1、非小細胞肺癌新輔助化療的研究進展        【關鍵詞】 肺腫瘤 新輔助化療 綜述 肺癌是發達國家最常見且死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約80%以上的肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍存在微轉移灶的可能，手術時因擠壓出血可促使癌細胞在局部種植或經血循環、淋巴循環轉移;            【關鍵詞】  肺腫瘤 新輔助化療 綜述   &

2、#160; 肺癌是發達國家最常見且死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約80%以上的肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)。肺癌是全身性疾病，即使是期肺癌仍存在微轉移灶的可能，手術時因擠壓出血可促使癌細胞在局部種植或經血循環、淋巴循環轉移;而手術后病人抵抗力下降,又可促進癌細胞的轉移。綜合治療是NSCLC治療的有效手段1，期NSCLC屬局部晚期肺癌，單純手術或保守治療效果均不理想，術前誘導化療即新輔助化療加手術治療NSCLC成為目前的研究熱點。有報道認為，新輔助化療可明顯提高病人生存率2,3，而亦有人認為新輔助化療可能在一定程度上增加手術的難度，如組織脆性增加、滲血增多、腫瘤倍增速度加快、細胞增殖速度加快等

3、4，對并發癥亦可能有不同方面的影響。目前，新輔助化療對NSCLC生物學行為方面的研究存在不同觀點，本文就相關研究作一綜述。     1  新輔助化療的概念和意義     新輔助化療是指在惡性腫瘤局部治療(手術或放療)前給予的化療,又稱為誘導化療、術前化療或原發化療，是近年來NSCLC輔助治療的一種新方法。從1982年FREI提出此概念以來,新輔助化療已成為肺癌、乳癌、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、宮頸癌及骨肉瘤等多種腫瘤綜合治療的重要組成部分。目前許多的臨床研究都顯示新輔助化療可能有以下的益處:避免體內潛伏的繼發灶在原發灶切除后1

4、7 d內由于體內腫瘤總量減少而加速生長；避免體內殘留的腫瘤在手術后因血凝機制加強及免疫抑制而容易轉移；使手術時腫瘤細胞活力減低,不易播散入血；從切除腫瘤標本了解化療敏感性,以指導術后治療；早期消滅腫瘤，避免抗藥性；縮小腫瘤以利于手術切除；化療若能消滅免疫抑制細胞,反而可加強機體免疫力,即使化療機體免疫機制受抑制,手術2周后,仍可因反跳現象而恢復；早期化療可防止遠處轉移；對因各種因素如高血壓、心肌梗死等而致手術延遲的病人可起到控制腫瘤、治療腫瘤的作用,為擇期手術和綜合治療創造條件。另外,有效的術前化療在減輕肺癌伴隨癥狀的同時也減輕了病人的精神和心理的不利因素,增強病人戰勝疾患的信心,使其能更好地

5、配合治療。     2  NSCLC新輔助化療用藥方案的進展     20世紀80年代起,順鉑(DDP)、卡鉑(Carbo)、異環磷酰胺(IFO)、長春花堿(VDS)、絲裂霉素(MMC)、足葉乙甙(VP16)、替尼泊甙(Vm26)等藥物的相繼出現為晚期NSCLC的治療帶來了希望,但是單藥有效率均低于15%。1995年美國的NSCLC協作組對52個隨機臨床試驗的Meta分析顯示,聯合化療優于單一用藥,含鉑類化療方案能提高病人生存期，緩解癥狀，改善生活質量5。上世紀90年代后,出現了異長春花堿(NVB)、紫杉醇(Taxol)、多

6、西紫杉醇(Taxotere)、吉西他濱(GEM)、伊立替康(CPT11)和拓撲特肯(Topotecan)等藥物,對NSCLC的單藥有效率均大于20%,與鉑類聯用,療效明顯優于以往的化療方案,中位生存期可達910個月,1年生存率也有提高。然而,有些病人,特別是病變惡化者需要交替方案治療。下面簡單介紹對NSCLC有效的化療方案。     一線方案:CAP(環磷酰胺+多柔比星+順鉑),NP(長春瑞濱+順鉑),MVP(絲裂霉素C+長春地辛+順鉑)。二線方案:TP(紫杉醇+順鉑),CT(紫杉醇+卡鉑),Texotere+P(多西紫杉醇+順鉑),GEM+DDP(吉西他濱+順鉑

7、),CIE(卡鉑+異環磷酰胺+美司鈉+依托泊苷)。解救方案(其他方案耐藥時用):GEM+T(吉西他濱+紫杉醇),MNP(絲裂霉素C+長春瑞濱+順鉑)。     近年來,探索以非鉑類藥物為基礎的化療方案研究漸漸增加,并積極開發新的抗癌藥。期臨床試驗以Taxol+CBP與Taxol+GEM隨機對照,結果兩組療效和毒性相當,提示非鉑類的聯合方案有可能代替含鉑類方案。目前分子靶點的新藥正在研究開發中,新的非細胞毒藥物有:表皮生長因子受體抑制劑、細胞周期調節劑、血管生成抑制劑、乏氧細胞毒藥物等,有的正在臨床試驗中,有的即將進入臨床應用。化療藥物據給藥途徑可分為靜脈化療和動脈

8、化療。術前一般采用23個周期化療,周期過少影響療效,大于3周期化療造成的胸膜粘連、纖維化等可增加手術難度和并發癥,同時化療可引起抵抗力下降,增加感染機會,影響切口愈合等。     3  對癌細胞生物學行為影響的相關問題     3.1  對生長的影響     3.1.1  bcl2  是原癌基因的一種,也是第一個被發現的癌基因。bcl2能廣泛抑制細胞凋亡,尤其是抑制DNA損傷的細胞凋亡,延長細胞的存活期,使細胞發生基因突變或受病毒感染的機會大大增加，同時還保護發生基

9、因突變的細胞長期生存而不凋亡，但不影響細胞增殖。     MANDZIUK等6運用免疫組化技術和細胞吸光度測定技術，對A期NSCLC病人進行研究發現，新輔助化療后，Bcl2蛋白表達減少，而P21蛋白表達增加。另有作者報道，根據bcl2狀態可預測化療藥物GC（G：健擇；C：卡鉑）的效果7。     趙東波等8應用免疫組化技術檢測42例NSCLC病人Bcl2蛋白的表達，發現新輔助化療對Bcl2蛋白陰性表達者有效率遠大于陽性者，行新輔助化療后Bcl2陽性率有所降低，說明新輔助化療可能通過抑制Bcl2的陽性表達，改變抑制細胞凋亡的狀態，達到殺

10、死癌細胞的目的。     3.1.2  細胞凋亡指數(AI)  JUNKER等9對54例局部晚期NSCLC病人研究發現，化療前后AI差別無統計學意義(0.93% vs 1.10%)，兩者預測病人總生存率的價值也不大，提示，從長遠來看，新輔助化療并不能改變腫瘤細胞凋亡的程度。     3.1.3  形態學研究  JUNKER10研究發現，化療后腫瘤組織中央發生壞死，邊緣組織細胞呈泡沫樣改變，周邊區肉芽組織增生進而纖維化，但根據這些組織學變化并不能簡單地得出術前化療成功這一結論。  

11、60;  LIUJARIN等11研究表明，腫瘤的消退與病人年齡、性別及治療類型（化放療和單獨化療）無相關性，在各病理類型中鱗癌較腺癌敏感，較多腺癌病人對新輔助化療無應答。     易祥華等12研究發現，化療后的腫瘤細胞超微結構顯示不同程度的細胞毒性損傷,發生變性和壞死的腫瘤細胞超微結構有嚴重的破壞,在各種膜性結構上出現裂隙,可以看到內質網和線粒體膜碎裂和空泡化,有時核糖體和高爾基體不易識別,在核膜的邊緣可以看到粗大的染色質顆粒的聚積。個別病例在光鏡下未能見到腫瘤細胞的明顯變性改變,但在電鏡下可見到超微結構發生上述變化。在受損的腫瘤細胞周圍常可見淋巴細胞、

12、漿細胞浸潤,壞死灶中有較多的纖維母細胞和膠原纖維，而未接受化療的腫瘤細胞超微結構無明顯損傷性病變。     3.1.4 其他 SHAROUNI等4研究顯示，從術前化療結束到放療開始的這段時間內，由于腫瘤細胞增殖速度加快導致腫瘤演進加快，腫瘤倍增時間較未接受化療組大為縮短，因此要盡可能縮短這段間隔時間。 3.2 對轉移的影響                3.1.4  其他  SHAROU

13、NI等4研究顯示，從術前化療結束到放療開始的這段時間內，由于腫瘤細胞增殖速度加快導致腫瘤演進加快，腫瘤倍增時間較未接受化療組大為縮短，因此要盡可能縮短這段間隔時間。     3.2  對轉移的影響     肺癌的微轉移可發生于各期病人,期肺癌病人骨髓中CKs的陽性率可達39%70%,而且隨腫瘤進展,其發生微轉移的概率進一步增加。ROSELL等13認為,即使是對早期肺癌病人,新輔助化療亦可明顯提高其生存率,其理論依據之一在于通過術前化療可消滅骨髓及外周血中的微轉移。盡管骨髓中的微轉移灶或散在腫瘤細胞并非都能發展成明顯轉移灶,但

14、消滅這些微轉移灶仍能避免其在外周血中的釋放而導致其他部位轉移的形成。     彭忠民等14研究表明，新輔助化療能降低期NSCLC病人骨髓微轉移的發生率。     3.3  對治療的影響     一般認為P糖蛋白（Pgp）的過表達常與多種腫瘤耐藥有關，但也有學者認為它與肺癌的耐藥無直接關系，而是與非Pgp介導的多藥耐藥有關15。     彭忠民等16應用免疫組化技術，檢測31例行新輔助化療的NSCLC病人化療前標本及化療后手術標本中Pgp、多藥耐藥相關蛋白（MRP）、

15、肺耐藥蛋白（LRP）的表達，結果顯示，Pgp表達低于MRP及LRP的表達，提示所選病例的耐藥性主要與MRP及LRP有關，尤其是MRP和LRP的聯合表達與耐藥性關系更密切，從而也提示化療的耐藥性與多基因參與有關，而單基因檢測常存在較大偏差。因此，通過檢測與化療耐藥性密切相關的多個基因的表達情況，可對化療敏感性進行預測，對臨床有指導意義。     3.4  對預后的影響     ROSELL等17和ROTH等18的研究報告被看作是新輔助化療可延長A期NSCLC生存期,改善預后的經典之作。ROSELL等17的研究同時發現,新輔助化

16、療病人Kras基因突變率明顯低于單獨手術病人,故有人認為Kras基因在兩組病人中表達的不均衡可能是影響生存率的因素之一。     Kras是ras基因家族成員之一，Kras點突變主要發生在NSCLC,并集中于第12、13或61密碼子處,其中以第12密碼子點突變率最高。BROERMANN等19研究提示，Kras基因突變與肺癌預后相關,Kras基因突變被認為是NSCLC的一個負性預后因素,發生Kras基因突變的NSCLC病人生存期較短。然而KEOHAVONG等20研究認為,Kras有突變的病人與Kras無突變的病人相比較，其生存率并無差別。這些Kras基因突變與NSC

17、LC預后相關性不一致的現象有待于進一步的研究。     MARUYAMA等21研究顯示，淋巴結中無微轉移的期NSCLC病人5年生存率為90.9%,而檢測出微轉移者5年生存率僅為64.4%。PASSLICK等22對139例NSCLC病人的骨髓微轉移進行研究發現,骨髓微轉移陽性者術后復發率是陰性者的4.3倍,生存率亦明顯低于后者。     ROSELL等23對67例BB期NSCLC病人研究發現，接受新輔助化療病人中，核糖核苷酸還原酶M1（RRM1）低表達者較高表達者手術完全切除率明顯提高，生存率也明顯提高。   

18、60; MAMON等24研究表明，新輔助化療后淋巴結分期由N2降至N0者生存率明顯提高。     另外，表皮生長因子受體（EGFR）的過度表達,常提示腫瘤細胞分化差,有較強的浸潤轉移能力,病人存活期短,預后不良。DE PAS等25研究顯示，EGFR陽性表達者新輔助化療后無1例轉為陰性表達，88%的病人仍保持化療前的表達水平，而EGFR呈陰性表達的病人化療后有幾例反而轉為了陽性表達。     4  NSCLC新輔助化療療效的評價方法     目前，術前化療的療效評價主要采用國際慣用的實體瘤化療的評

19、價方法,即誘導化療后進行CT和胸部X線片復      1期俞洵宗,項鋒鋼.非小細胞肺癌新輔助化療的研究進展93     查,結合化療后的毒性反應、生活質量等進行綜合評估,由于缺少術后病理學觀察結果,這種評價方法的客觀性受到不同程度的影響。     JUNKER等26的研究顯示，以影像學變化為判斷依據的臨床療效與以病理改變為判定標準的組織學療效之間并不完全一致,其原因被認為可能是化療所致的變性壞死腫瘤細胞和形成的肉芽腫及纖維組織在影像學上仍表現有陰影存在,且不能與存活的腫瘤細胞所形成的影像學陰影區

20、別，組織學療效應是療效的真正反映。     易祥華等12認為,組織病理學的觀察,尤其是光鏡觀察和電鏡觀察的結合,可以相互彌補各自的局限性,更加客觀真實地評價化療后病理學的變化。例如,當腫瘤細胞出現較輕的細胞毒性損傷時,光鏡下瘤細胞的結構可能正常,但在電鏡下可能顯示超微結構的改變。     CERFOLIO等27則提出可利用FDGPET（fluorodeoxyglucosepositron emission tomography）對新輔助化療病人進行療效評估，其SUV（standardized uptake values）最高值水平是預

21、后因子。    5  結語與展望     新輔助化療的研究已有二十余年的歷史,對其臨床價值有了一定的共識,目前多項研究已顯示其優越性,尤其是在提高腫瘤切除率、無瘤生存率及總生存率方面的報道較多,肯定了其在腫瘤綜合治療中的意義。但由于現有大部分研究的樣本較小,隨訪時間短,關于腫瘤復發率、無瘤生存率、總生存率的觀察結果尚難用于評價新輔助化療的總體優勢,還需要更多的臨床隨機對照試驗和更長的隨訪時間。隨著研究的深入,新輔助化療也慢慢地暴露出一些問題：例如,在行新輔助化療的一些NSCLC病人中,有一小部分僅通過手術即可治愈,若術前化療無效而腫瘤

22、進展,會延誤治療,增加手術難度。其次,術前化療可改變腫瘤界限，或使組織學上陽性結節變為陰性結節而使腫瘤病理分期模糊不清,而模糊的臨床分期會使醫生難以確定治療方案,且對化療結果的判定造成麻煩。另外，新輔助化療對腫瘤生物學行為影響的研究較少，期待著更多有價值的研究涌現；新輔助化療對間質影響的研究國內外罕見報道，同體對照的臨床病理學觀察國內外均少見報道，這一系列問題值得進一步關注。 【參考文獻】   1EDELMAN M J, GANDARA D R, ROACH M3 R D,et al. Multimodality therapy in stage nonsmall cell lung

23、 cancerJ. Ann Thorac Surg, 1996,61(5)：15641572.     2ROSELL，GOMEZ C J，CAMPS C，et al. Pieresectional chemotherapy in stage A nonsmallcell lung cancer：a 7year assessment of a randomized controlled trial J. Lung Cancer， 1999,26（1）         

24、;   2ROSELL，GOMEZ C J，CAMPS C，et al. Pieresectional chemotherapy in stage A nonsmallcell lung cancer：a 7year assessment of a randomized controlled trial J. Lung Cancer， 1999,26（1）：714. 3SPASOVA I，PETERA J，HYTYCH V. The role of neoadjuvant chemotherapy in marginally resectable or unres

25、ectable stage nonsmallcell lung cancer J. Neoplasma， 2002，49（3）：189196. 4SHAROUNI S Y, KAL H B, BATTERMANN J J. Accelerated regrowth of nonsmallcell lung tumours after induction chemotherapyJ. Br J Cancer, 2003,89(12):21842189. 5ALBERTI W, ANDERSON G, BARTOLUCCI A, et al. Chemotherapy in nonsmall ce

26、ll lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trialsJ.Br Med J, 1995,311(7010):899909. 6MANDZIUK S, DUDZISZSLEDZ M, KORSZENPILECKA I, et al. Expression of P21 and Bcl2 proteins in paraffinembedded preparations of nonsmall cell lung cancer in sta

27、ge A after Etoposide and Cisplatin induced chemotherapyJ. Ann Univ Mariae Curie SklodowskaMed, 2003,58(1):149153. 7HAN J Y, HONG E K, CHOI B G, et al. Death receptor5 and Bcl2 protein expression as predictors of tumor response to gemcitabine and cisplatin in patients with advanced nonsmallcell lung

28、cancerJ. Med Oncol, 2003,20(4):355362. 8趙東波,陳景寒,彭忠民. Bcl2在期NSCLC新輔助化療中的臨床意義J. 山東大學學報:醫學版, 2005,43(1):6971. 9JUNKER K, MULLER K M, BOSSE U, et al. Apoptosis and tumor regression in locally advanced nonsmall cell lung cancer with neoadjuvant therapyJ. Pathologe, 2003,24(3):214219.  10JUNKER K. Th

29、erapyinduced morphological changes in lung cancerJ. Pathologe, 2004,25(6):475480. 11LIUJARIN X, STOOPLER M B, RAFTOPOULOS H, et al. Histologic assessment of nonsmall cell lung carcinoma after neoadjuvant therapyJ. Mod Pathol, 2003,16(11):11021108. 12易祥華，張容軒，丁嘉安, 等. NSCLC新輔助化療后的臨床病理學研究J. 中國肺癌雜志， 2003

30、，6（2）：125126. 13ROSELL R, FELIP E, MAESTRE J, et al. The role of chemotheraphy in early nonsmallcell lung cancer managementJ.Lung Cancer, 2001,34(Suppl3):S63S74. 14彭忠民,陳景寒,張林,等. 期NSCLC病人骨髓微轉移與新輔助化療及預后的關系J. 中國肺癌雜志, 2004,7(2):161164. 15TRUSSARDI A, POITEVIN G, GORISSE M C, et al. Sequential overexpression of LRP and MRP but not Pgp 170 in VP16selected A549 adenocarcinoma cellsJ.Int J Oncol, 1998,13(3):543548. 16彭忠民，羅靜，王濰博，等. 耐藥相關基因表達對期NSCLC新輔助化療的臨床預測價值探討J. 癌癥， 2004，23（8）：963967. 17ROSELL R, GOME