1、不容忽視的糖尿病并發(fā)癥-肺纖維化圖注：糖尿病高血糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)非酶促性糖基化反應(yīng)，依次產(chǎn)生過(guò)多的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS），損傷肺組織的抗氧化防御功能，即氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激也能直接損傷肺組織細(xì)胞，刺激促炎細(xì)胞因子（TNF-、PAI-1等）和促纖維化細(xì)胞因子（TGF-、CTGF等）以及基礎(chǔ)生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、膠原和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，上述病理改變均將導(dǎo)致肺纖維化。早在20年前就有人提出，肺臟應(yīng)被視為糖尿病的“靶器官”之一。雖然大量觀察性研究結(jié)果表明，糖尿病患者存在肺功能異常，但此前尚未明確這種異常是否與糖尿病直接相關(guān)。新近一項(xiàng)臨床研究顯示，糖尿病與肺功能異常呈正相關(guān)

2、。一項(xiàng)涉及40項(xiàng)研究的薈萃分析也證實(shí)了糖尿病與肺功能異常的正性關(guān)聯(lián)。另有報(bào)道顯示，限制性而非阻塞性肺功能障礙與2型糖尿病明顯相關(guān)。上述研究結(jié)果意味著，與糖尿病腎病和心肌病一樣，糖尿病所致肺纖維化也是糖尿病并發(fā)癥之一。由于肺纖維化會(huì)對(duì)心臟功能造成嚴(yán)重影響，值得引起臨床醫(yī)生高度重視。臨床證據(jù)揭示現(xiàn)象1型和2型糖尿病患者均可能出現(xiàn)肺功能異常。上世紀(jì)70年代的一項(xiàng)研究表明，60%的糖尿病患者在病程早期即出現(xiàn)肺功能異常，在低肺容積時(shí)的彈性回縮力明顯小于對(duì)照組。此外，糖尿病患者肺總量明顯減小，有假說(shuō)認(rèn)為這種肺彈性功能異常是彈性蛋白和膠原蛋白異常的表現(xiàn)。數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)，糖尿病患者肺功能異常指標(biāo)主要包括用力肺活

3、量、肺總量、彌散功能一氧化碳彌散量（DLco）及單位肺泡一氧化碳彌散量（DLco/VA），但第1秒用力呼氣容積（FEV1）除外。上述肺功能指標(biāo)異常在兒童或成年糖尿病患者，以及1型和2型糖尿病患者中均可觀察到。然而，糖尿病病程、血糖水平以及合并癥狀態(tài)是否與肺功能異常的嚴(yán)重程度相關(guān)仍有爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究顯示，成人1型糖尿病患者存在明顯的限制性肺功能障礙，而成人2型糖尿病患者多表現(xiàn)為肺彌散功能損傷。最新一項(xiàng)入選7萬(wàn)余例糖尿病患者和5萬(wàn)余名非糖尿病對(duì)照者的回顧性縱向隊(duì)列研究證實(shí)，在確診糖尿病的人群中，哮喘、阻塞性肺疾病、肺纖維化和肺炎發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，而肺癌發(fā)病率則相似。校正年齡、性別、種族、吸煙狀態(tài)

4、、體質(zhì)指數(shù)、教育程度、酒精消耗量、門(mén)診復(fù)查等因素后，上述差異依然顯著。新近一項(xiàng)涉及40項(xiàng)研究的薈萃分析也顯示，糖尿病常伴隨適度卻有顯著差異的限制性肺功能障礙。糖尿病誘發(fā)的肺纖維化與吸煙相似，且多數(shù)研究者認(rèn)為，糖尿病患者肺彌散功能減退和換氣功能受限可能歸因于肺泡和毛細(xì)血管壁增厚以及間質(zhì)增寬，以上表現(xiàn)均為肺間質(zhì)損傷和纖維化的標(biāo)志。基礎(chǔ)研究探討機(jī)制組織結(jié)構(gòu)異常組織學(xué)檢查表明，糖尿病誘發(fā)的肺纖維化主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、膠原和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積以及肺泡-毛細(xì)血管屏障基底膜損傷，后者對(duì)于決定纖維化進(jìn)展的不可逆性起決定作用。糖尿病誘發(fā)的肺泡組織和毛細(xì)血管壁的微血管病變會(huì)導(dǎo)致肺容量減少和肺泡氣體交換受限。動(dòng)

5、物試驗(yàn)表明，硫脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型8周時(shí)出現(xiàn)肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞明顯浸潤(rùn)伴肺泡隔擴(kuò)張和膠原沉積，16周時(shí)出現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積導(dǎo)致肺泡腔狹窄，肺泡隔肥厚呈彌漫性多病灶分布，局部也可見(jiàn)。對(duì)61例糖尿病患者的尸檢結(jié)果顯示，肺臟微血管病變主要以增厚的上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管基底膜、血管透明樣變、縱隔內(nèi)結(jié)節(jié)樣纖維化、肉芽腫形成和局灶性蛋白沉積為特征，被認(rèn)為是一種特殊類(lèi)型的結(jié)節(jié)性纖維化。有學(xué)者對(duì)不同嚴(yán)重程度、不同病程的糖尿病患者進(jìn)行肺血管組織檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，這些組織的微血管病變與其他臟器（腎臟和皮膚）相似，表現(xiàn)為肺巨噬細(xì)胞在肺泡腔內(nèi)的聚集。增厚的肺泡間隔、細(xì)胞外基質(zhì)和膠原過(guò)度沉積以及肺泡毛細(xì)血管損傷很可能直接導(dǎo)致限制

6、性肺功能異常。有學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者肺臟內(nèi)膠原蛋白和彈性蛋白增加可能部分源于結(jié)締組織蛋白分解減少。因此，上述組織病理學(xué)改變可歸因于糖尿病所致的分子和細(xì)胞學(xué)異常。生物化學(xué)變化糖尿病肺臟結(jié)構(gòu)與功能異常均源于生物化學(xué)變化。數(shù)項(xiàng)研究證實(shí)，神經(jīng)病變和心肌病變等糖尿病并發(fā)癥均由高血糖導(dǎo)致的蛋白質(zhì)過(guò)度非酶性糖基化所誘發(fā)。被稱(chēng)為晚期糖基化終末產(chǎn)物蛋白（AGE）的物質(zhì)在糖尿病患者和動(dòng)物體內(nèi)增多，并促發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血管損傷進(jìn)展。雖然正常狀態(tài)下AGE在肺組織內(nèi)分布有限，但AGE受體卻分布廣泛。當(dāng)血糖水平升高時(shí)，AGE在肺組織中過(guò)度產(chǎn)生，與受體相互作用后引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激性損傷，增加了血管通透性。氧化應(yīng)

7、激被認(rèn)為是各種糖尿病并發(fā)癥的主要誘因之一。一些類(lèi)脂的氧化或過(guò)氧化產(chǎn)物能與蛋白質(zhì)結(jié)合，擴(kuò)大糖基化作用的損害。一氧化氮合酶（NOS）介導(dǎo)的NO過(guò)度產(chǎn)生被認(rèn)為在糖尿病誘發(fā)的肺纖維化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。值得一提的是，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和隨后活化的氧化還原-敏感性轉(zhuǎn)錄因子NF-B也被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病晚期并發(fā)癥的關(guān)鍵。NF-B是一種通過(guò)活性氧分子活化的多效性因子，能通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活編碼促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子（TNF-、IL-1和IL-12）的基因、細(xì)胞黏附分子及活性氮分子。NF-B抑制劑被證實(shí)能保護(hù)硫脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型的肺臟，減輕肺泡基底膜增厚和肺間質(zhì)單核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度。促炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附分子對(duì)于糖尿病肺

8、纖維化也很重要。例如，1型和2型糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞選擇素水平明顯升高，進(jìn)一步反映了包括肺血管床在內(nèi)的全身內(nèi)皮損傷，并能促進(jìn)糖尿病肺功能障礙進(jìn)展。此外，越來(lái)越多證據(jù)表明，某些生長(zhǎng)因子持續(xù)過(guò)度產(chǎn)生也與糖尿病肺纖維化有關(guān)，如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF-1），后者是肺纖維化發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)，能誘導(dǎo)促纖維化反饋回路的形成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度產(chǎn)生。有學(xué)者推斷，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間產(chǎn)生TGF-1導(dǎo)致了膠原蛋白在糖尿病肺組織中過(guò)度積聚。我們的前期研究也顯示，鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型肺組織中血漿纖溶酶原激活物抑制物-1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子和纖維結(jié)合蛋白的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均受到明顯的正調(diào)控。與其他糖尿病并發(fā)癥一樣，增強(qiáng)的氧化應(yīng)激可能是引起糖尿病肺纖維化的主要原因，增加的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS）通過(guò)誘導(dǎo)促炎癥反應(yīng)因子和促纖維化因子直接或間接損傷肺組織，導(dǎo)致間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)堆積和纖維化，最終造成肺功能障礙（圖）。雖然肺臟尚未被視為糖尿病的主要靶器官，但糖尿病患者肺部并發(fā)癥（尤其是肺纖維化）較想象中更常見(jiàn)，且肺部結(jié)