1、北京秦脈醫藥咨詢有限責任公司p藥品藥品GMP的國際化、標準化及動態管理成為藥品的國際化、標準化及動態管理成為藥品GMP管理的必然趨勢管理的必然趨勢 國際化國際化: :現實施現實施GMPGMP的國家和地區已有近百個；的國家和地區已有近百個； 標準化標準化:GMP:GMP規范呈現向國際規范標準靠攏、等同或直規范呈現向國際規范標準靠攏、等同或直接采用的趨勢接采用的趨勢, ,并與并與ISOISO的質量管理思想銜接的質量管理思想銜接, ,歐盟歐盟20082008年年3 3月將月將ICH Q9ICH Q9作為附錄作為附錄2020發布執行發布執行 動態管理動態管理: :體現體現GMPGMP規范向全面質量管理

2、深入發展。在規范向全面質量管理深入發展。在實施實施GMPGMP的過程中確保持續的驗證狀態，在偏差處理、的過程中確保持續的驗證狀態，在偏差處理、變更控制、變更控制、CAPACAPA、產品質量回顧分析等基礎上，不斷、產品質量回顧分析等基礎上，不斷完善建立與產品關鍵質量特性相關聯的完善建立與產品關鍵質量特性相關聯的GMPGMP動態管理體動態管理體系。系。p國際國際GMP發展的發展的40多年中，管理理念不斷提升多年中，管理理念不斷提升經典的GMP理念最新的GMP理念管理體系工藝控制管理體系工藝控制操作文件化文件規范化QA質量監控嚴格監督檢查關鍵的設備、工藝步驟、參數和檢測方法的確認和驗證過程監控檢測質

3、量源于設計（QBD）質量風險管理藥品生命周期質量管理體系設計空間工藝分析技術(PAT)實時控制 特點：重視標準制定、嚴謹、 略死板特點：風險意識、個性、靈活、鼓勵創新、持續改進檢查員掌握GMP規范，考察執行情況檢查員還應有風險評估和產品研發知識p國際國際GMP的最新關注：的最新關注：ICH Q8，Q9和和Q10 質量風險管理(Q9)目標狀態質量源于設計( Q8/QbD)質量體系( Q10/PQS)20082008年年2 2月月1414日，歐盟已將日，歐盟已將ICH Q9ICH Q9納入納入GMPGMP附錄附錄2020，并將風險管理并將風險管理作為作為GMPGMP體系體系的基本要素。的基本要素。

4、p中國中國GMP僅有僅有20余年發展歷程余年發展歷程 第一個第一個10年年 19881988年衛生部發布第一版年衛生部發布第一版GMPGMP 19921992年發布修訂版，要求制藥企業執行年發布修訂版，要求制藥企業執行 第二個第二個10年年 19981998年年SFDASFDA發布其成立后的發布其成立后的GMPGMP 20022002年要求企業按劑型分階段實施年要求企業按劑型分階段實施GMPGMP認證認證 20072007年發布修訂的年發布修訂的GMPGMP檢查條款檢查條款 第三個第三個10年年 20112011年年2 2月月1212日衛生部日衛生部7979號令發布號令發布20102010修訂

5、修訂GMPGMP 2 2月月2424日國家藥品監督管理局發布無菌藥品等日國家藥品監督管理局發布無菌藥品等5 5個附錄作為配套個附錄作為配套文件，自文件，自20112011年年3 3月月1 1日起施行。日起施行。p我國藥品我國藥品GMPGMP認證制度認證制度 我國藥品我國藥品GMP認證制度是法律性的強制要求，是藥品認證制度是法律性的強制要求，是藥品生產企業的基本要求和生存的基礎生產企業的基本要求和生存的基礎 至今已有至今已有4800多家原料藥及制劑企業通過藥品多家原料藥及制劑企業通過藥品GMP認認證證p我國我國GMP標準和法規存在問題標準和法規存在問題 缺乏配套的缺乏配套的GMP指南文件，很多內

6、容缺少明確要求和指南文件，很多內容缺少明確要求和操作指南操作指南 藥品藥品“注冊批準注冊批準”的界定不清的界定不清 質量保證體系的職責分工要求不夠清晰質量保證體系的職責分工要求不夠清晰 藥品管理法和配套法規尚有不足，如技術轉讓、委托加藥品管理法和配套法規尚有不足，如技術轉讓、委托加工等情形下各方職責規定，原料藥供應商必須接受現場工等情形下各方職責規定，原料藥供應商必須接受現場審計的規定等審計的規定等 p制藥行業質量管理理論與實踐水平落后于其它行制藥行業質量管理理論與實踐水平落后于其它行業業 沒有在產品設計中考慮質量沒有在產品設計中考慮質量 歷史性發明和改進受到限制歷史性發明和改進受到限制 缺乏

7、靈活性法規環境缺乏靈活性法規環境 關注符合性，不是科學的和基于風險的方法關注符合性，不是科學的和基于風險的方法 行業利潤無法提供變更的動力行業利潤無法提供變更的動力 GMP沒有提供沒有提供“完全現代的完全現代的”質量體系質量體系 始于始于1970年代，僅增加了一些內容年代，僅增加了一些內容 沒有將沒有將ISO質量管理思想納入質量管理思想納入 需要完善需要完善p質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識識 很多企業高管層未充分認識到質量管理部門的地位和作很多企業高管層未充分認識到質量管理部門的地位和作用用 認為藥品生產質量責任是質量管理部門的事認為藥品

8、生產質量責任是質量管理部門的事 對企業質量方針、目標和職責既無清楚認識又未擔當責對企業質量方針、目標和職責既無清楚認識又未擔當責任任 更多的企業領導心目中質量管理部門的地位遠低于生產更多的企業領導心目中質量管理部門的地位遠低于生產部門、營銷部門部門、營銷部門 對質量管理體系完善與否、運行有效與否的重要性無深對質量管理體系完善與否、運行有效與否的重要性無深刻認識，導致質量保證職責嚴重不到位刻認識，導致質量保證職責嚴重不到位p質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認質量管理部門的地位在我國藥企對未得到充分認識識 不少企業把不少企業把GMP規范作為質量管理的最高標準，而不規范作為質量管理的最高標準

9、，而不是最低標準，沒有把藥品是最低標準，沒有把藥品GMP思想、理念、做法植根思想、理念、做法植根于日常生產和質量管理之中于日常生產和質量管理之中 有些企業甚至有些企業甚至“把拿到把拿到GMP證書當成唯一目的證書當成唯一目的”，從，從而造成而造成GMP認證后的認證后的“反彈反彈”或或“回潮回潮” 由于缺少對藥品質量負有最終責任的質量受權人，企業由于缺少對藥品質量負有最終責任的質量受權人，企業在違反在違反GMP或出現質量事故時難以確定最終責任或出現質量事故時難以確定最終責任 質量管理人員素質及培訓未達到要求，人員頻繁更換并質量管理人員素質及培訓未達到要求，人員頻繁更換并流失嚴重、數量不足流失嚴重、

10、數量不足 p修訂目的修訂目的p適應國際藥品適應國際藥品GMP發展趨勢發展趨勢 促進我國醫藥產業結構調整，利于產業長遠健康發展促進我國醫藥產業結構調整，利于產業長遠健康發展 增強藥品生產企業的國際競爭能力，加快我國醫藥產品進入增強藥品生產企業的國際競爭能力，加快我國醫藥產品進入國際市場國際市場p藥品安全自身的要求藥品安全自身的要求p新版藥品新版藥品GMP貫徹質量風險管理和藥品生產全過貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和程管理的理念，更加注重科學性，強調指導性和可操作性，達到了與世界衛生組織藥品可操作性，達到了與世界衛生組織藥品GMP的一的一致性致性p引入質量管

11、理體系的新理念引入質量管理體系的新理念 強調全員參與質量強調全員參與質量 樹立樹立“企業是藥品質量第一責任人企業是藥品質量第一責任人”宗旨宗旨 特別強調企業負責人，包括質量管理負責人、質量受權特別強調企業負責人，包括質量管理負責人、質量受權人等高層管理人員的質量職責人等高層管理人員的質量職責 細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求細化了對構建實用、有效質量管理體系的要求 強化藥品生產關鍵環節的控制和管理強化藥品生產關鍵環節的控制和管理 促使生產企業及時發現影響藥品質量的不安全因素，主促使生產企業及時發現影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生動防范質量事故的發生p引入質量風險管理的理

12、念引入質量風險管理的理念p增加了一系列新制度，如：增加了一系列新制度，如： 持續穩定性考察持續穩定性考察 變更控制變更控制 偏差管理偏差管理 糾正和預防措施（糾正和預防措施（CAPA） 供應商的評估和批準供應商的評估和批準 產品質量回顧分析等產品質量回顧分析等p建立現代有效的質量管理體系建立現代有效的質量管理體系 20032003年年7 7月布魯塞爾月布魯塞爾ICHICH會議提出制定一個可協調的藥品會議提出制定一個可協調的藥品質量管理體系指南用于藥品整個生命周期，以強調將質質量管理體系指南用于藥品整個生命周期，以強調將質量風險管理和科研一體化量風險管理和科研一體化 該藥品質量體系指南（該藥品質

13、量體系指南（Q10Q10）的指導思想是融合）的指導思想是融合ISOISO質量管理制質量管理制度的概念，補充現有度的概念，補充現有GMPGMP法規的不足法規的不足 在現有在現有GMPGMP和和ISOISO概念的基礎上建立一個完整的適用藥品整個生概念的基礎上建立一個完整的適用藥品整個生命周期的質量管理制度命周期的質量管理制度 促進企業從原來較為單一的促進企業從原來較為單一的GMPGMP生產管理階段向一個綜合的藥生產管理階段向一個綜合的藥品質量管理范疇轉移品質量管理范疇轉移 確保來自企業、管理當局以及病人等各方的質量需求能得到充確保來自企業、管理當局以及病人等各方的質量需求能得到充分的體現和滿足分的

14、體現和滿足 p質量保證系統質量保證系統 國外國外GMP歸納為四大要素：歸納為四大要素： 保證所有食物、藥物和醫療設備是純凈，安全和有效的保證所有食物、藥物和醫療設備是純凈，安全和有效的(To (To ensure that all foods, drugs, and medical devices are ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective )pure, safe and effective ) 做你（文件）所說的，記錄你所做的！做你（文件）所說的，記錄你所做的！(Do w

15、hat you say, (Do what you say, document what you do !)document what you do !) 做到整個過程的可追溯，從原材料到最終產品運輸做到整個過程的可追溯，從原材料到最終產品運輸(Complete (Complete traceability for entire process, from incoming raw traceability for entire process, from incoming raw material to the shipping of final product )material to t

16、he shipping of final product ) QAQA質量保證系統作為一個過濾器來幫助消除產品污染、混淆和質量保證系統作為一個過濾器來幫助消除產品污染、混淆和差錯差錯(QA system acts as a filter to help eliminate (QA system acts as a filter to help eliminate product contamination, mix-ups, and errors )product contamination, mix-ups, and errors )p質量管理部門的地位和重要作用質量管理部門的地位和重要作用

17、 最重要的理念：質量應該是有機地結合在產品中的，而最重要的理念：質量應該是有機地結合在產品中的，而測試不是唯一保證產品質量的手段；產品質量是從對每測試不是唯一保證產品質量的手段；產品質量是從對每一個生產步驟的控制中來保證的；產品最后的測試只是一個生產步驟的控制中來保證的；產品最后的測試只是驗證經過質量控制，是否達到產品預期的質量實驗論證驗證經過質量控制，是否達到產品預期的質量實驗論證 質量管理質量管理 部門部門:是最關鍵的職能部門，從職能上講，企是最關鍵的職能部門，從職能上講，企業能否達到業能否達到GMP要求就要看質量管理部門能否適當和要求就要看質量管理部門能否適當和有效地發揮它的作用有效地發

18、揮它的作用;建立一個有效的質量管理部門會建立一個有效的質量管理部門會給產品質量帶來長期的穩定的一致的保證給產品質量帶來長期的穩定的一致的保證;給企業帶來給企業帶來的收益將會遠遠大于最初的投入的收益將會遠遠大于最初的投入p質量管理部門的地位和重要作用質量管理部門的地位和重要作用 是整個企業是否能達到是整個企業是否能達到GMP要求的基礎和根本要求的基礎和根本 必須對其的責任和權力予以必須對其的責任和權力予以充分說明和明確規定，因為無充分說明和明確規定，因為無論怎樣強調質量管理部門的地論怎樣強調質量管理部門的地位和作用都不過分位和作用都不過分 從從GMP現場檢查范圍上講，現場檢查范圍上講，質量管理部

19、門也是重中之重質量管理部門也是重中之重 系統現狀改進措施質量保證未建立系統的QA工作流程未建立質量信息系統未建立CAPA機制QA職能、職責及人員有欠缺建立關鍵流程建立質量信息數據庫建立CAPA機制制定全面的QA職能、職責QA人員的補充與培訓質量控制實驗室取樣管理嚴謹性不夠未實施檢驗方法驗證、確認OOS沒有有效實施穩定性實驗管理有效性不夠完善取樣管理進行方法學驗證進行OOS管理穩定性試驗加強分析、總結人員風險意識和手段缺乏質量體系意識缺乏培訓質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理 新版新版GMP對質量控制實驗室提出了全面的、詳細的管理要求對質量控制實驗室提出了全面的、詳細的管理要求p原則原則質量控

20、制實驗室人員、設施、設備與產品性質、生產規模相適應質量控制實驗室人員、設施、設備與產品性質、生產規模相適應 實驗室人員數量和能力是否滿足需要是諸多企業面臨的大問題實驗室人員數量和能力是否滿足需要是諸多企業面臨的大問題p人員要求人員要求質量控制實驗室負責人質量控制實驗室負責人 足夠的管理資質和經驗足夠的管理資質和經驗檢驗人員檢驗人員 學歷相關專業中專以上或高中學歷相關專業中專以上或高中 培訓經歷：實踐培訓與考核培訓經歷：實踐培訓與考核p工具要求工具要求藥典、標準圖譜藥典、標準圖譜標準品、對照品等相關標準物質標準品、對照品等相關標準物質質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p文件應在新版文件應在新版

21、GMP明確要求的必要的七方面基礎上編制詳細文件明確要求的必要的七方面基礎上編制詳細文件質量標準質量標準取樣、留樣操作規程和記錄取樣、留樣操作規程和記錄檢驗操作規程和記錄檢驗操作規程和記錄檢驗報告書檢驗報告書環境監測操作規程和記錄環境監測操作規程和記錄制藥用水監測操作規程和記錄制藥用水監測操作規程和記錄檢驗方法驗證報告和記錄檢驗方法驗證報告和記錄儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程和記錄儀器校準和設備使用、清潔、維護的操作規程和記錄試劑、試藥、培養基、標準品試劑、試藥、培養基、標準品/對照品管理規程和記錄對照品管理規程和記錄毒劇化學品、檢定菌等管理規程和記錄毒劇化學品、檢定菌等管理規程和記錄

22、中藥標本、標準溶液管理規程和記錄中藥標本、標準溶液管理規程和記錄長期穩定性試驗管理規程和記錄長期穩定性試驗管理規程和記錄實驗動物管理規程和記錄實驗動物管理規程和記錄檢驗結果超標管理規程和調查、處理記錄檢驗結果超標管理規程和調查、處理記錄質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p在文件編制中注意寫入新版在文件編制中注意寫入新版GMP的相關要求，同時要符合現行中國藥的相關要求，同時要符合現行中國藥典和相關法定技術標準的要求，如：典和相關法定技術標準的要求，如：取樣的基本要求和操作有詳細規定取樣的基本要求和操作有詳細規定 方法應科學、合理、保證代表性方法應科學、合理、保證代表性 樣品容器標簽除基本信息外

23、，還應標明取自哪一包裝容器樣品容器標簽除基本信息外，還應標明取自哪一包裝容器 注意無菌物料的取樣注意無菌物料的取樣檢驗操作規程：依據、檢驗方法、使用的儀器和設備、計算方法檢驗操作規程：依據、檢驗方法、使用的儀器和設備、計算方法新版新版GMP對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原則的和具體的要求對留樣、成品留樣、物料留樣均提出了原則的和具體的要求檢驗記錄應按照規定的十項必要的內容設計和填寫檢驗記錄應按照規定的十項必要的內容設計和填寫微生物檢驗方法、無菌檢驗方法、細菌內毒素檢驗方法的驗證微生物檢驗方法、無菌檢驗方法、細菌內毒素檢驗方法的驗證p采用便于趨勢分析的方法保存數據，如：采用便于趨勢分析的方法

24、保存數據，如：檢驗數據檢驗數據環境監測數據環境監測數據制藥用水微生物檢測數據制藥用水微生物檢測數據質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p檢驗檢驗 確保按照注冊批準進行全項檢驗確保按照注冊批準進行全項檢驗 檢驗方法驗證檢驗方法驗證 新的、變更的、藥典法定標準未收載的、法規規定的新的、變更的、藥典法定標準未收載的、法規規定的 檢驗方法確認檢驗方法確認 不需要驗證的檢驗方法應進行確認，以確保檢驗數據準確、可不需要驗證的檢驗方法應進行確認，以確保檢驗數據準確、可靠靠 嚴格按照檢驗操作規程操作并規范、真實記錄嚴格按照檢驗操作規程操作并規范、真實記錄 中間控制（包括生產人員進行的控制）應按質量部批準的方法

25、中間控制（包括生產人員進行的控制）應按質量部批準的方法進行，檢驗應有記錄進行，檢驗應有記錄 檢驗結果超標應嚴格執行相關的操作規程檢驗結果超標應嚴格執行相關的操作規程質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p留樣留樣留樣目的留樣目的 用于藥品質量追溯；用于藥品質量追溯； 用于穩定性考察的樣品不屬于留樣用于穩定性考察的樣品不屬于留樣留樣范圍：物料、成品留樣范圍：物料、成品留樣基本要求留樣基本要求 按操作規程對留樣進行管理按操作規程對留樣進行管理 應具有代表性，應具有代表性，成品留樣成品留樣 每批產品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝每批產品均需留樣；如分次包裝，每次至少留一個市售最小包裝

26、 留樣量至少足夠兩次全檢量（不含無菌和熱原檢查）留樣量至少足夠兩次全檢量（不含無菌和熱原檢查） 包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝包裝形式與市售相同，原料藥可模擬包裝 如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做記錄如不影響包裝完整性，每年至少目檢觀察一次，并做記錄 發現異常情況及時調查處理，必要時召回有效期內產品，做好記錄發現異常情況及時調查處理，必要時召回有效期內產品，做好記錄 留樣儲存條件應符合注冊批準，保存期為有效期后一年留樣儲存條件應符合注冊批準，保存期為有效期后一年 如企業終止藥品生產，應將留樣移交受權單位如企業終止藥品生產，應將留樣移交受權單位 保存，并告知當地藥監部門保存，

27、并告知當地藥監部門質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p留樣留樣 物料留樣物料留樣 用于制劑生產的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應用于制劑生產的每批原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料都應留樣；如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨留留樣；如成品留樣，與藥品直接接觸的包裝材料可不必單獨留樣樣 留樣量至少滿足鑒別需要留樣量至少滿足鑒別需要 留樣時間至少保存至產品放行后兩年留樣時間至少保存至產品放行后兩年 原輔料有效期短的、穩定性差的留樣時間可相應縮短原輔料有效期短的、穩定性差的留樣時間可相應縮短 儲存條件應符合規定，必要時包裝密封儲存條件應符合規定，必要時包裝密封質量控制實驗室管理質

28、量控制實驗室管理p試劑、試液、培養基、檢定菌的管理要求試劑、試液、培養基、檢定菌的管理要求試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時對供應商進行評估試劑和培養基應當從可靠的供應商處采購，必要時對供應商進行評估應當有接收的記錄，必要時，應當在容器上標注接收日期應當有接收的記錄，必要時，應當在容器上標注接收日期應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基應當按照相關規定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養基特殊情況下，在接收或使用前，應當對試劑進行鑒別或其他檢驗特殊情況下，在接收或使用前，應當對試劑進行鑒別或其他檢驗試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓

29、名，并有配制試液和已配制的培養基應當標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制 （包括滅菌）記錄（包括滅菌）記錄不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件不穩定的試劑、試液和培養基應當標注有效期及特殊貯存條件標準液、滴定液應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄標準液、滴定液應當標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄配制的培養基應當進行適用性檢查，并有相關記錄。應當有培養基使用記錄應有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的規程和相應記錄應有檢驗所需各種檢定菌，建立檢定菌保存、傳代

30、、使用、銷毀的規程和相應記錄檢定菌應有適當標識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人檢定菌應有適當標識，至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人檢定菌應按規定條件貯存，貯存方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。檢定菌應按規定條件貯存，貯存方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。 p標準品或對照品的管理要求標準品或對照品的管理要求 標準品或對照品應當按照規定貯存和使用標準品或對照品應當按照規定貯存和使用 標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱標準品或對照品應當有適當的標識，內容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開、批號、制備日期

31、（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件啟日期、含量或效價、貯存條件 自制工作標準品或對照品的要求自制工作標準品或對照品的要求 應當建立工作標準品或對照品的質量標準應當建立工作標準品或對照品的質量標準 建立制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程建立制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規程 每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化每批工作標準品或對照品應當用法定標準品或對照品進行標化 每批工作標準品或對照品應當確定有效期每批工作標準品或對照品應當確定有效期 應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有應當通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有

32、效期內保持穩定效期內保持穩定 標化的過程和結果應當有相應的記錄。標化的過程和結果應當有相應的記錄。 質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p檢驗結果超標處理檢驗結果超標處理 OOS記錄和報告記錄和報告 填寫填寫OOS調查表調查表“超標詳細情況超標詳細情況”部分，交部分，交QC負責人負責人 應對超標或異常結果及有關情況如實完成原始記錄應對超標或異常結果及有關情況如實完成原始記錄 盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調查盡可能保持儀器、樣品等的狀況，以備調查 調查調查 需在需在QC負責人指導或參與下完成負責人指導或參與下完成 以盡量明確其原因為原則以盡量明確其原因為原則 調查內容調查內容 檢驗操作人員

33、的培訓及實際操作能力檢驗操作人員的培訓及實際操作能力 樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用樣品的取樣、分析方法是否得到正確應用 確認原始數據（色譜圖、光譜圖、計算過程）確認原始數據（色譜圖、光譜圖、計算過程） 質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理 確認所用儀器的性能（系統適用性）和校驗有效期確認所用儀器的性能（系統適用性）和校驗有效期 確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準確認所用的標準品、溶劑、試劑、標準溶液等是否符合標準 試劑生產廠家是否改變試劑生產廠家是否改變 供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環境等供試樣品的取樣代表性和樣品的保管環境等 可能存在非取樣原因的實驗室偏差可能存

34、在非取樣原因的實驗室偏差 保留原數據、結果保留原數據、結果 兩位分析員使用原樣品測平行樣兩位分析員使用原樣品測平行樣 如均合格，則做出出合格結論如均合格，則做出出合格結論 實驗室偏差成立，需偏差處理、CAPA 有一人測出不合格，則做出不合格結論有一人測出不合格，則做出不合格結論 實驗室偏差不成立質量控制實驗室管理質量控制實驗室管理p重新取樣重新取樣一般不能依靠重新取樣來放行產品，若需重新取樣，應符合以下條件之一一般不能依靠重新取樣來放行產品，若需重新取樣，應符合以下條件之一 藥典或其它相關標準要求藥典或其它相關標準要求 調查有證據表明先前的樣品不具有代表性調查有證據表明先前的樣品不具有代表性

35、樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等樣品被全部消耗或不夠重新測試使用等如果對物料重新取樣如果對物料重新取樣 則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品則所有的放行測試項目都必須使用新的樣品 不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試不能僅僅只對先前不合格的項目進行測試重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄重新取樣操作本身必須采用原取樣方法進行并做好取樣記錄 QC負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取負責人應能說明首次取樣的樣品和重新取樣樣品不一致性（例如，取樣的方法，還是樣品的配制不同）樣的方法，還是樣品的配制不同）QA必須審核和批準這樣的解釋。相關的預防措施必須制訂成

36、文。若原取必須審核和批準這樣的解釋。相關的預防措施必須制訂成文。若原取樣方法不適合，新的取樣方法應建立、確認和書面成文樣方法不適合，新的取樣方法應建立、確認和書面成文物料和產品放行物料和產品放行p物料放行物料放行 質量部授權專人負責審核放行質量部授權專人負責審核放行 審核內容審核內容 是否來源于批準的供應商是否來源于批準的供應商 是否有生產商的檢驗合格報告是否有生產商的檢驗合格報告 運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料運輸是否符合要求，尤其是有特殊儲藏要求的物料 包裝、密封是否完好包裝、密封是否完好 標識信息是否完整、清晰、正確標識信息是否完整、清晰、正確 是否用檢驗或核對等適當方式確

37、認每一包裝內的原輔料正確無是否用檢驗或核對等適當方式確認每一包裝內的原輔料正確無誤誤 儲存和相關管理是否符合要求儲存和相關管理是否符合要求 取樣是否符合取樣操作規程要求取樣是否符合取樣操作規程要求 檢驗是否符合標準要求檢驗是否符合標準要求 相關記錄是否齊全、規范相關記錄是否齊全、規范物料和產品放行物料和產品放行p產品放行產品放行 質量受權人負責產品的審核放行質量受權人負責產品的審核放行 放行的原則放行的原則 藥品及其生產符合注冊和藥品及其生產符合注冊和GMP要求要求 審核內容審核內容 生產工藝和檢驗方法符合注冊要求并經過驗證生產工藝和檢驗方法符合注冊要求并經過驗證 完成了必須的檢查、檢驗，記錄

38、真實、完整、規范完成了必須的檢查、檢驗，記錄真實、完整、規范 生產條件和生產過程符合生產條件和生產過程符合GMP要求要求 生產記錄、包裝記錄真實、完整、規范生產記錄、包裝記錄真實、完整、規范 變更經過質量部門或藥監部門批準變更經過質量部門或藥監部門批準 偏差經過調查，處理符合程序，處理方法適當偏差經過調查，處理符合程序，處理方法適當 變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可變更和偏差必要的取樣、檢查、檢驗、實驗、評價已完成，可確認產品質量確認產品質量持續穩定性考察持續穩定性考察p考察目的考察目的是在有效期內監控已上市藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問是在有效期內監控已上市

39、藥品的質量，以發現藥品與生產相關的穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條題（如雜質含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。件下，符合質量標準的各項要求。p持續穩定性考察計劃持續穩定性考察計劃主要針對市售包裝藥品主要針對市售包裝藥品兼顧需長期貯存的待包裝產品兼顧需長期貯存的待包裝產品對貯存時間較長的中間產品進行考察對貯存時間較長的中間產品進行考察p考察批次考察批次每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應考察一個批次，除非當年每種規格、每種內包裝形式的藥品，至少每年應考察一個批次，除非當年沒有生產沒有生產重大變更或有重

40、大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應增加批次重大變更或有重大偏差、重新加工、返工或回收的批次，考察應增加批次考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析考察批次數和檢驗頻次應當能夠獲得足夠的數據，以供趨勢分析p持續穩定性考察的時間持續穩定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期應當涵蓋藥品有效期持續穩定性考察持續穩定性考察p考察方案至少包括的內容考察方案至少包括的內容 每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數每種規格、每個生產批量藥品的考察批次數 相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮相關的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法，可考慮采用穩定性考察專屬的檢驗方法采用穩定性考察專屬

41、的檢驗方法 檢驗方法依據檢驗方法依據 合格標準合格標準 容器密封系統的描述容器密封系統的描述 試驗間隔時間（測試時間點）試驗間隔時間（測試時間點） 貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的貯存條件（應當采用與藥品標示貯存條件相對應的中中華人民共和國藥典華人民共和國藥典規定的長期穩定性試驗標準條件）規定的長期穩定性試驗標準條件） 如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明如檢驗項目少于成品質量標準所包含的項目，應當說明理由理由持續穩定性考察持續穩定性考察p考察職責考察職責質量控制實驗室指定人員進行質量控制實驗室指定人員進行關鍵人員，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果關鍵人員

42、，尤其是質量受權人，應當了解持續穩定性考察的結果當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方當持續穩定性考察不在待包裝產品和成品的生產企業進行時，則相關各方之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督之間應當有書面協議，且均應當保存持續穩定性考察的結果以供藥品監督管理部門審查。管理部門審查。p異常情況處理異常情況處理不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢應進行調查不符合質量標準的結果或重要的異常趨勢應進行調查已確認不符合質量標準或重大不良趨勢，必要時應當實施召回已確認不符合質量標準或重大不良趨勢，必要時應當實施召回調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督

43、管理部門調查結果以及采取的措施應當報告當地藥品監督管理部門p考察報告考察報告應按考察方案執行，并根據所獲得的全部數據資料或階段性數據、結論，應按考察方案執行，并根據所獲得的全部數據資料或階段性數據、結論，形成有分析、有評價的總結報告形成有分析、有評價的總結報告應當定期審核總結報告應當定期審核總結報告p穩定性考察資料應當長期保存穩定性考察資料應當長期保存p 變更控制變更控制概念概念 是指對藥品生產、質量控制中對已批準的任何管理制是指對藥品生產、質量控制中對已批準的任何管理制度和操作程序的變化，包括對產品注冊文件、生產工度和操作程序的變化，包括對產品注冊文件、生產工藝、操作規程，物料、藝、操作規程

44、，物料、 廠房設施、設備和實驗室測試廠房設施、設備和實驗室測試( (質量標準、檢驗方法質量標準、檢驗方法) )、計算機軟件等發生變化時的、計算機軟件等發生變化時的管理管理p目的目的 ICH Q10:ICH Q10:變更管理應保證質量持續改進的措施能及時變更管理應保證質量持續改進的措施能及時有效地得到實施，并避免帶來負面的影響有效地得到實施，并避免帶來負面的影響 確保質量控制體系不斷完善確保質量控制體系不斷完善 鼓勵通過技術創新提高產品工藝和質量水平，而新技鼓勵通過技術創新提高產品工藝和質量水平，而新技術和新標準的實施應通過嚴格的變更控制程序進行管術和新標準的實施應通過嚴格的變更控制程序進行管理

45、理p變更的產生和原因變更的產生和原因 藥品生產和質量管理活動中的變更不可避免藥品生產和質量管理活動中的變更不可避免法定質量標準的提升法定質量標準的提升廠房、設備、設施的改變廠房、設備、設施的改變反復出現偏差或質量偏離反復出現偏差或質量偏離新材料、新技術、新工藝、新設備的出現新材料、新技術、新工藝、新設備的出現通過調查研究發現更好的監控程序或控制標準通過調查研究發現更好的監控程序或控制標準p變更的管理與批準變更的管理與批準建立變更控制系統，制定變更控制程序建立變更控制系統，制定變更控制程序質量部門應指定專人負責質量部門應指定專人負責質量管理部門擁有對變更的控制、監管和批準或上報的權力質量管理部門

46、擁有對變更的控制、監管和批準或上報的權力p變更的原則變更的原則實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評實施任何變更都必須按照變更控制程序，通過研究、驗證等方式，評價其對藥品質量、安全、有效性的影響以及相關法律法規的符合性價其對藥品質量、安全、有效性的影響以及相關法律法規的符合性正式批準前不準許擅自進行任何變更正式批準前不準許擅自進行任何變更p變更控制程序變更控制程序 提出變更申請提出變更申請 變更分類評估變更分類評估 制定實施計劃制定實施計劃 明確實施職責明確實施職責 進行信息收集、研究、驗證、穩定性試驗等工作進行信息收集、研究、驗證、穩定性試驗等工作 評估、審核評估、審核

47、 信息資料、方案、記錄、數據、報告等信息資料、方案、記錄、數據、報告等 批準變更申請批準變更申請 變變更的文件應履行文件修訂程序，納入更的文件應履行文件修訂程序，納入GMP文件管理文件管理 對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓對員工進行項目變更和修訂后文件的培訓 變更后進行跟蹤檢查變更后進行跟蹤檢查 對變更后三批或更多的產品進行長期穩定性考察對變更后三批或更多的產品進行長期穩定性考察 變更項目轉入常態變更項目轉入常態 變更系統回顧變更系統回顧p 對于注冊批準內容的變更應按照法規要求進行藥品注冊的補充申請對于注冊批準內容的變更應按照法規要求進行藥品注冊的補充申請p變更控制文件變更控制文件制定變更

48、管理程序制定變更管理程序 應包括對私自改變已批準的工藝規程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性應包括對私自改變已批準的工藝規程、控制限度、操作程序等行為的懲罰性條款條款對照批準的注冊申報文件考察所有產品對照批準的注冊申報文件考察所有產品 考察是否存在違反注冊批準的情況考察是否存在違反注冊批準的情況有規范格式的變更申請單，其中包含：有規范格式的變更申請單，其中包含： 變更對象的名稱：物料、設備、工藝、產品等變更對象的名稱：物料、設備、工藝、產品等 變更的內容變更的內容 變更所涉及的文件編碼變更所涉及的文件編碼 變更的理由及可行性變更的理由及可行性 申請人、部門；批準人、部門申請人、部門；批準人、部

49、門變更管理的檔案應完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數據圖表、變更管理的檔案應完整，包括變更申請、分類審核、實施計劃、研究數據圖表、驗證方案、驗證報告和相關記錄、跟蹤調查和評估報告驗證方案、驗證報告和相關記錄、跟蹤調查和評估報告p變更資料應長期保存變更資料應長期保存p什么是偏差什么是偏差 任何偏離預定生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢任何偏離預定生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況均應有記錄驗方法、操作規程等的情況均應有記錄,并立即報告主并立即報告主管人員及質量部門管人員及質量部門 偏差是指對批準的程序、標準、指令、標準的偏離偏差是指對批準的程序、標準、指令

50、、標準的偏離p偏差處理的職責偏差處理的職責重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告重大偏差應當由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查并有調查報告偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字偏差調查報告應當由質量管理部門的指定人員審核并簽字質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄質量管理部門應當負責偏差的分類，保存偏差調查、處理的文件和記錄p防止偏差的產生防止偏差的產生各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法各部門負責人應當確保所有人員正確執行生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程和操作規程企業還應當采取預防措施有效防止類

51、似偏差的再次發生企業還應當采取預防措施有效防止類似偏差的再次發生p偏差處理程序偏差處理程序出現偏差應立即報告，不得隱瞞出現偏差應立即報告，不得隱瞞相關部門組織具有適當資質的人員進行調查相關部門組織具有適當資質的人員進行調查現場現場QA必須參與調查必須參與調查分析可能引起偏差的根本原因分析可能引起偏差的根本原因偏差進行風險評估，可采用風險失效模式偏差進行風險評估，可采用風險失效模式根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、根據偏差的性質、范圍、對產品質量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差）次要偏差）根據評估結果對偏差嚴重程度作出分析判斷根據評估結果對偏差嚴重程度作

52、出分析判斷提出處理程序和糾正措施提出處理程序和糾正措施 必要時增加檢驗項目必要時增加檢驗項目 進行加速穩定性試驗進行加速穩定性試驗完成偏差調查記錄完成偏差調查記錄如果屬于重大偏差應報告質量管理部調查處理如果屬于重大偏差應報告質量管理部調查處理p追蹤糾正與預防措施的落實情況追蹤糾正與預防措施的落實情況p偏差產品的放行和質量跟蹤偏差產品的放行和質量跟蹤 首要目標是調查偏差首要目標是調查偏差“特定的特定的”或或“潛在的潛在的”根本原因，根本原因，并制定相應的預防措施，只有在對根本原因的調查完成并制定相應的預防措施，只有在對根本原因的調查完成后，才能進行風險評估，最后作出是否放行的決定。后，才能進行風

53、險評估，最后作出是否放行的決定。 偏差產品的批放行應為偏差產品的批放行應為QA的獨立決定，不得受到干擾的獨立決定，不得受到干擾 重大偏差的產品不應放行，次要偏差的產品放行應充分重大偏差的產品不應放行，次要偏差的產品放行應充分權衡利弊，如放行應進行跟蹤權衡利弊，如放行應進行跟蹤 所有的偏差集中起來進行綜合評估，并考察發現的偏差所有的偏差集中起來進行綜合評估，并考察發現的偏差是否也影響到其他批次的產品。是否也影響到其他批次的產品。 如果對偏差產品進行了再加工或返工，應進行額外的監如果對偏差產品進行了再加工或返工，應進行額外的監控和穩定性考察控和穩定性考察 p糾正與預防措施糾正與預防措施 CAPA

54、CAPA：質量持續改進來源質量持續改進來源（Q10Q10） 環境監測環境監測維修維修 校驗校驗/維護維護穩定性數據穩定性數據偏差處理偏差處理物料平衡物料平衡/收率收率 審計審計 年度回顧年度回顧CAPA糾正與預防措施糾正與預防措施投訴投訴/退貨退貨p糾正與預防措施的概念糾正與預防措施的概念 糾正措施是立即或短時間內采取的措施，用以排除或減糾正措施是立即或短時間內采取的措施，用以排除或減小潛在問題的影響，或避免問題的再次發生小潛在問題的影響，或避免問題的再次發生 預防措施是為完善質量體系而制定的規劃，是為了確保預防措施是為完善質量體系而制定的規劃，是為了確保問題不再出現而采取的措施。預防措施是根

55、據問題的根問題不再出現而采取的措施。預防措施是根據問題的根本原因而指定的，遠比糾正措施更為重要本原因而指定的，遠比糾正措施更為重要p實施糾正和預防措施的職責實施糾正和預防措施的職責 質量部門負責糾正與預防措施的制定和監督實施質量部門負責糾正與預防措施的制定和監督實施 落實糾正措施和預防問題再次發生的直接負責人落實糾正措施和預防問題再次發生的直接負責人 質量受權人等高層管理人員應對相關信息及糾正與預防質量受權人等高層管理人員應對相關信息及糾正與預防措施進行評審措施進行評審 文件與記錄應由質量管理部門保存文件與記錄應由質量管理部門保存p建立實施糾正和預防措施的操作規程建立實施糾正和預防措施的操作規

56、程 對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確和質量監測趨勢以及其他來源的質量數據進行分析，確定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統定已有和潛在的質量問題。必要時，應當采用適當的統計學方法計學方法 調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因調查與產品、工藝和質量保證系統有關的原因 確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生確定所需采取的糾正和預防措施，防止問題的再次發生 評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性評估糾正和預防措施的合理性、有效性和充分性 對實施糾正和預防措施過程

57、中所有發生的變更應當予以對實施糾正和預防措施過程中所有發生的變更應當予以記錄記錄 確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生確保相關信息已傳遞到質量受權人和預防問題再次發生的直接負責人的直接負責人 確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員確保相關信息及其糾正和預防措施已通過高層管理人員的評審的評審供應商的評估和批準供應商的評估和批準p職責職責 質量部門指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量質量部門指定專人負責物料供應商質量評估和現場質量審計，分發經批準的合格供應商名單審計，分發經批準的合格供應商名單 現場審計可會同物料、生產、研發等相關部門進行現場審計可會同物料、生產、研發等相

58、關部門進行 企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估擾或妨礙質量管理部門對物料供應商獨立作出質量評估 p評估范圍評估范圍 所有生產用物料所有生產用物料 主要物料應進行現場審計，主要物料的確定：主要物料應進行現場審計，主要物料的確定： 應考慮藥品質量風險應考慮藥品質量風險 物料用量物料用量 物料對藥品質量的影響程度等因素物料對藥品質量的影響程度等因素 現場審計建議至少每兩年一次現場審計建議至少每兩年一次供應商的評估和批準供應商的評估和批準p建立物料供應商評估和批準的操作規程建立物料供應商評估和

59、批準的操作規程明確供應商的資質和選擇的原則明確供應商的資質和選擇的原則質量評估方式質量評估方式評估標準評估標準物料供應商批準的程序物料供應商批準的程序p現場質量審計現場質量審計明確審計內容、周期明確審計內容、周期審計人員的組成及資質審計人員的組成及資質形成現場質量審計報告形成現場質量審計報告p需采用樣品小批量試生產需采用樣品小批量試生產應當明確生產批量應當明確生產批量生產工藝生產工藝產品質量標準產品質量標準穩定性考察方案穩定性考察方案小試產品的質量檢驗報告小試產品的質量檢驗報告穩定性考察報告穩定性考察報告供應商的評估和批準供應商的評估和批準p日常評估內容日常評估內容供應商的資質證明文件供應商的

60、資質證明文件質量標準質量標準供應商的檢驗報告供應商的檢驗報告企業對物料樣品的檢驗數據和報告企業對物料樣品的檢驗數據和報告p改變物料供應商改變物料供應商應當對新的供應商進行質量評估應當對新的供應商進行質量評估p改變主要物料供應商改變主要物料供應商需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察需要對產品進行相關的驗證及穩定性考察需要進行注冊補充申請需要進行注冊補充申請p定期對物料供應商進行評估或現場質量審計定期對物料供應商進行評估或現場質量審計回顧分析物料質量檢驗結果回顧分析物料質量檢驗結果質量投訴和不合格處理記錄質量投訴和不合格處理記錄如物料出現質量問題或生產條件、工藝、質量標準和檢驗方法等關鍵因素如物料