1、彌可保 與透析患者臨床獲益相關性探索12中國終末期腎病患者人群基數龐大，即使付出高醫療費用接受透析治療仍可能面臨治療指標達標率低和生存危機張冬。2011年中國血液凈化病例信息登記.中國博士論文庫龔智峰,等.中華腎臟病雜志.2010,26(1):55-56肖月,等.中國衛生政策研究.2011,4(5):29-33透析：中國衛生保健面對的巨大挑戰 透析相關指標達標率低 高死亡率：2011年死亡率為4.8% 按血透國際標準透析量145次/年，每人年直接醫療費用為8萬元截止2011年12月31日，中國現有透析存活患者165936例例透析患者存在的幾大問題 VB12水平低下所引起的神經病變等各種疾病 高

2、同型半胱氨酸血癥（Hhcy）所引起的心血管疾病 中分子物質累積引起的神經病變 腎性貧血3多種因素造成透析患者VB12水平低下 營養性缺乏1： 由于腎病患者不能通過吃肉獲取蛋白質，長期素食造成VB12水平低下 功能性缺乏2 ： 腎病患者血漿維生素B12濃度正常或較高，但對維生素B12的吸收較正常低18% 透析造成的流失3 ： VB12的分子量為1200，在血液透析時可被高通量透析膜清除 降糖藥物引起的VB12水平低下4 ： 透析患者大部分合并糖尿病，而服用二甲雙胍會造成VB12吸收不佳，而引起VB12水平低下（有研究顯示，比未服用二甲雙胍患者低約30%）1.馬虹.浙江臨床醫學.2009,11(6

3、):651-6542.Obeid R,et al.Nephron Clin Pract. 2005,99(2):42-483. Saifan C,et al. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2013:6 89934.Leif Sparre Hermann,et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2004;4:401064VB12水平與透析患者臨床終點事件直接/間接相關5神經系統并發癥6高同型半胱氨酸血癥3-5透析患者中間終點事件氧化應激水平增高2尿蛋白排泄率增加1 心血管并發癥4,5

4、腦血管并發癥4,5VB12水平低下透析患者硬終點事件1.陳愛榮,等.蘭州大學學報（醫學版）.2006,32(1):18-202.羅惠辛,等.天津醫藥.2011,39(4):329-3313.宋淑萍,等.現代中西醫結合雜志.2011,Sep 20(25):3123-31424.Stopper H,et al. Nephrol Dial Transplant. 2008 Oct;23(10):3272-95.湯群,等.中華心血管病雜志.2004.32(9):812-815.6.Kuwabara S,et al. Internal Medicine.1999,38:472-475VB12水平低下引起

5、感覺性周圍神經病變6Steiner I,et al.J Neurol.1988,235:163-164患者編號患者編號12345正常值正常值年齡/性別49歲/男性30歲/男性70歲/女性75歲/女性15歲/女性基線VB12水平(pg/ml)85100505525運動神經NCV（m/s） 正中神經 脛后神經5542.560445241554152435240感覺神經NCV（m/s） 左腓腸神經 右腓腸神經 右橈神經1822.51732-3831323634-42-38.5404052彌可保可改善中國透析患者VB12水平無論口服還是靜脈用彌可保均可改善血液透析患者維生素B12水平停藥后，口服彌可保

6、組維生素B12水平會降至治療前水平760例中國門診血透患者，隨機分為葉酸組（I組）5mg日1次，葉酸組（II組）5mg日3次，彌可保組（III組）0.5mg口服，日3次，彌可保組（IV組）0.5mg靜脈注射，周3次，口服葉酸5mg 1次/日+靜脈注射彌可保 0.5mg 3次/周治療組（V組），治療2個月；另有32例健康對照組。路建饒,等.中國醫師進修雜志.2007,30(4):10-1201000200030004000用藥前用藥2個月后停藥2個月后口服彌可保靜脈用彌可保vs. 用藥前用藥前P0.01vs. 用藥前用藥前P0.01vs. 用藥前用藥前P85%存在高存在高Hcy血癥血癥透析患者v

7、s.正常正常高高3-4倍倍血清血清HcyHcy水平水平Hcy:同型半胱氨酸血Hcy水平與心血管事件線性正相關Hcy臨床診療指南明確Hcy水平與心腦事件風險呈正相關：當血Hcy達到6.3mol/L時，即提示心腦血管事件高危；當血Hcy水平達10mol/L時，心腦血管事件發生風險達到2倍。1010Guilliams TG,et al.JANA.2004；7；11-24心血管事件發生風險心血管事件發生風險血血Hcy水平水平(mol/L)Hcy:同型半胱氨酸中國研究：高Hcy增加心腦血管事件、腦卒中的風險徐希平等.中國醫學前沿雜志.2009;1(1):56-59Hcy:同型半胱氨酸在中國近4萬人進行研

8、究隊列研究，平均追蹤6年，發現中國人群Hcy升高與心腦血管事件發生風險密切相關，如合并高血壓，心血管風險增高更顯Hcy升高者升高者是是正常正常者者8.6倍倍卒中風險卒中風險心腦血管事件風險心腦血管事件風險Hcy和血壓均升高者和血壓均升高者是是正常正常者者12.1倍倍11轉甲基作用甲基化產物，甲基化產物，如：膽堿如：膽堿甲基團接受器甲基團接受器一碳單位循環反硫化通路甲鈷胺蛋氨酸合成酶卵磷脂乙酰膽堿促進核酸、蛋白質合成參與神經遞質恢復促進髓鞘生成為動脈粥樣硬化、中風、癡呆等疾病的獨立風險因子DNA1.Brown KS, et al. Hum Genet. 2004 Jan;114(2):182-5

9、.2.Maron BA, et al. Annu Rev Med. 2009;60:39-54.3.黃承夸等. 現代中西醫結合雜志. 2012 Jul; 21(20): 2277-2279.4.蔣雨平, 等. Clin J Clin Neurosci 2010; 18(2): 203-207, 212.5.Lippi G, et al. Clin Chem Lab Med. 2012 Dec;50(12):2075-80.6.査錫良主編. 生物化學（第7版）. P151.甲鈷胺甲鈷胺參與蛋氨酸循環，可以降低hcy水平12蛋氨酸循環中重要的輔因子促進促進Hcy 再次甲基化再次甲基化加速加速Hcy

10、 的消耗的消耗Hcy 的濃度的濃度血漿Hcy 的濃度降至正常水平（4-15mol/L）可有效降低慢性心衰、骨質疏松和神經退行性疾病的風險彌可保補充補充Zhang YF, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(6):953-964甲鈷胺可降低Hcy水平Hcy:同型半胱氨酸13彌可保單藥治療Hhcy的療效在糖尿病腎病在糖尿病腎病(DN)患者中，彌可保患者中，彌可保 單用可顯著單用可顯著降低血漿降低血漿Hcy水平水平臨床研究顯示，在不同UAER水平的糖尿病患者中，觀察彌可保 500g靜注, bid, 連續3周; 之后改為彌可保片0.5mg口服, tid

11、, 連續4周; 共隨訪7周) 降低血漿Hcy的作用。 彌可保治療3、7wk后血漿Hcy水平均明顯下降，差異有顯著意義(P0.05，P0.01)組別組別0周周3周周差值差值7周周差值差值對照組對照組(n=24) 10.62.810.32.4-0.31.510.22.2-0.41.5A組組 (n=30)123123-0.51.3123-0.51.2*B組組 (n=29)14413.02.5-0.81.8*12.42.3-1.42.3*C 組組(n=28)186176-1.52.7*166-23 *治療前后對比，經配對治療前后對比，經配對t檢驗：檢驗：* P0.05，* P30300gmg-1Cr-

12、1；C組組=臨床糖尿病腎病組，臨床糖尿病腎病組，UAER300gmg-1Cr-114VB12降低血Hcy等危險因子水平，降低心血管并發癥風險VB12治療4周可顯著改善Hcy、MMA和葉酸水平，從而降低心腦血管并發癥和貧血風險15Dierkes J,et al.Metabolism. 1999 May;48(5):631-501020304050HcyMMA基線VB12治療后均值（mol/L）14例行透析治療的終末期腎病患者，每周補充VB121000g,治療4周，評估血清Hcy,MMA,血清葉酸等 可預測心腦血管事件風險的血清標記物水平P=0.01P=0.001P=0.001Hcy：同型半胱氨酸

13、，心腦血管事件的重要預測因子MMA:甲基丙二酸，其蓄積增高可導致腦組織,腎臟受損葉酸：可導致貧血，直接影響患者生存質量01020304050血清葉酸基線VB12治療后均值（nmol/L）靜脈用彌可保彌可保 可降低血漿Hcy水平，降低心血管風險血透患者普遍存在高Hcy血癥，靜脈用彌可保彌可保 可降低Hcy濃度水平1660例中國門診血透患者，隨機分為葉酸組（I組）5mg日1次，葉酸組（II組）5mg日3次，彌可保組（III組）0.5mg口服，日3次，彌可保組（IV組）0.5mg靜脈注射，日3次，口服葉酸5mg 1次/日+靜脈注射彌可保 0.5mg 3次/周治療組（V組），治療2個月；另有32例健康

14、對照組，路建饒,等.中國醫師進修雜志.2007,30(4):10-12彌可保靜脈治療使透析患者Hcy水平保持正常，降低心血管風險彌可保靜脈治療較葉酸治療可使更多長期血液透析患者Hcy水平保持正常，從而降低透析患者心血管風險17Koyama K,et al. Am J Kidney Dis 55:1069-107890%30%0%20%40%60%80%100%彌可保葉酸Hcy水平保持正常的患者比例P0.001隨機對照研究，納入40例血液透析患者，隨機分為葉酸治療組（15mg/d,20例）和彌可保靜脈治療組（500g3次/周,20例）透析患者存在的幾大問題 VB12水平低下所引起的神經病變等各種

15、疾病 高Hcy所引起的心血管疾病 中分子物質累積引起的神經病變 腎性貧血1819盡管透析技術不斷改進，但中國大部分透析方式仍是單純血液透析，同型半胱氨酸等中/大分子毒物無法得到有效清除龔智峰,等.中華腎臟病雜志.2010,26(1):55-56毛偉君,等.中華中西醫學雜志.2005,3(11):18-19中國單純血液透析居多，無法有效清除大中分子毒物2%血液血液透析濾過透析濾過57%單純血液單純血液透析透析32%血液透析血液透析+間斷間斷透析濾過透析濾過9%血液透析血液透析+間斷血間斷血液灌流液灌流小分子溶質小分子溶質（尿素、肌（尿素、肌酐等）酐等）中分子溶質中分子溶質（Hcy等）等）大分子大

16、分子溶質溶質（蛋白（蛋白質等）質等）清除方式擴散對流血液凈化方式血液透析血液濾過、血漿置換、吸附、灌流等 長期透析易導致大中分子毒物蓄積 中國患者平均透析時間為2.9年，長期治療易導致大中分子毒物蓄積20張冬。2011年中國血液凈化病例信息登記.中國博士論文庫人群百分比百分比（%）透析齡（年）透析治療中諸多因素加速神經損傷21顏開萍,等.醫藥專論.2010,31(11):張冬。2011年中國血液凈化病例信息登記.中國博士論文庫透析相關淀粉樣變性透析相關淀粉樣變性神經軸突膜功能障礙神經軸突膜功能障礙神經系統病變神經系統病變發生、發展發生、發展血液透析患者神經損傷導致腕管綜合征血液透析患者正中神經

17、運動末端潛伏期延長，與橈/尺神經傳導速度相比，正中神經感覺纖維傳導速度減低22Kumar S,et al. Can Med Assoc J. 1975; 113(11-12): 10701072.患者編號患者編號末端運動神經潛伏期末端運動神經潛伏期(ms)正中神經（正常4.6）尺神經（正常4.6）差異（正常90%存在腎性貧血存在腎性貧血3透析患者透析患者1. Nurko S. Cleve Clin J Med. 2006;73(3):289-97.2. 任文英.中華全科醫學 2010,8(6):713-7153. 張冬。2011年中國血液凈化病例信息登記.中國博士論文庫4. 腎性貧血診斷和治療

18、共識中國專家組.中華腎臟病雜志.2013,29(5):389-392失血失血 多因血小板功能喪失紅細胞壽命紅細胞壽命縮短縮短 血透患者約縮短1/3維生素維生素缺乏缺乏 VB族等水溶性維生素缺乏EPO缺乏缺乏 腎性貧血最重要的因素鐵缺乏鐵缺乏 透析患者每年丟失3-5g鐵炎癥炎癥 EPO治療低反應患者血清炎癥因子水平增高尿毒癥尿毒癥狀態狀態 尿毒癥毒素如PTH水平升高 貧血診斷標準貧血診斷標準4 （按WHO推薦，海平面水平地區） 年齡15歲男性Hb130g/L， 成年非妊娠女性Hb120g/L， 妊娠女性Hb110g/LEPO:促紅細胞生成素；Hb：血紅蛋白； PTH，甲狀旁腺素中國維持性血透患者

19、Hb達標率極低中國血液凈化病例信息登記系統1錄入91715例維持性血透患者，平均Hb為91g/L，僅21%的患者Hb達標（110g/L）281. 張冬。2011年中國血液凈化病例信息登記.中國博士論文庫2. 腎性貧血診斷和治療共識中國專家組.中華腎臟病雜志.2013,29(5):389-39247.7%16.4%14.6%10.4%10.9%0%10%20%30%40%50%9090-100100-110110-110g/L（2013年腎性貧血診斷與治療中國專家共識推薦）貧血增高CKD患者的卒中發生風險ARIC研究在13716例中年心血管危險人群中隨訪9年發現：CKD使卒中風險增加81%（HR

20、：1.81，95%CI 1.26-2.02）合并貧血的CKD患者較無貧血患者卒中風險增高7倍（粗化RR：6.92）29Jerome L,et al.Kidney Int. 2003;64:610-6151.522.1210.532.85024681012合并貧血無貧血肌酐清除率60ml/min肌酐清除率60ml/min隨訪期間卒中發生率/1000人CKD：慢性腎病，HR：危險比，RR：風險比貧血加速ESRD疾病進展RENAAL研究納入1513例糖尿病腎病患者，即使輕度貧血（Hb13.8g/dl）也會導致終末期腎病（ESRD）疾病惡化進展。30*P0.05 vs. Q46050403020100

21、01234ESRD發生率（發生率（%）時間（年）時間（年）Q1（n=378）*Q2（n=377）*Q3（n=363）*Q4（n=395）基線時Hb的四分位區間（Q，g/dL）Q1：6.811.3Q2：11.312.5Q3：12.513.8Q4：13.818.0 Mohanram A, et al.Kidney Int. 2004;66(3):1131-1138.風險增加99%風險增加61%風險增加87%g/L = g/dL* 10319.84117.55174.64127.6050100150200250300350治療前治療后VB12組對照組VB12聯合蔗糖鐵可降低腎性貧血患者的PTH3143例維持性血透患者隨機分為：對照組給予蔗糖鐵注射液+促紅素，和治療組給予蔗糖鐵注射液+促紅素+VB12任文英.中華全科醫學 2010年6月第8卷第6期):713-715*PTH，甲狀旁腺