1、肺移植國內外進展 肺移植國內外進展陳靜瑜 無錫市人民醫院 胸外科、肺移植科一、國外肺移植的歷史 肺移植的實驗研究開始于1946年的前蘇聯，此后在動物實驗的基礎上，1963年6月11日，美國密西西比大學醫學中心James Hardy等為一位58歲左側肺門部鱗癌、對側肺氣腫的患者進行了首例人類肺移植，術后第18天死于腎功能衰竭。1971年 比利時Derome為23歲的終末期矽肺患者作了右肺移植，術后出現支氣管吻合口狹窄、慢性感染和排斥，住院8個月，出院后只活了很短時間，但此患者是1963-1983年間40多例肺移植受者中存活時間最長的一個，其余病例都于術后短時間內死于支氣管吻合口漏、排斥、感染、肺

2、水腫等并發癥。 Veith等認識到支氣管吻合口并發癥是肺移植后死亡的主要原因，供肺支氣管的長度與支氣管吻合口并發癥有直接關系，縮短供肺支氣管長度可以減少合并癥的發生。進而又證實套入式支氣管吻合可以減少缺血性支氣管合并癥。同期斯坦福大學的Reitz等成功完成心肺移植術，大大促進了臨床肺移植工作。此時新的抗排斥反應抑制劑環孢霉素A（CsA）也開始應用于臨床。同時應用帶蒂大網膜包繞支氣管吻合口改善支氣管血運供應，促進吻合口愈合。 1983年11月7日Cooper為一位58歲男性終末期肺纖維化患者行右單肺移植，6周后病人出院恢復全日工作，參加旅游，并不知疲倦的進行肺移植的供、受體組織工作，6年半后死于

3、腎功能衰竭。1983到1985年Cooper領導的多倫多肺移植組共報告了7例單肺移植，5例存活，更進一步促進了肺移植工作的開展。1988年法國巴黎BealIon醫院的Mal和Andteassian成功地為2例肺氣腫病人做了單肺移植，術后病人恢復良好，V/Q比例無明顯失調，病人術后基本恢復了正常生活。打破了COPD（慢性阻塞性肺疾病）不適合單肺移植的說法，他的文章報導后很短時間內COPD就成為單肺移植的適應證。 隨著單肺移植經驗的積累，1990年開始雙側序貫式肺移植。通過橫斷胸骨的雙側開胸，相繼切除和植入每一側肺，將單肺移植技術分別用于每一側肺移植，使雙肺移植變得簡單而安全。多數情況下不需要體外

4、循環，需要體外循環時也只是短時間的部分轉流，不需要心臟停跳。目前序貫式雙肺移植技術已被普遍采用，在2000年后全世界單、雙肺移植的數量已經持平，2012年后雙肺移植占了近70%。 近年來另一個新進展是應用肺移植治療特發性肺動脈高壓或艾森曼格綜合征同時修補心內畸形，肺移植減輕右室后負荷后可以促進心室功能的恢復。單肺移植術后肺灌注掃描，發現移植肺接受超過80%的血流灌注而沒有不利影響，這些都支持新移植肺能夠耐受絕大部分(如果不是全部)心輸出量的觀點，肺動脈高壓肺移植術后心功能恢復良好。 在整個90年代，肺移植在世界各地廣泛開展，在南北美、歐洲和澳洲都取得了巨大成功，在歐美國家，肺移植已經相當成熟，

5、截止2013年底，全球已完成47000多例肺移植手術（圖1），肺移植術后3月、1年、3年、5年、10年的生存率分別為88%、80%、65%、53%和32%，所有肺移植病人的中位生存期為5.7年。圖1 全世界歷年肺移植數量一覽 亞洲地區肺移植相對落后。1996年Takagi調查了亞洲11個國家及地區，泰國1993年2月完成雙肺移植，至1995年行肺移植22例，香港3例，沙特阿拉伯報告至1994行單肺移植4例，韓國曾行2例肺移植未成功。此外還有以色列做過。近10年來中國臺灣肺移植工作發展很快，1991年7月10日首先為一矽肺患者行單肺移植，術后半年因感染死亡，1995至1999年共做29例次。19

6、99年5月在日本東京召開的亞洲肺移植研討會上，日本、韓國、泰國、菲律賓及我國臺灣、香港和大陸都報道了肺移植手術病例。2003年日本報導活體肺葉肺移植治療小兒終末期肺病10多例。二、我國肺移植的歷史 我國大陸肺移植起步很早，1979年北京結核病研究所辛育齡教授就為2例肺結核患者行單肺移植術，因急性排斥及感染無法控制，分別于術后7及12天將移植肺切除。經過長期停頓后，1995年2月23日首都醫科大學北京安貞醫院 陳玉平教授為一終末期結節病肺纖維化患者行左單肺移植，術后存活5年10月，成為我國首例成功的單肺移植。1998年1月20日北京安貞醫院又為一名原發性肺動脈高壓患者在體外循環下行雙側序貫式肺移

7、植，術后存活4年3月，成為我國首例成功的雙肺移植。1994年1月至1998年1月間我國共做了近20例肺移植，只有北京安貞醫院的這2例肺移植病人術后長期生存，余下病人均在術后短期內死亡，以后肺移植工作在我國停滯了近五年時間。圖2 1978-2014年全國肺移植統計請輸入標題 2002年9月，陳靜瑜為首的無錫肺移植中心成功完成了國內第1例單肺移植治療肺氣腫，使得停滯五年的臨床肺移植工作在中國大陸再一次燃起生機，再次啟動了我國的臨床肺移植。近年來，在無錫市相繼召開了7屆全國心肺移植研討會議，對我國的肺移植工作起到很大的推動作用。目前根據2006年5月起實施的人體器官移植條例和人體器官移植技術臨床應用

8、管理暫行規定，全國共有167家醫院通過衛生部人體器官移植技術臨床應用委員會審核，成為第一批獲得施行人體器官移植資質的單位，但其中具有開展肺移植資質的醫院僅有20多家。據統計，自2002年以來，全國至少有10多家醫院開展了肺移植手術，除了親屬活體捐贈肺葉移植沒有長期存活的受者外，其他肺移植術式，如單肺、雙肺以及肺葉移植手術等均已成功開展，而且大部分受者長期存活，至2014年底全國肺移植總數為523例（圖2），2014年全國肺移植數是147例，無錫市人民醫院104例，進入全世界五大肺移植中心行例，全國每年僅有無錫市人民醫院的肺移植數量超過10例，與肝、腎移植相比，我國肺移植的數量和質量還有待提高。

9、 2002-2014年底無錫市人民醫院完成肺移植344例（圖3），歷經10余年探索，積累了較多術后管理經驗，肺移植技術以及術前、術后管理等得到極大的改善和提高，在受者年齡偏大、身體條件較差的情況下，無錫市人民醫院的肺移植受者1、3、5、10年存活率達到了78 %、62 %、53 %和38%，接近國際先進水平。目前，無錫市人民醫院成為國家衛生部負責肺移植的注冊單位，2010年肺移植項目獲得了中華醫學獎。肺移植受者術后生活質量得到了極大的提高，許多肺移植術后多年的受者先后參加了6次全國移植受者運動會，與肝、腎移植受者同場競技，毫不遜色。圖3 2002-2014年無錫市人民醫院歷年肺移植例數請輸入標

10、題 從2015年1月1日起，我國全面停止使用死囚器官作為移植供體來源，公民逝世后自愿器官捐獻將成為器官移植使用的唯一渠道。隨著此大背景的推出，公民腦死亡和心臟死亡供體成為肺移植供肺主要來源，但由于中國器官捐獻相對于歐美國家，仍處于初級階段，許多潛在供肺缺乏足夠的維護，導致捐獻失敗，或供肺質量一般，獲取后無法達到理想供肺標準，作為邊緣性供肺應用于臨床，給臨床移植帶來了巨大的壓力，但隨著移植團隊的不懈努力，在以后的移植中，要爭取利用每一個可用的供肺為更多的終末期肺病患者進行移植，挽救更多人生命，發展壯大中國的肺移植事業。三、肺移植發展與展望 經過漫長的實驗與臨床摸索，肺移植已在實驗成功的基礎上發展

11、成為臨床治療終末期肺病的惟一方法，使越來越多的終末期肺病患者獲得了新生。根據國際心肺移植協會的最新統計，目前肺移植適應癥主要為慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease,COPD，33%），間質性肺疾病（Interstitial lung disease,ILD，24%），囊性纖維化（Cystic Fibrosis,CF，16%），1-抗胰蛋白酶缺乏（1-antitrypsin deficiency,A1ATD，6%）等。隨著醫學的進步，國內肺移植近年來發展迅速，但同樣遇到許多問題。1肺移植技術待成熟 目前制約心肺移植發展的主要技術障礙是受者死

12、亡率高，術后早期移植肺無功能，慢性排斥反應導致受者長期存活率低等，這也是目前國際上肺移植研究的重點。肺不同于肝、腎等實體器官，它是一個空腔臟器，安全的冷缺血保存時限只有4-6 h，而且易發生嚴重的缺血再灌注損傷，可能導致早期移植肺水腫和肺功能喪失。因此，移植過程中對供肺的獲取、保存、植入、再灌注的要求較高。目前我國正在開展腦死亡/心死亡供者捐贈器官移植的工作，目前臨床供肺來源均為公民死后捐獻，預示著我國肺移植與國際的接軌。 由于肺是對外開放的器官，肺移植后的早期感染（包括細菌、病毒和真菌3大感染）極為常見，并且是導致受者死亡的主要原因之一。同時，國內的肺移植受者術前身體條件普遍較差，多數曾大量

13、使用過抗生素，耐藥現象嚴重，這反過來加大了肺移植后感染控制的難度。此外，急性排斥反應作為肺移植后的常見并發癥，也是影響肺移植發展的重要因素。盡管肺移植受者免疫抑制劑的用量和血藥濃度水平均高于其他實體器官移植，但肺移植后的急性排斥反應要多于肝、腎移植。因此，肺移植受者的長期存活與擁有一個多學科合作團隊，包括外科醫師、呼吸內科醫師、麻醉科醫師、重癥監護醫師、物理治療師和護士等的配合及圍手術期管理是密切相關的。2. 對待肺移植的觀念待更新 除了技術原因之外，導致肺移植在我國發展相對滯后的一個重要原因在于，患者對肺移植的認識不夠。由于文化和理念的差異，我國的患者不到萬不得已不選擇肺移植。目前我國每年肝

14、移植總數為2000例，腎移植4000例左右，而肺移植平均每年150例，僅利用了1 %的供肺資源，這和國外發達國家完全不同。在美國，因為供者缺乏，能得到供肺進行肺移植的患者控制在65歲以下，也就是說超過65歲的患者就無法肺移植了，法律規定要將有限的肺源給相對年輕的患者，當患者的預計存活期為2年時就開始排隊等待肺源，以進行肺移植。但盡管如此，每年還是有28 %列入肺移植等候名單的患者因沒有等到肺源而死亡。相比我國大量的肺源都浪費了，但為什么還有患者因等不到肺源而死亡呢，關鍵是我們的患者目前幾乎到了瀕死狀態才來尋求肺移植，不要說等2年，就是等1、2周有時都不行，而目前對于終末期肺病患者，我們除了呼吸

15、機支持外，沒有其他有效辦法。反觀尿毒癥患者，即使不做移植也能依靠血液透析長期生存。目前我們用人工心肺機（ECMO）將其用于等待肺移植的患者支持，但此技術最多也只能維持數周，而且時間長了，移植成功率低。因此，我們目前不缺肺源，缺的是觀念。據統計，來無錫市行肺移植術前評估的患者絕大部分均是終末期肺病患者，甚至是高齡患者，全身情況較差，其中不少經救護車轉運來，并在等待供肺的過程中死亡。更有甚者，生命垂危瀕臨死亡時，才考慮緊急行肺移植術搶救治療。10多年來，無錫市人民醫院的400例肺移植受者中，許多是長期呼吸機依賴，最長的患者在氣管切開呼吸機維持了20個月才來肺移植。而在美國，呼吸機依賴患者接受肺移植

16、者僅占1.2 %。我國目前接受肺移植的患者年齡偏大，基礎條件差，高危因素多，很多患者直到呼吸機依賴才要求實施肺移植。國外的患者接受肺移植是為了改善生存質量，而在我國是為了救命。 此外，還有部分醫務人員對肺移植尚不理解，認為肺移植尚不成熟，不愿建議患者接受肺移植。1998年美國和歐洲已經有了統一的“肺移植的選擇標準”，如果按照此標準選擇肺移植受者的話，在我國至少有數萬人是肺移植的潛在受者。 3.醫療制度待完善 曾有統計，在美國做1例肺移植手術本身要支付30萬美元，是幾種大器官移植中費用最高的，其中還不包括術后隨訪、長期應用免疫抑制劑的費用。而目前我國的肺移植受者病情重，體質弱，術后恢復慢，在精打

17、細算的情況下開展這項工作，也需30-50萬元人民幣。 在我國，肝、腎移植手術均已經列入國家醫療保險，而肺移植在我國大部份省市卻沒有列入醫療保險。30-50萬元人民幣的肺移植費用對大部分普通居民來講，確實昂貴，不易承受。目前，在江蘇省肺移植已列入二類醫療保險報銷范圍，患者個人僅需支付40 %的費用，而且術后免疫抑制劑的費用個人僅需支付10 %，其余列入醫療保險報銷范圍，由國家補貼，大大減輕了患者的負擔。希望今后我國其他地區也能將肺移植列入醫療保險報銷范圍。4、加強供肺的維護利用及分配 有供肺才有移植，2015年上半年1200例的捐獻，5%的供肺都沒有利用，許多協調員不了解供肺如何評估、如何維護，

18、我們要加大這方面的培訓，另外國家心肺網絡分配系統沒有完善，許多能用的肺源浪費了，今年希望國家供受體網絡分配系統盡快上線。5、進一步宣傳及鼓勵全社會支持我國器官捐獻及移植事業 目前心肺移植的冷缺血時間較短，供肺取下必須在6h-8h左右到達移植醫院，必須得到民航、高速、高鐵轉運的支持，開通快速快捷的綠色通道，及時轉運器官。6、肺移植準入醫院適當放開 目前全國能夠獨立自主完成肺移植的醫院不到10家，我國肺移植的發展和肝腎移植的發展不同，肝腎移植是全國在非常普及有500多家醫院能開展的基礎上最后國家根據區域規劃準入了100多家醫院，而肺移植一開始國家就準入了20多家，許多準入的醫院目前都不開展，而沒有準入的醫院，目前都是有肝腎移植資格的醫院，為了使捐獻的器官不浪