1、Chapter 6 Antispasmodics and muscular relaxants對(duì)于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥物的作用部位及對(duì)膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用

2、于治療重癥高血壓。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。6.1 Anti spasmodics 茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑硫酸阿托品 Atropine SulphiteAtropine 化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有莨菪烷（Tropane）骨架，莨菪烷3位帶有羥基即為莨菪醇。羥甲基苯乙酸簡(jiǎn)稱莨菪酸。由（）莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱為（）莨菪堿。由于莨菪酸在提取分離過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，所以Atropine是莨菪堿的外消旋體，其抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿，雖然S（）莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強(qiáng)2倍

3、，但左旋體的中樞作用比右旋體強(qiáng)850倍，毒性更大。臨床應(yīng)用Atropine更安全，而且外消旋體更易制備。Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性。將Atropine做成季銨鹽，因難以通過(guò)血腦屏障，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。如溴甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過(guò)多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。氫溴酸山莨菪堿 Anisodamine HydrobromideAnisodamine 是上世紀(jì)60年代我國(guó)學(xué)者從我國(guó)特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品稱“6541”，人工合成品胃消旋體，稱“6542”。

4、與Atropine的結(jié)構(gòu)比較6位多了1個(gè)羥基。氫溴酸東莨菪堿 Scopolamine Hydrobromide與Atropine 的結(jié)構(gòu)比較Scopolamine 6，7位多了1個(gè)氧橋。對(duì)比上述Atropine、Scopolamine和Anisodamine 等茄科生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，很容易看出他們的區(qū)別只是6，7位氧橋和6位羥基的有無(wú)。氧橋和羥基的存在與否，對(duì)藥物的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強(qiáng)。而羥基使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對(duì)大腦皮層明顯抑制，臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對(duì)呼吸中樞有興奮作用。Atrop

5、ine 無(wú)氧橋，無(wú)羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。二合成M膽堿受體拮抗劑溴丙胺太林 Propantheline BromidePropantheline 是從Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對(duì)Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能藥物的發(fā)展方向之一。分析Atropine的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似，只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個(gè)碳原子，但其構(gòu)象的空間距

6、離與乙酰膽堿的2個(gè)碳的距離相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。Atropine 的酰基部分帶有苯基，這是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，顯然酰基上的大基團(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過(guò)基團(tuán)變換，設(shè)計(jì)合成了多種季銨類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有共同點(diǎn)，可用下式代表他們的基本結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與膽堿受體激動(dòng)劑有相似之處，這是因?yàn)镸受體拮抗劑與激動(dòng)劑共同競(jìng)爭(zhēng)M受體，均通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點(diǎn)結(jié)合，而分子中其他部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別。 Atropine下面對(duì)M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論

7、。1在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點(diǎn)周圍是一個(gè)疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的R1和R2部分的較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性，尤其2個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好，如格隆溴銨和奧芬溴銨，R1和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過(guò)多及痙攣等。2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH。3大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵COO，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是O，如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登等（見(jiàn)page 97），因疏水性較大，易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。4大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物受體復(fù)合物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在24個(gè)碳原子之