劑量化療和新藥的應用可明顯降低MM腫瘤負荷，使得D-S分期與MM患者生存期相關性較差2020/11/13ISS及R-ISS分期14 國際分期體系（ISS）及修改的 國際分期體系（R-ISS）分期 ISS的標準 R-ISS的標準I期

11、2-MG3.5mg/L ISS I期和細胞遺傳學標危 和白蛋白35g/L 患者同時LDH正常水平II期 不符合I期和III期 不符合ISS I期和III期的所 所有患者 有患者III期 2-MG5.5mg/L ISS III期同時細胞遺傳學高 危患者a或LDH高于正常水平注：2-MG：2微球蛋白；a細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標危即未出現此類異常2020/11/13ISS和R-ISS的應用和不足152005年提出的ISS分期比D-S分期簡單，可有效評估接受大劑量化療和新藥治療的MM患者預后不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預后

12、評估，僅適用于已確診的有癥狀患者的預后判斷臨床上對于存在腎功能不全的患者，ISS無法區分2-MG增高是腫瘤負荷相關還是由腎功能損害引起對于接受自體造血干細胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預后ISS無法反應腫瘤生物學行為的相關因素R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發癥等2020/11/13預后評估和危險分層16l腫瘤因素中 Durie Salmon 分期主要反映腫瘤負荷與臨床進程l R-ISS 主要用于預后判斷。l此外，Mayo 骨髓瘤分層及風 險 調 整 治 療（Mayo Stratification of Myeloma And Risk adapted Therapy，m

13、SMART）分層系統也較為廣泛使用，以此提出基于危險分層的治療。l治療反應的深度和微小殘留病（minimal residual disease，MRD）水平對MM 預后有明顯影響。2020/11/13五、診斷與鑒別診斷五、診斷與鑒別診斷17意義未明的單克隆丙種球蛋白病（MGUS）華氏巨球蛋白血癥AL 型淀粉樣變性孤立性漿細胞瘤（骨或骨外）POMES 綜合征反應性漿細胞增多癥轉移性癌的溶骨性病變漿母細胞性淋巴瘤 單克隆免疫球蛋白相關腎損 害（MGRS）：MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導致的腎臟損害，其血液學改變更接近MGUS，但出現腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白或其片段通過直接或間

14、接作用所致。2020/11/13六、療效評估六、療效評估18一、傳統的IMWG 療效標準1. 嚴格意義的完全緩解（stringent complete response， sCR）：滿足CR 標準的基礎上，加上血清游離輕鏈（free light chain，FLC）比值正常以及經免疫組化證實骨髓中無克隆性漿細胞。骨髓克隆性漿細胞的定義為應用免疫組化方法檢測，連續2 次/4 1 或1 2（分別針對 型和 型患者，計數100 個漿細胞），若無骨髓病理，可以用敏感性達到10-4 的多色流式細胞術監測骨髓標本無克隆漿細胞代替。2. CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞5%；

15、對僅依靠血清FLC 水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR 的標準外，還要求血清FLC 的比值連續2 次評估均恢復正常。應注意達雷妥尤單抗的使用可能會干擾IgG 型的CR 判定。2020/11/13傳統的IMWG 療效標準193. 非 常 好 的 部 分 緩 解（ VGPR）：血清蛋白電泳檢測不到M 蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；或 M 蛋白降低90% 且尿 M 蛋白90%。4. 部分緩解（PR）：（1）血清 M 蛋白減少50%，24 h 尿M 蛋白減少90% 或降至100 mg/L；（4）若血清和尿中 M 蛋白以及血清FLC 都不可測定，則要求骨髓漿細胞比例升高25% 且絕對值增加

16、10%；（5）出現新的軟組織漿細胞瘤病變：原有 1 個以上的可測量病變SPD 從最低點增加 50%；或原有的1cm 病變的長軸增加50%；（6）循環漿細胞增加50%（在僅有循環中漿細胞作為可測量病變時應用， 絕對值要求至少200 個細胞/l）2020/11/13傳統的IMWG 療效標準228.臨床復發：符合以下1 項或多項：（1）出現新的骨病變或者軟組織漿細胞瘤（骨質疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變SPD 增加50% 且絕對值1 cm）已有的漿細胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（2.75 mmol/L）；（4）血紅蛋白濃度下降20 g/L（與治療或非MM 因素無關）；（5）從MM治療

17、開始，血肌酐上升176.8 mol/L（2 mg/dl）并且與 MM相關；（6）血清M 蛋白相關的高黏滯血癥。2020/11/13傳統的IMWG 療效標準239.CR 后復發：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實血或尿M 蛋白再次出現；（2）骨髓漿細胞比例5%；（3）出現以上PD 的標準之一。2020/11/13二、IMWG MRD 療效標準241.持續 MRD 陰性（sustained MRD negative）：二代流式（new generation flow，NGF）或 二 代 測 序（new generation sequencing，NGS）檢測骨髓MRD 陰性并且影像學陰性，至少間

18、隔1 年的2 次檢測均為陰性。進一步的評估用MRD 陰性持續時間描述，例如“5 年MRD 陰性”。2.二代流式MRD 陰性（NGF MRD negative）：應用NGF檢測，骨髓無表型異常的克隆性漿細胞，流式采用EuroFlow 標準操作規程（或者應用經過驗證的等效方法），最低檢測敏感度為105 個有核細胞中可檢測出 1 個克隆性漿細胞。8 色流式抗原組合為 cy、cy、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度為10-5。3.二代測序MRD 陰性（NGS MRD negative）：采用巢式 PCR 擴增結合NGS 深度測序方法（LymphoSIGHT 平臺或

19、經過驗證的等效方法），檢測患者全骨髓細胞中腫瘤漿細胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或 Ig Kappa（IGK）克隆性重排為陰性。最低檢測敏感度為105 個有核細胞中可檢測出1 個克隆性漿細胞。2020/11/13IMWG MRD 療效標準254.原 有 影 像 學 陽 性 的 MRD 陰 性（imaing positive MRD negative）：要求NGF 或NGS 檢測MRD 為陰性，并且原有 PET CT 上所有高代謝病灶消失，或者病灶標準攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV 值。5.MRD 陰性后復發（relapse from MRD negative

20、）：MRD陰性轉為陽性（NGF 或者NGS 證實存在克隆性漿細胞，或影像學提示MM 復發）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M 蛋白再現；骨髓中克隆漿細胞5%；出現任何其他疾病進展的情況（例如新的漿細胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。2020/11/1326七、治療七、治療一、新診斷MM的治療無癥狀骨髓瘤的治療孤立性漿細胞瘤的治療有癥狀骨髓瘤的治療（誘導治療+鞏固治療+維持治療）2020/11/1327無癥狀骨髓瘤的治療 不推薦治療，高危患者可根據意愿進行綜合考慮或進入臨床試驗 2020/11/1328孤立性漿細胞瘤骨型：對受累野放療（45Gy或更大劑量）骨外型：先對受累野放療（45Gy或更大劑

21、量），必要時手術治療疾病發展為MM者，按MM治療 2020/11/1329有癥狀的MM治療MM 如有 CRAB 或SLiM 表現，需要啟動治療。如年齡65 歲，體能狀況好，或雖65 歲但全身體能狀態評分良好的患者，經有效的誘導治療后應將ASCT 作為首選，以免隨后的干細胞動員采集失敗和（或）造血重建延遲 2020/11/1330有癥狀的MM治療誘導治療 決定是否行造血干細胞移植體能共存疾病狀況年齡（原則上65歲）l 目前誘導多以蛋白酶體抑制劑聯合免疫調節劑及地塞米松的 3 藥聯合方案為主，3 藥聯合優于 2 藥聯合方案，加入達雷妥尤單抗或可提高誘導治療療效, 但目前在中國尚未批準為初診MM 患

22、者的一線治療。l 硼替佐米皮下使用相對于靜脈推注可減少周圍神經病變發生率2020/11/1331移植候選患者誘導治療方案硼替佐米/地塞米松（BD）來那度胺/地塞米松（Rd）來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）硼替佐米/環磷酰胺/地塞米松（BCD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD）沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）沙利度胺/環磷酰胺/地塞米松（TCD）在選擇誘導治療方案時，需避免選擇對造血干細胞有毒性的藥物，含來那度胺的療程數應4 個療程，盡可能避免使用烷化劑誘導后主張早期序貫ASCT，對中高危的患者，早期序貫ASCT 意義更為重要。 2020/11/

23、1332不適合移植患者誘導治療方案除以上方案，尚可選以下方案：馬法蘭/潑尼松/硼替佐米（VMP）馬法蘭/潑尼松/沙利度胺（MPT）馬法蘭/潑尼松/來那度胺（MPR）馬法蘭/潑尼松（MP） 2020/11/1333鞏固治療移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT 后進行再分層，對于高危患者可以使用鞏固治療，鞏固治療一般采用先前有效的方案，24 個療程，隨后進入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后需進行維持治療。 2020/11/1334維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進行維持治療2 年或以上。高危患者建議兩

24、藥聯用，不可單獨使用沙利度胺。 2020/11/1335異基因移植對于年輕的具有高危預后因素且有合適供者的患者， 可考慮異基因造血干細胞移植。 2020/11/1336二、復發MM 的治療定義：首次復發：治療目標是獲得最大程度的緩解，延長無進展生存（progression free survival，PFS）期。在患者可以耐受的情況下，選用含蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或達雷妥尤單抗的34 藥聯合化療。有條件者，可序貫ASCT。治療方案應該考慮患者復發的時間，如6 個月以內復發，應盡量換用與復發前不同作用機制藥物組成的方案。侵襲/癥狀性復發：侵襲性復發及癥狀性 復發的患者應該啟動化療；生化復發:

25、對于僅有生化復發的患者，不需要立即開始治療，這些患者如果出現單克隆球蛋白增速加快（如3 個月內增加1 倍）時，才應該開始治療。對于無癥狀的生化復發患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3 個月隨訪1 次。 2020/11/1337復發MM 的治療方案首先推薦進入適合的臨床試驗，尤其是CAR T 臨床試驗8 9使用以前化療方案再治療（可能對既往化療方案敏感的復發患者）伊沙佐米/來那度胺/地塞米松（IRd）達雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松（DRD）達雷妥尤單抗/硼替佐米/地塞米松（DVD）達雷妥尤單抗/伊沙佐米/地塞米松（DID）地塞米松/環磷酰胺/依托泊苷/順鉑 硼替佐米（DCEPB）地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環磷酰胺/依托泊苷硼替佐米（DT PACEV）條件合適者進行自體或異基因造血干細胞移植 2020/11/1338三、原發耐藥MM 的治療換用未用過的新方案，如能獲得PR 及以上療效，條件合適者應盡快行ASCT；符合臨床試驗條件者，進入臨床試驗，尤其是CAR T 臨床試驗。 2020/11/1339四、支持治療骨病的治療雙磷酸鹽：適用于所有有癥狀MM，包括氯屈瞵酸、帕米磷酸二鈉和唑來膦酸。靜脈使用雙膦酸鹽建議在 MM 診斷后前 2 年每月1 次、2 年之后每3 個月1 次持續使用。口服雙膦酸鹽可以長期使用。手術治療：長