1、腫瘤靶向藥物治療的基礎研究與臨床前景中國醫學科學院 血液病醫院 血液學研究所 兒童血液病診療中心竺曉凡精準醫療基礎與臨床課程內容提綱：一、靶向藥物治療概述二、經典靶向藥物的分子生物學原理三、靶向藥物治療的臨床應用實例四、靶向藥物治療的開發及前景展望一、靶向藥物治療概述1、靶向藥物及靶向藥物治療2、靶向藥物治療的特點及優勢3、靶向藥物治療的發展簡史4、靶向藥物治療的分類一、靶向藥物治療概述1、靶向藥物及靶向藥物治療 靶向藥物（targeted drugs），是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點(腫瘤細胞特異性蛋白、基因片段等)，來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地作用于致癌位點發生作

2、用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，又稱生物導彈。 使用靶向藥物的治療方法稱為靶向治療（targeted therapy）。一、靶向藥物治療概述2、靶向藥物治療的特點及優勢特異性強對腫瘤細胞的高效殺傷避免對正常組織的損害一、靶向藥物治療概述3、靶向藥物治療的發展：發展基礎腫瘤標志的發掘腫瘤增殖分化腫瘤供血血管腫瘤微環境等分子及生物信息學發展 基因組學 蛋白質組學 生物芯片技術 DNA重組技術計算機技術的發展 計算機控制生產 計算機控制純化 虛擬篩選組合化學 高通量篩選一、靶向藥物治療概述3、靶向藥物治療的發展：1997年利妥昔單抗CD20單抗1998年曲妥珠單抗表皮生長

3、因子受體2單抗2003年吉非替尼表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑2004年貝伐單抗血管生成抑制劑2005年甲磺酸索拉菲尼多靶點抑制劑一、靶向藥物治療概述4、靶向藥物治療的分類：靶向層次l 細胞靶向 l 分子靶向l 器官靶向一、靶向藥物治療概述4、靶向藥物治療的分類：分子分類l單克隆抗體：單一的B淋巴細胞克隆產生的針對一個抗原決定簇的單一、特異、均質的抗體。（赫賽丁、美羅華等）l小分子化合物：有別于蛋白等大分子，多為人工合成的具有一定空間構象的化合物。（格列衛）二、經典靶向藥物的分子生物學原理1、腫瘤的特點與調控腫瘤生長的主要機制2、經典靶向藥物的主要作用機制3、靶向藥物的聯合應用4、靶向藥物

4、機制中的未解之謎二、經典靶向藥物的分子生物學原理1、腫瘤的特點與調控腫瘤生長的主要機制二、經典靶向藥物的分子生物學原理1、腫瘤的十大特點：2011 Cell Hallmarks of Cancer: The Next Generation。l 組織浸潤和轉移 l 避免免疫摧毀l 促進腫瘤的炎癥l 細胞能量異常l 基因組不穩定和突變l 自給自足的生長信號 l 抗生長信號的不敏感l 抵抗細胞死亡l 潛力無限的復制能力l 持續的血管生成二、經典靶向藥物的分子生物學原理1、調控腫瘤生長的主要機制：2011 Cell Hallmarks of Cancer: The Next Generation。l

5、基因突變l 細胞信號轉導l 血管生成l 細胞周期調控l 細胞凋亡l 免疫調節二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：l 抗血管生成機制l 細胞因子機制l 內分泌機制l 基因治療機制l 信號轉導機制l 腫瘤抗原機制二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：基因治療機制l 癌基因：病毒來源或細胞來源的具有致癌能力或致癌潛能的基因，絕大多數情況下處于不表達或極低表達狀態，或野生型蛋白不具有致癌作用，又稱原癌基因。l 抑癌基因：正常細胞增值過程中的負調控因子，其編碼蛋白多為細胞周期檢驗點上起阻止細胞周期進程的作用。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶

6、向藥物的主要作用機制：基因治療機制癌基因激活機制：l 點突變：正常H-ras（GGG） 腫瘤H-ras（GTC）l 染色體重排：慢性淋巴細胞白血病：染色體t（9；22）異位l 插入激活：強啟動子插入到細胞原癌基因附近l 基因擴增：DNA異常復制，導致原癌基因拷貝數增多。二、經典靶向藥物的分子生物學原理抑癌基因失活機制：l 雜合性丟失：細胞增殖異常，導致的染色體斷裂、缺失、不分離等l 單倍體不足：一個等位基因異常，剩余的一個正常等位基因功能不足。l DNA甲基化：抑癌基因啟動子區CpG島的高甲基化l 基因組印記：胚胎發育中對雙親來源的等位基因的特異性修飾，通常使其中一個等位基因失活l 抑癌基因的

7、多態性：與腫瘤易感性相關2、經典靶向藥物的主要作用機制：基因治療機制二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：基因治療機制 以癌基因和抑癌基因為基礎的靶向基因治療癌基因抑制劑癌基因抑制劑導入抑癌基因導入抑癌基因Ad-P53 溶瘤病毒：將野生型P53基因轉載于缺陷腺病毒，感染腫瘤細胞。產生的P53 蛋白將針對腫瘤細胞中特異的受損DNA，將其殺傷。針對HER-2/neu的單克隆抗體：特異性抑制乳腺癌等腫瘤細胞中過度表達的癌基因HER-2/neu。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制信號轉導 細胞外因子通過與受體（膜受體或核受體）結合，引發細

8、胞內的一系列生物化學反應，直至細胞生理反應所需基因表達開始的過程。信號轉導的主要作用：l 調節代謝l 實現細胞功能l 調節細胞周期l 控制細胞分化l 影響細胞存活二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制信號分子受體效應區域結構基礎：信號分子、受體、受體后信號轉導、效應區域信號分子：具有特異性、高效性及可被滅活等特性的短肽、蛋白、氨基酸、膽固醇等分子。l第一信使：與受體結合啟動細胞轉導l第二信使：傳遞轉換或放大信號：cAMP、cGMP、IP3、DAG等受體后信號轉導二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制信號分子受體效應區域受體：識

9、別并選擇性結合某種信號分子的大分子物質，其與配體的結合具有特異性、飽和性、高度親合力。l 離子通道型受體l G蛋白偶聯受體：與效應區域通過G蛋白相互關聯作用的受體l 酶偶聯受體：本身有酶活性或能激活相關聯的酶蛋白發揮作用。受體后信號轉導二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制G蛋白偶聯受體：能結合并水解GTP的膜受體。例如：l Ras-MAPK信號通路l PI3K/Akt信號途徑l JNK途徑l P38途徑二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制酶偶聯受體：胞內區域有酶活性或直接與其他酶相關聯，共有5種：l 受體鳥苷酸環化

10、酶l 受體酪氨酸激酶l 酪氨酸激酶相關受體l 受體酪氨酸磷酸酶l 受體絲氨酸/蘇氨酸激酶二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：信號轉導機制細胞信號轉導的本質：配體與受體的特異性結合不斷放大傳遞的激酶與底物的結合及底物活化最終效應蛋白對蛋白表達的調控作用于細胞信號轉導的靶向藥物二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：酪氨酸激酶信號轉導機制蛋白質酪氨酸激酶（PTK）：一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，為最常見的細胞生長因子受體，與腫瘤的發生密切相關。超過50%的原癌基因和癌基因產物都具有蛋白激酶活性。腫瘤化療抗性 腫瘤發生腫瘤新生血管生成腫瘤的侵襲和

11、轉移PTK二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：酪氨酸激酶信號轉導機制受體酪氨酸激酶（RTK）：一類具有內源性酪氨酸激酶活性的細胞表面受體。分為以下4個亞類：l 表皮生長因子受體（EGFR）家族l 胰島素受體（INSR）家族l 血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族l 成纖維細胞生長因子受體（FGFR）家族l 血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）家族二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：酪氨酸激酶信號轉導機制表皮生長因子受體（EGFR）：原癌基因HER-21的表達產物胞外區：配體結合跨膜區：固定受體胞內區：ATP結合位點及酪氨酸激酶區下游

12、通路：MAPK通路 PBK通路NF-BAP-1等二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：酪氨酸激酶信號轉導機制表皮生長因子受體（EGFR）與腫瘤l EGFR在腫瘤中高表達：基因擴增、翻譯異常、活化減低l EGFR通路持續活化：受體突變、配體高表達l EGFR通路自分泌作用增強l 高表達的EGFR促進腫瘤血管生成l 高表達EGFR的腫瘤高侵襲力、高轉移性、預后不良二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：酪氨酸激酶信號轉導機制表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥物：單克隆抗體：曲妥珠單抗抑制劑：吉非替尼、埃羅替尼二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典

13、靶向藥物的主要作用機制：腫瘤抗原機制腫瘤抗原：細胞在癌變發生、發展過程中，新出現或過度表達的抗原物質的總稱。其產生機制可能有：l癌變中基因突變或表達激活產生的新的蛋白質分子l異常蛋白的特殊降解產物l基因突變導致的蛋白構象改變l隱蔽狀態的抗原表位暴露l細胞信號轉導分子的異常積累l外源性基因（如病毒基因）表達l胚胎抗原或分化抗原的表達異常腫瘤抗原特性l 腫瘤特異性l 免疫原性l 免疫反應性二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：腫瘤抗原機制腫瘤抗原的分類：l癌基因蛋白抗原肽：由原癌基因激活或抑癌基因失活而產生異常蛋白質類物質（P53基因蛋白 抗原肽）l致瘤病毒基因抗原肽：由

14、病毒基因編碼產生的、不同于病毒本身的抗原肽（EB病毒抗原肽）l腫瘤特異性抗原肽：在腫瘤細胞內特異性表達的抗原肽（黏蛋白抗原肽）l組織特異性分化抗原肽：主要分布在黑色素瘤中。l胚胎抗原肽：正常情況下只在胚胎發育中產生，而出生后不表達，確異常表達于腫瘤細胞。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：腫瘤抗原機制針對腫瘤抗原的靶向治療藥物：l 針對腫瘤抗原的單抗類藥物 抗腫瘤抗體：特異性結合腫瘤抗原，通過抗體依賴的細胞毒作用殺死腫瘤 抗腫瘤單抗偶聯物：抗體交聯放射性核素、抗腫瘤藥物、生物毒素殺死腫瘤l 利用腫瘤抗原制作的腫瘤疫苗 腫瘤細胞疫苗、多肽疫苗、DNA疫苗、抗獨特型抗體

15、疫苗 嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：抗血管生成機制血管生成：在原有血管網絡基礎上，通過內皮細胞出芽、而形成新生的血管的復雜過程。涉及一下多個步驟：l 血管內皮細胞外基質降解l 內皮細胞向基質降解處遷移、增殖、延伸、管狀結構形成l 內皮細胞細胞外基質膜產生血管生成在腫瘤生長和轉移中起重要作用。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：抗血管生成機制抗血管生成藥物的抗腫瘤優勢：l 以腫瘤血管內皮細胞或促血管生成因子及其相關受體為靶細胞，遺傳學相對穩定，不易產生耐藥。l 作用于腫瘤血管內皮細胞本身，不受腫

16、瘤血管內皮屏障的影響。l 腫瘤血管內皮有別于正常內皮，具有低分化高增值率，提高靶向藥物的腫瘤選擇性。l 殺傷效率高，減少少量腫瘤，可以殺傷其供養的大量腫瘤細胞。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：抗血管生成機制腫瘤血管生成的主要信號通路：l 血管內皮生長因子通路（VEGF/VEGFR）l Notch及其配體DII1、DII4l Ang-Tie-2信號通路抗腫瘤血管生成的藥物的作用機制：l 血管生長因子途徑抑制劑：貝伐單抗（VEGF阻斷劑）l 針對內皮細胞直接抑制：血管生成抑素l 干擾內皮細胞粘附的移植劑：二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制

17、：細胞因子機制細胞因子：有免疫細胞（單核巨噬細胞、淋巴細胞等）和某些非免疫細胞（內皮細胞、成纖維細胞、造血細胞等）經過刺激后合成，分泌的一類生物活性物質，多為小分子多肽和糖蛋白。細胞因子的分類：l 干擾素：l 白介素l 趨化因子l 集落刺激因子l 生長因子l 腫瘤壞死因子二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：細胞因子機制腫瘤免疫中重要的細胞因子及作用：l 干擾素：INF，INF，INF 促進腫瘤抗原呈遞，增強NK、巨噬及細胞毒性T細胞殺傷作用。l 白介素：已發現18種，IL-2、IL-6、IL-12抗腫瘤作用最為明顯，誘導殺傷，促進干擾素分泌。l 腫瘤壞死因子：使腫瘤

18、發生出血、壞死的細胞因子。l 集落刺激因子：促進放化療后造血回復，促進免疫細胞發育。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：細胞因子機制腫瘤壞死因子的抗癌機制：1、直接細胞毒作用和細胞抑制作用2、作用于血管內皮，使腫瘤血管變形受損或形成血栓3、誘導腫瘤凋亡4、腫瘤局部的炎癥反應5、介導免疫調節作用二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：細胞因子機制細胞因子靶向治療策略：1、重組細胞因子融合蛋白：l細胞因子與毒素融合蛋白：選擇性殺傷攜帶細胞因子受體的腫瘤細胞（IL2-白喉毒素融合蛋白治療皮膚T細胞淋巴瘤）l細胞因子與抗體融合蛋白：讓細胞因子在腫瘤微

19、環境中富集，誘導殺傷（EGFR單抗-TNF融合蛋白）l細胞因子細胞因子融合蛋白：讓多種細胞因子聚集發揮協同作用（IL-2-IL-6融合蛋白）2、基因治療：l利用體內/體外基因轉染辦法，將細胞因子/細胞因子受體的編碼基因導入腫瘤細胞或免疫細胞，產生高表達，高分泌的細胞因子，發揮持續抗腫瘤作用。二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：內分泌機制l 激素依賴性腫瘤： 一些腫瘤在惡性演變的過程中全部或部分地保留了激素受體，其生長和分裂受激素環境的影響。l 內分泌治療：利用某些腫瘤的激素依賴性，通過激素藥物與腫瘤受體特異性結合發揮抗腫瘤作用。具有低毒性、緩解期強的優點。 例如：抗

20、雌激素藥物聯合治療乳腺癌 抗雄激素藥物聯合治療前列腺癌 二、經典靶向藥物的分子生物學原理2、經典靶向藥物的主要作用機制：多重激酶抑制劑：索拉菲尼作用靶點：絲/蘇氨酸激酶、VEGFR、PDGFR、c-kit、FLT-3、Raf-1 直接抑制腫瘤生長 抑制腫瘤血管生成臨床應用：晚期腎癌 遠處轉移的肝癌索拉菲尼索拉菲尼二、經典靶向藥物的分子生物學原理3、靶向藥物的聯合應用l 靶向藥物聯合放化療 例如：利妥昔單抗聯合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤l 多種靶向藥物聯合應用 1）同靶點聯合 2）同靶點不同位點聯合 3）多靶點聯合三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病2、利妥昔

21、單抗與非霍奇金淋巴瘤3、其他臨床應用的靶向藥物三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病： 是一種造血干細胞克隆增生性疾病，骨髓以髓系增生，外周血白細胞增多及脾臟腫大為主要特征。90%以上的患者具有陽性的Ph染色體t(9;22)(q34;q11)，幾乎所有的患者都能發現BCR/ABL融合基因的重排。三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病Ph染色體：白細胞白細胞G組組22號染色號染色體長臂與體長臂與9號染色體長臂發生了號染色體長臂發生了易位，即易位，即t(9,22)(q34,q11)。也可。也可能易位到能易位到8號、號、20

22、號或號或Y染色體上。染色體上。BCR/ABL融合基因三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病BCR/ABL融合基因：c-abl 為原癌基因位于為原癌基因位于t(9;22)中第中第9號染色體的斷裂點上。與號染色體的斷裂點上。與bcr基基因融合后被激活，發揮酪氨酸激酶活性，使細胞不斷增殖。因融合后被激活，發揮酪氨酸激酶活性，使細胞不斷增殖。三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病格列衛甲磺酸伊馬替尼2001年成為第一個被FDA批準上市的信號轉導抑制劑慢性粒細胞白血病的銀色子彈。Brian J. Druker醫生三、靶向藥物治療的臨床應用實例1

23、、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病選擇性地阻斷ATP與Abl激酶結合位點，有效地抑制bcr-abl激酶底物中酪氨酸殘基的磷酸化，使該酶失活，進而阻止了一系列的信號傳導。l 無格列衛CML中位生存期低危79個月，中危54個月，高危38個月l 加用格列衛后 CML療效中數生存期19.1年l 532例CML慢性期 88%CHR 49%CCR MCRl 233例CML加速期 44%CHR 21%CCR MCRl 260例CML急變期 26%CHR 13.5%CCR MCR 三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細

24、胞白血病格列衛在其他腫瘤中的應用：l PH+急性淋巴細胞白血病l PH 樣急性淋巴細胞白血病l 某些有特殊融合基因的骨髓增殖性腫瘤l 晚期、轉移性胃腸道間質瘤l 耐藥性產生：bcr/abl點突變 (T315i、E255k、E255v、Y253h、H396p)或產生新的染色體異常可致。三、靶向藥物治療的臨床應用實例1、酪氨酸激酶抑制劑與慢性粒細胞白血病l 二代TKI： 尼洛替尼、 達沙替尼、博舒替尼三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤：淋巴細胞或淋巴組織來源的一類高度異質性的惡性淋巴瘤，多數以無痛性淋巴結腫大、脾大為特點，可累及骨髓引起血細胞減少。根據其表面

25、標記可分為T細胞型和B細胞型。絕大多數非霍奇金淋巴瘤都是B細胞來源。常見類型有：l 侵襲性：套細胞淋巴瘤、彌漫大B淋巴瘤l 惰性：濾泡淋巴瘤三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤CD20：是B淋巴細胞表面分化抗原，對B淋巴細胞的增殖和分化具有調節作用。表達在一95%以上的B細胞性淋巴瘤中表達，而在造血干細胞、淋巴多能干細胞、漿細胞和其他正常組織中不表達。CD20是B細胞性淋巴瘤的很好分子靶點三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗（rituximab ，美羅華）是人鼠嵌合型抗CD20的單克隆抗體。是全球第一個被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（

26、NHL）的單克隆抗體。三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗與CD20特異性結合后，CD20不被內在化或從細胞膜上脫落,也不以游離抗原形式在血漿中循環，不會與抗體競爭性結合。三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗作用機制有：l 補體依賴性細胞毒性(CDC)l 抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)l 誘導細胞凋亡l 淋巴瘤衍生抗原的交叉遞呈及美羅華的疫苗作用l 使化療耐受性淋巴瘤細胞重新敏感化三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗可用于：l 聯合CHOP方案治療侵襲性（彌漫大B細胞）淋巴瘤l 聯合CV

27、P方案治療惰性（濾泡性）淋巴瘤治療復發或化療耐藥的惰性B細胞性非霍奇金淋巴瘤l “藥物切脾”治療免疫性血小板減少癥等三、靶向藥物治療的臨床應用實例2、利妥昔單抗與非霍奇金淋巴瘤利妥昔單抗耐藥與對策：l 近50%復發難治CD20+濾泡淋巴瘤原發耐藥l 近60%初診有效的患者復治時無效（繼發耐藥）實驗中的二代CD20單抗：l FcRIII親和力更強l 免疫原性更弱的單抗（人源性單抗）三、靶向藥物治療的臨床應用實例3、其他臨床應用的靶向藥物單抗類名稱名稱靶點靶點獲批適應癥獲批適應癥/獲批時間獲批時間利妥昔單抗/美羅華CD20非霍奇金淋巴瘤/1997年曲妥珠單抗/(赫賽汀)HER2 (ERBB2/ne

28、u)乳腺癌/1998年/胃癌/2010年貝伐珠單抗/(安維汀)VEGF結直腸癌/2004年 非小細胞肺癌/2006年腎癌/2009年 腦癌/2009年西妥昔單抗/(愛必妥)EGFR (HER1/ERBB1)頭頸部鱗狀細胞癌/2006年KRAS野生型結直腸癌/2009年帕尼單抗/(維克替比)EGFR (HER1/ERBB1)KRAS野生型結直腸癌/2006年Ipilimumab (Yervoy)CTLA-4黑素瘤/2011年Obinutuzumab(Gazyva)CD20慢性淋巴細胞白血病/2013年Ado-trastuzumab emtansine(Kadcyla)/T-DM1HER2 (ER

29、BB2/neu)HER2陽性的晚期(轉移性)乳腺癌/2013年Ramucirumab (Cyramza)VEGF晚期胃癌或胃食管連接部腺癌三、靶向藥物治療的臨床應用實例3、其他臨床應用的靶向藥物小分子類名稱名稱靶點靶點獲批適應癥獲批適應癥/獲批時間獲批時間伊馬替尼 (格列衛)KIT,PDGFR,ABL多種惡性血液病/2001年 胃腸道間質腫瘤/2002年吉非替尼 (易瑞沙)EGFR非小細胞肺癌/2003年厄洛替尼 (特羅凱)EGFR (HER1/ERBB1)非小細胞肺癌/2004年 胰腺癌/2005年克唑替尼 (賽可瑞)ALK, METALK陽性的非小細胞肺癌/2011年博舒替尼ABL慢性髓細

30、胞白血病/2012年卡博替尼FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2甲狀腺髓樣癌/2012年阿昔替尼KIT, PDGFR, VEGFR1/2/3腎癌/2012年達沙替尼 (施達賽)ABL慢性髓細胞性白血病/2006年 急性淋巴細胞白血病/2006年索拉非尼 (多吉美)VEGFR, PDGFR, KIT, RAF腎癌/ 2005年 肝癌/2007年 甲狀腺癌/2013年舒尼替尼 (索坦)VEGFR, PDGFR, KIT, RET胃腸道間質腫瘤/2006年 腎癌/2006年胰腺神經內分泌腫瘤/2011年拉帕替尼 (泰立沙)HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1)HER2陽性乳腺癌/2007年尼洛替尼 (達希納)ABL慢性髓細胞性白血病/2007年替西羅莫司mTOR腎癌/2007年三、靶向藥物治療的臨床應用實例3、其他臨床應用的靶向藥物小分子類名稱名稱靶點靶點獲批適應癥獲批適應癥/獲批時間獲批時間依維莫司 (飛尼妥)mTOR腎癌/2009年 腎移植后預防器官排斥/2010年室管膜下巨細胞星形細胞瘤與結節性硬化癥/2010年胰腺神經內分泌腫瘤/2011年與依西美坦聯用治療乳腺癌/2012年肝臟移植手術后預防器官排斥/2013年帕唑帕尼VEGFR, PDGFR, KIT腎癌/2009年Ponatinib (Iclusig)ABL