1、精選文檔關于新型口服抗凝藥，這篇文章全說清楚了！ 本文將對NOACs的適用范圍、抗凝效果的評估、拮抗劑的作用機理等3個方面進行歸納總結，值得保藏！作者丨一條錦鯉來源丨醫學界心血管頻道非維生素K拮抗的口服抗凝藥（NOACs）包括直接抑制II因子的達比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）類藥物（如利伐沙班）。盡管在現階段的臨床爭辯中NOACs還在沒有拮抗劑的狀態下“裸奔”，使用NOACs發生大出血的風險也并不大于使用維生素K拮抗劑（VKAs，華法林），但當使用NOACs的患者消滅了危及生命的出血或者需要行急診手術時，能快速逆轉抗凝作用的NOACs的則更能保證患者的生命平安。1NOACs的使用指征目

2、前NOACs用于非瓣膜性房顫/房撲下的卒中預防、靜脈血栓治療、髖/膝關節置換術后靜脈血栓的預防、全身狀況較差病人的靜脈血栓預防等4種狀況。圖1：NOACs適應證NOACs有3個固有屬性與嚴峻出血或施行急診手術相關：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服藥物后1-3小時，因此發生出血或施行急診手術時間與末次服用的時間間隔格外重要。半衰期短：與華法林相比，NOACs藥物半衰期更短（分別為36-42小時以及10-14小時），在不使用拮抗劑狀況下，針對服用NOACs后消滅出血的支持治療時間要短于華法林。手術方面，在服用NOACs后8-12小時即可進行急診手術。經腎排泄：全部NOACs的排泄都在肯定程度上依

3、靠腎臟，評估腎清除率對于大出血及需要行急診手術的患者尤為重要，有效循環血量削減以及手術打擊都可能造成急性腎損傷，此時NOACs的清除率會相應下降。因此，當我們在處理使用NOACs發生出血或需要實施急診手術的患者時，需要格外留意：確定使用的具體藥物、劑量以及該患者存在的需要抗凝治療的適應證；確定距離上一次服藥的時間；評估出血的嚴峻性或急診手術的緊迫性；計算肌酐清除率以評估腎功能。2NOACs抗凝效果的評估使用NOACs時不常規監測凝血功能，然而評估凝血功能在肯定程度上可以反映發生嚴峻出血的風險，掛念確定急診手術施行時機、確定發生急性腎損傷患者血液中NOACs的累積量。圖2：現階段評估NOACs抗

4、凝效果的試驗匯總達比加群低劑量使用時以濃度依靠性延長部分凝血活酶時間（aPTT），血藥濃度增加到肯定水平后aPTT則進入平臺，且結果的敏感性與試劑盒選擇有關。相比之下，凝血酶時間（TT）對于達比加群的定性更有意義，在僅有少量達比加群存在時，TT也有顯著的延長。同時，稀釋的PT、蛇靜脈酶分散顯色分析可以實現達比加群定量試驗，兩種試驗都可以在血藥濃度050 ng/ml范圍內精確測定出達比加群濃度。有爭辯表明使用旋轉彈性測量法進行的粘彈性試驗與血中達比加群水平也有相關性，或成另一潛在的定量試驗方法。沙班類藥物對于TT影響要遠大于aPTT，與達比加群相同，沙班類藥物對于TT延長的程度也與試劑盒的選擇相

5、關，且每種藥物對于PT延長的程度不同，其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最強。因而，TT只能定性檢測利伐沙班，而對其他的沙班類藥物無顯著意義。沙班類藥物的血藥濃度與抗凝效能的關系可以用特異性藥物標定的抗Xa因子試驗量化（比如低分子肝素），但目前還沒有廣泛應用于臨床。3特異性拮抗劑及作用機理目前，有3種NOAC的拮抗劑處于研發狀態，分別是：已經在多國上市的達比加群的特異性拮抗劑idarucizumab；在藥監局審核中的抗Xa（沙班類藥物）的拮抗劑Andexanet ；仍處于III期評估但聲稱能拮抗全部NOACs的ciraparantag。鑒于抗Xa拮抗劑尚未上市，凝血酶原復合物現在還用于處理使用沙班類

6、藥物并消滅致命出血病人的搶救。圖3：拮抗劑的特異性作用機理詳見下圖Idarucizumab是達比加群的人源單克隆抗體，其對達比加群的親和力是凝血酶的350倍，在腎功能正常人群中的半衰期約為45分鐘。在包含18-80歲腎功能正常或稍微受損志愿者的II期臨床爭辯中，idarucizumab可以清除血中的達比加群并快速逆轉達比加群的抗凝作用。現idarucizumab已投入多國市場。Andexanet是一種重組的Xa因子，丙氨酸替代了Xa因子原本的絲氨酸活性位點以消退其催化活性，敲除的-羧基谷氨酸膜結合功能區可以防止其參與凝血酶原酶復合物的形成。Andexanet和Xa因子與沙班類藥物的親和力相像。

7、同時Andexanet也可以逆轉低分子肝素和一般肝素的抗凝作用。因Andexanet與Xa相像度高，還可以競爭性與組織因子通路抑制物（TFPI）結合，形成沒有生物學作用的復合物，從而降低血液中TFPI活性。沒有TFPI調整VIIa-組織因子復合物，凝血酶原片段1.2，凝血酶-抗凝血酶復合物，D-D二聚體會有一過性的上升，因沙班類藥物與TFPI競爭性與Andexanet結合，上述一過性上升的程度會減輕。據報道，Ciraparantag(PER977; Perosphere)是一種分子量小的帶正電荷顆粒，可以以氫鍵和電荷間作用的方式與全部的NOACs以及肝素結合。同時可以與鈣離子螯合劑結合，比如枸

8、櫞酸鈉。其逆轉抗凝作用僅可通過測定全血凝血時間實現，這一檢測需要即時微流體裝置支持。Perosphere已經研發出相應的裝置，但尚未通過監管部門審核。其他的逆轉抗凝策略：凝血酶原復合物（PCC）是最常用的促凝劑，離體和體內試驗均證明其對于NOACs的抗凝效果有逆轉作用。多項爭辯表明包含3或4種因子的PCC可以在肯定程度內縮短PT至正常或接近正常水平。有限的臨床數據提示，對于使用沙班類藥物發生嚴峻出血的病人，可以使用包含4種因子的PCC以25-50 IU/kg的劑量逆轉出血。在PCC無效的狀況下，推舉使用factor eight inhibitor bypassing activity（FEIB

9、A）和重組凝血因子VIIa（rFVIIa）。FEIBA是一種包含II、IX、X、激活的VII因子以及C、S蛋白和TFPI的凝血酶原復合物；rFVIIa是一種可以與組織因子在受損血管位置結合并誘導凝血酶生成的重組VII因子。兩種制劑在血友病和對VIII、IX因子有自身抗體的患者中均已被批準使用，同時超適應癥可也用在NOACs導致的威逼生命出血狀況下。4解決方案多數發生抗凝劑相關出血的病人都可以接受支持治療方法，如擴容、必要時輸注濃縮紅細胞、臨時停用抗凝藥物等。試驗室檢查應當包括血常規、PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率，在條件允許狀況下可加測NOAC藥物濃度，醫生需要考慮末劑使用時間是否在過去的2

10、4小時內。末次使用NOACs時間格外重要，由于拮抗劑很少會用于腎功能健或會輕度受損且末次時間>24小時的患者中。末次使用在2-4小時內且過量使用抗凝劑的患者可應用活性炭處理，以削減藥物吸取并降低血藥濃度。除此之外，聯合用藥也會影響治療，如長期使用氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板藥物的病人需要同時輸注血小板。圖4：依據患者出血量的不同可以實行不同的臨床策略必需緊急應用拮抗劑指征包括：當病人出血伴有血流淌力學不穩定或重要部位（如顱內、眼內、心包）出血時；當病人需要施行不能推遲的急診手術時。當得到凝血相關檢查結果后應馬上使用拮抗劑，以免延誤病情。圖5：其他應用NOAC拮抗劑的指征見下表在使用達比加

11、群的患者中，急診手術可在使用idarucizumab后即刻進行。拮抗劑能效可以通過aPTT評估，條件允許下可以接受稀釋的凝血酶時間蛇靜脈酶分散顯色分析定量評估。若患者用藥后再發生出血，可以加頓idarucizumab；若試驗室檢查提示達比加群濃度仍較高，可考慮idarucizumab加頓。使用達比加群并伴隨急性腎損傷的患者可以考慮接受透析。但因apixaban， edoxaban和rivaroxaban的蛋白結合性，透析法并不適用。氨甲環酸是一種抗纖溶藥物，可以抑制血凝塊溶解，被廣泛應用于創傷、心臟大手術以及骨科手術后。現階段尚無氨甲環酸可用于NOACs相關出血的證據，但低劑量使用時，其副反應

12、較少。一旦消滅抗凝藥物相關性大出血，醫生則需要重新評估患者的抗凝治療。有證據顯示再評估可以削減中風的發生和再次發生大出血的死亡率，且重新開頭抗凝的時機應依據病人發生再出血的風險而個體化確定。多數發生胃腸出血的患者常在出血后的1-2周連續抗凝治療，發生顱內出血的患者在出血后的3-4周連續抗凝治療。5總 結NOACs因不需監控凝血功能且可以固定劑量服藥，在便利性上勝于以華法林為代表的VKAs。在中風、房顫微小血栓生成、以及深靜脈血栓預防方面都不遜色于VKAs，且顱內出血風險要低于VKAs，但發生嚴峻出血的可能性照舊存在。在使用NOACs的患者發生嚴峻出血或者需要施行急診手術時，idarucizumab和andexanet分別可以快速逆轉達比加群和沙班類藥物的抗凝作用。在andexanet正式通過審核之前，PCC