1、 Chapter 11 Metabolism of heme and bile pigment第十一章第十一章 血紅素與膽色素代謝血紅素與膽色素代謝血紅素血紅素血紅蛋白血紅蛋白肌紅蛋白肌紅蛋白細(xì)胞色素細(xì)胞色素過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化物酶過(guò)氧化物酶均以血紅素作為輔基均以血紅素作為輔基是一種鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與鐵螯合而成。是一種鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與鐵螯合而成。1 概述概述血紅素的結(jié)構(gòu)血紅素的結(jié)構(gòu)膽色素膽色素膽色素是血紅素降解的產(chǎn)物。膽色素是血紅素降解的產(chǎn)物。膽紅素膽紅素(bilirubin)膽綠素膽綠素(biliverdin)膽素原膽素原(bilinogen)膽素膽素(bilin)無(wú)色無(wú)

2、色橙紅色橙紅色2 血紅素的生物合成血紅素的生物合成合成部位：合成部位： 骨髓和肝臟骨髓和肝臟（線(xiàn)粒體到胞液再到線(xiàn)粒體）（線(xiàn)粒體到胞液再到線(xiàn)粒體）限速酶：限速酶：ALA 合成酶合成酶過(guò)程：過(guò)程：合成原料合成原料 ：琥珀酰琥珀酰CoA CoA 、甘氨酸、甘氨酸、 Fe2+等等先合成直接前體原卟啉先合成直接前體原卟啉IX Fe 2+ 血紅素血紅素一、血紅素合成概況一、血紅素合成概況 ALA合酶（磷酸吡哆醛）CoASH +CO2限速酶限速酶(1) -(1) -氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(ALA)(ALA)的生成的生成( (線(xiàn)粒體內(nèi)線(xiàn)粒體內(nèi)) )-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(ALA)二、血紅素合成過(guò)程二、血紅素

3、合成過(guò)程(2)(2)膽色素原膽色素原(PBG)(PBG)的生成的生成( (胞液胞液) :) :膽色素原（卟膽原）膽色素原（卟膽原）含鋅的金屬酶，含鋅的金屬酶，對(duì)鉛敏感對(duì)鉛敏感(3)(3)尿卟啉原尿卟啉原與與糞卟啉原糞卟啉原的生成的生成( (胞液胞液) :) :尿卟啉原尿卟啉原III脫羧酶脫羧酶(4)(4)血紅素的生成血紅素的生成( (線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體) :) :1、合成的部位、合成的部位 組織定位：骨髓和肝臟組織定位：骨髓和肝臟 細(xì)胞定位：線(xiàn)粒體細(xì)胞定位：線(xiàn)粒體胞液胞液線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體2、原料、原料:琥珀酰輔酶琥珀酰輔酶A,甘氨酸甘氨酸,Fe2+等小分子等小分子, 中間產(chǎn)中間產(chǎn)物的轉(zhuǎn)變主要是吡咯環(huán)側(cè)鏈

4、的脫羧和脫氫反應(yīng)物的轉(zhuǎn)變主要是吡咯環(huán)側(cè)鏈的脫羧和脫氫反應(yīng)3、過(guò)程、過(guò)程:三、血紅素合成的特點(diǎn)三、血紅素合成的特點(diǎn)琥珀酰輔酶A+甘氨酸ALACO2輔酶AALAALA合酶ALA脫水酶線(xiàn)狀四吡咯膽色素原 脫氨酶尿卟啉原 同合酶尿卟啉原 UPG糞卟啉原 CPG尿卟啉原 脫羧酶原卟啉血紅素糞卟啉原氧化脫羧酶原卟啉原原卟啉原氧化酶亞鐵螯合酶+Fe+珠蛋白 +血紅蛋白NNNNFeMVMVMPPM膽色素原 PBG242H2O3NH3NH3CO22CO2 4H6H血紅素(-)促進(jìn)紅細(xì)胞的繁殖和分化促進(jìn)紅細(xì)胞的繁殖和分化,加速紅細(xì)胞的成熟及血紅素和加速紅細(xì)胞的成熟及血紅素和Hb的生成的生成對(duì)所有類(lèi)型的貧血都有治療

5、作用對(duì)所有類(lèi)型的貧血都有治療作用四、血紅素合成的調(diào)節(jié)四、血紅素合成的調(diào)節(jié)1、ALA合酶合酶: 限速酶限速酶2、ALA脫水酶與亞鐵螯合酶脫水酶與亞鐵螯合酶:受血紅素的別構(gòu)抑制調(diào)節(jié)受血紅素的別構(gòu)抑制調(diào)節(jié) 血紅素阻抑血紅素阻抑ALA合酶的合成合酶的合成對(duì)重金屬的抑制非常敏感對(duì)重金屬的抑制非常敏感 鉛中毒鉛中毒貧血貧血3、促紅細(xì)胞生成素、促紅細(xì)胞生成素(EPO):反饋抑制反饋抑制3 膽色素代謝膽色素代謝膽色素是血紅素的降解的產(chǎn)物。膽色素是血紅素的降解的產(chǎn)物。膽紅素（膽紅素（bilirubin）膽綠素（膽綠素（biliverdin）膽素原（膽素原（bilinogen）膽膽 素素 （bilin）膽色素膽色

6、素（bile pigment）種類(lèi)種類(lèi)脂溶性，橙黃色脂溶性，橙黃色毒性作用、抗氧化毒性作用、抗氧化n 膽紅素是膽汁中的主要色素，呈橙黃色。膽紅素是膽汁中的主要色素，呈橙黃色。n膽紅素具有：膽紅素具有： 毒性作用毒性作用 抗氧化（抑制亞油酸和磷脂的氧化）抗氧化（抑制亞油酸和磷脂的氧化）n膽色素代謝以膽紅素代謝為中心。膽色素代謝以膽紅素代謝為中心。 肝臟在膽色素代謝中起著重要作用肝臟在膽色素代謝中起著重要作用膽紅素一、膽紅素的來(lái)源一、膽紅素的來(lái)源大部分膽紅素是由衰老紅細(xì)胞破壞、降解而來(lái)，占膽紅大部分膽紅素是由衰老紅細(xì)胞破壞、降解而來(lái)，占膽紅素總量的素總量的75；小部分膽紅素來(lái)自組織（特別是肝細(xì)胞）

7、中非血紅蛋白小部分膽紅素來(lái)自組織（特別是肝細(xì)胞）中非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)（如細(xì)胞色素的血紅素蛋白質(zhì)（如細(xì)胞色素P450、細(xì)胞色素、細(xì)胞色素b5、過(guò)氧化、過(guò)氧化氫酶等）的血紅素輔基的分解；氫酶等）的血紅素輔基的分解；極小部分膽紅素是由造血過(guò)程中，骨髓內(nèi)作為造血原料極小部分膽紅素是由造血過(guò)程中，骨髓內(nèi)作為造血原料的血紅蛋白或血紅素，在未成為成熟細(xì)胞成分之前有少量的血紅蛋白或血紅素，在未成為成熟細(xì)胞成分之前有少量分解，即無(wú)效造血所產(chǎn)生的膽紅素。分解，即無(wú)效造血所產(chǎn)生的膽紅素。來(lái)源：來(lái)源：體內(nèi)衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解釋放出的血紅素體內(nèi)衰老紅細(xì)胞的血紅蛋白分解釋放出的血紅素膽紅素的主要來(lái)源：膽紅素的主

8、要來(lái)源：血液中與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸血液中與清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸紅細(xì)胞紅細(xì)胞血紅素血紅素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸膽紅素膽紅素肝細(xì)胞內(nèi)與肝細(xì)胞內(nèi)與Y、Z蛋白結(jié)合運(yùn)送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白結(jié)合運(yùn)送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與葡萄糖醛酸結(jié)合與葡萄糖醛酸結(jié)合隨膽汁排入腸道隨膽汁排入腸道膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán)膽素原膽素原膽素膽素尿膽原尿膽原尿膽素尿膽素二、膽紅素的生成與代謝二、膽紅素的生成與代謝（一）膽紅素的生成（一）膽紅素的生成膽紅素膽紅素生成部位：生成部位：脾、骨髓、肝的脾、骨髓、肝的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞膽紅素的空間結(jié)構(gòu)及性質(zhì)膽紅素的空間結(jié)構(gòu)及性質(zhì)理化性質(zhì)：親脂、疏水理化性質(zhì)：親脂、疏水結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：卷曲穩(wěn)定結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

9、：卷曲穩(wěn)定（二）未結(jié)合膽紅素在血液中的運(yùn)輸（二）未結(jié)合膽紅素在血液中的運(yùn)輸 在生理在生理pH條件下膽紅素是難溶于水的條件下膽紅素是難溶于水的親脂性的膽紅素能自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液親脂性的膽紅素能自由透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血液 未結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素: :脾臟、骨髓等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)生成的膽紅素，脾臟、骨髓等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)生成的膽紅素，由于未通過(guò)肝臟處理，被稱(chēng)為由于未通過(guò)肝臟處理，被稱(chēng)為未結(jié)合膽紅素特點(diǎn)未結(jié)合膽紅素特點(diǎn): :主要與清蛋白結(jié)合成復(fù)合物進(jìn)行運(yùn)輸主要與清蛋白結(jié)合成復(fù)合物進(jìn)行運(yùn)輸 1、膽紅素的運(yùn)輸載體、膽紅素的運(yùn)輸載體增加了膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸增加了膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)

10、輸 限制膽紅素自由透過(guò)各種生物膜，避免對(duì)限制膽紅素自由透過(guò)各種生物膜，避免對(duì) 組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用組織細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用 生理意義：生理意義：過(guò)多的游離膽紅素可與腦部基底核的脂類(lèi)結(jié)合，并過(guò)多的游離膽紅素可與腦部基底核的脂類(lèi)結(jié)合，并干擾腦的正常功能，稱(chēng)膽紅素腦病或核黃疸。干擾腦的正常功能，稱(chēng)膽紅素腦病或核黃疸。（三）膽紅素在肝臟中的代謝（三）膽紅素在肝臟中的代謝 1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn) 膽紅素膽紅素-清蛋白被肝臟細(xì)胞清蛋白被肝臟細(xì)胞表面受體攝取表面受體攝取 肝細(xì)胞內(nèi)兩種載體蛋白肝細(xì)胞內(nèi)兩種載體蛋白Y蛋白和蛋白和Z蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合“膽紅素膽紅素Y蛋白蛋白”(膽紅素

11、膽紅素Z蛋白蛋白)形形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(耗能、可逆）。耗能、可逆）。 n甲狀腺素、四溴酚磺酸鈉甲狀腺素、四溴酚磺酸鈉(BSP)和靛青綠和靛青綠(ICG)等等可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合Y蛋白，影響膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)。蛋白，影響膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)。n苯巴比妥可誘導(dǎo)苯巴比妥可誘導(dǎo)Y蛋白的合成。蛋白的合成。n由于新生兒在出生由于新生兒在出生7周后周后Y蛋白才達(dá)到正常成人水蛋白才達(dá)到正常成人水平，故易產(chǎn)生生理性的新生兒非溶血性黃疸，臨平，故易產(chǎn)生生理性的新生兒非溶血性黃疸，臨床上可用苯巴比妥治療。床上可用苯巴比妥治療。2、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化作用、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化作用 未結(jié)合膽紅素被運(yùn)送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，膽紅素在葡

12、糖醛酸未結(jié)合膽紅素被運(yùn)送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，膽紅素在葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，接受來(lái)自基轉(zhuǎn)移酶的催化下，接受來(lái)自UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸的葡糖醛的葡糖醛酸基，生成膽紅素葡糖醛酸酯。稱(chēng)此時(shí)的膽紅素為結(jié)酸基，生成膽紅素葡糖醛酸酯。稱(chēng)此時(shí)的膽紅素為結(jié)合膽紅素。合膽紅素。每分子膽紅素可結(jié)合每分子膽紅素可結(jié)合2分子葡萄糖醛酸分子葡萄糖醛酸 結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素 水溶性增加，隨膽汁排入小腸水溶性增加，隨膽汁排入小腸不能透過(guò)細(xì)胞膜，避免對(duì)細(xì)胞的毒性不能透過(guò)細(xì)胞膜，避免對(duì)細(xì)胞的毒性結(jié)合膽紅素特點(diǎn)結(jié)合膽紅素特點(diǎn)NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2CHOOCH2COOH膽紅素UDPGA轉(zhuǎn)移酶U

13、DPGAUDPNOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2COCH2COOOOHOHOHCHOOOOOHOHOHCOOH雙葡萄糖醛酸膽紅素 結(jié)合膽紅素范登堡試驗(yàn)（范登堡試驗(yàn)（Van den Bergh）：）：用重氮試劑（重氮苯磺酸）與膽紅素吡咯環(huán)用重氮試劑（重氮苯磺酸）與膽紅素吡咯環(huán)上亞氨基反應(yīng)，形成偶氮化合物，其在中性上亞氨基反應(yīng)，形成偶氮化合物，其在中性介質(zhì)中呈紫紅色。介質(zhì)中呈紫紅色。結(jié)合膽紅素與重氮試劑直接反應(yīng)，稱(chēng)為結(jié)合膽紅素與重氮試劑直接反應(yīng)，稱(chēng)為直接直接膽紅素膽紅素。未結(jié)合膽紅素必須先加入乙醇、甲醇或尿素未結(jié)合膽紅素必須先加入乙醇、甲醇或尿素等加速劑才能與重氮試劑

14、反應(yīng)，生成紫紅色等加速劑才能與重氮試劑反應(yīng)，生成紫紅色化合物，稱(chēng)為化合物，稱(chēng)為間接膽紅素間接膽紅素。臨床上用來(lái)鑒定結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素。臨床上用來(lái)鑒定結(jié)合膽紅素未結(jié)合膽紅素。結(jié)果：結(jié)果：方法：方法：（四）肝臟對(duì)膽紅素的排泄作用（四）肝臟對(duì)膽紅素的排泄作用 膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后，在胞漿內(nèi)經(jīng)過(guò)高膽紅素在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后，在胞漿內(nèi)經(jīng)過(guò)高爾基復(fù)合體、溶酶體等作用，運(yùn)輸并排入毛細(xì)膽爾基復(fù)合體、溶酶體等作用，運(yùn)輸并排入毛細(xì)膽管隨膽汁排出管隨膽汁排出 （五）膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變（五）膽紅素在腸道中的轉(zhuǎn)變 中膽素原中膽素原(meso-bilirutinogen) 糞膽素原糞膽素原(stercobil

15、inogen)尿膽素原尿膽素原(urobilinogen)結(jié)合膽紅素，自回腸下段至結(jié)腸，在腸道細(xì)菌結(jié)合膽紅素，自回腸下段至結(jié)腸，在腸道細(xì)菌作用下，由作用下，由-葡萄糖醛酸酶催化水解脫去葡萄葡萄糖醛酸酶催化水解脫去葡萄糖醛酸，生成未結(jié)合膽紅素，再逐步還原成為糖醛酸，生成未結(jié)合膽紅素，再逐步還原成為無(wú)色的無(wú)色的膽素原族化合物膽素原族化合物1、糞膽素原在腸道下段或隨糞便排出后經(jīng)空氣氧化，糞膽素原在腸道下段或隨糞便排出后經(jīng)空氣氧化，可氧化為棕黃色的糞膽素，它是正常糞便中的主可氧化為棕黃色的糞膽素，它是正常糞便中的主要色素。要色素。 當(dāng)膽道完全梗阻時(shí)，因結(jié)合膽紅素不能排入腸道，當(dāng)膽道完全梗阻時(shí)，因結(jié)合膽

16、紅素不能排入腸道，不能形成糞膽素原及糞膽素，糞便則呈灰白色。不能形成糞膽素原及糞膽素，糞便則呈灰白色。臨床上稱(chēng)之為白陶土樣便。臨床上稱(chēng)之為白陶土樣便。 嬰幼兒的糞便為膽紅素的橙黃色嬰幼兒的糞便為膽紅素的橙黃色2、膽色素的腸肝循環(huán)、膽色素的腸肝循環(huán)生理情況下，腸道中約有生理情況下，腸道中約有10-20%的膽素原可被的膽素原可被重吸收入血，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，大部分重吸收入血，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，大部分(約約90%)以原形經(jīng)膽汁分泌排入腸腔。此過(guò)程稱(chēng)為以原形經(jīng)膽汁分泌排入腸腔。此過(guò)程稱(chēng)為膽色素的腸肝循環(huán)膽色素的腸肝循環(huán)。 血紅蛋白血紅素膽綠素膽紅素珠蛋白COFeO2NADPH +H+NADPH +H+

17、膽紅素 + 清蛋白 血液微粒體肝臟膽紅素-Y蛋白膽紅素-Z蛋白Y-蛋白Z-蛋白葡萄糖醛酸 膽紅素UDPGA葡萄糖醛酸 膽紅素GA膽紅素膽素原（糞便）膽素 膽素（尿）膽紅素膽素原膽素原腸道腸肝循環(huán)O2結(jié)合膽紅素少量少量(10%)膽素原可進(jìn)入體循環(huán)，膽素原可進(jìn)入體循環(huán)，可通過(guò)腎小球?yàn)V出，由尿排出，即可通過(guò)腎小球?yàn)V出，由尿排出，即為尿膽素原。為尿膽素原。 尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素臨床尿膽素原、尿膽素及尿膽紅素臨床上稱(chēng)為尿三膽。上稱(chēng)為尿三膽。 4 血紅素與膽色素代謝的醫(yī)學(xué)問(wèn)題血紅素與膽色素代謝的醫(yī)學(xué)問(wèn)題血紅素代謝障礙引起卟啉癥血紅素代謝障礙引起卟啉癥膽色素代謝異常引起黃疸膽色素代謝異常引起黃疸一、卟

18、啉一、卟啉病（porphyria）二、黃疸（二、黃疸（jaundice）凡能引起膽紅素的生成過(guò)多，或使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素凡能引起膽紅素的生成過(guò)多，或使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素處理能力下降的因素，均可使血中膽紅素濃度增高，處理能力下降的因素，均可使血中膽紅素濃度增高，稱(chēng)高膽紅素血癥稱(chēng)高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)。 正常血清膽紅素濃度正常血清膽紅素濃度116 mol/l (0.1 1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中膽紅素濃度高時(shí)，則可膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中膽紅素濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，可見(jiàn)鞏膜、皮膚或粘膜黃染稱(chēng)為擴(kuò)散入組織，可見(jiàn)鞏膜、皮膚或粘膜黃染稱(chēng)為。黃疸的分類(lèi)：黃疸的分類(lèi)： 溶血性黃疸或肝前性黃疸溶血性黃疸或肝前性黃疸 紅細(xì)胞大量破壞紅細(xì)胞大量破壞,未結(jié)合膽紅素濃度異常增高未結(jié)合