1、胰島素抵抗與原發性高血壓的關系及其臨床意義作者：葛正中,楊向軍 張子時間：2007-11-23 10:07:00 隨著社會經濟的持續快速發展，我國高血壓發病率急劇上升，發病年齡也日趨年輕化，我國已成為全球受高血壓危害最嚴重的國家。在高血壓的諸多危險因素中，近年來胰島素抵抗（insulin resistance，IR）備受關注，高血壓的治療策略也從單純的降壓轉變為從代謝的角度全面控制心血管疾病的危險因素，從而更有效地改善心血管疾病的預后。IR不僅是2型糖尿病的主要病因，也是導致高血壓、血脂異常、冠心病等發生的重要危險因子。本文就IR與原發性高血壓的關系及其臨床意義綜述如下。 1 IR的概念及其形

2、成機制 1.1 IR的概念 IR是指一定量的胰島素與其特異性受體結合后產生的生物學效應低于正常。表現為外周組織尤其是肌肉、脂肪組織對葡萄糖攝取減少及抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱。機體為了盡可能將血糖維持在正常范圍，代償性分泌過多的胰島素，形成高胰島素血癥，從而引起機體一系列病理生理變化，最終導致多種代謝性疾病的發生和發展。代謝綜合征（metabolic syndrome， MS）是由于IR及其代償性高胰島素血癥引起的一系列可致動脈粥樣硬化的代謝性疾病的總稱，它包括腹型肥胖、脂代謝異常、高血壓、空腹血糖升高等，其中IR是MS的中心環節，在MS的發病機制中占主導地位。 1.2 IR的產生機制 IR的

3、產生機制十分復雜，從受體前、受體水平到受體后任何一個環節的異常都可導致IR。雖然胰島素數目減少以及受體結合能力下降均可導致胰島素抵抗，但有證據顯示這可能是繼發于高胰島素血癥的結果，因而絕大多數IR是胰島素和胰島素受體結合后信號傳導過程發生障礙的結果。 IR從病因上可分為遺傳性和后天獲得性：一些研究證實，IR在一些家系和人群的傳遞具有家族特征，IR患者常常集許多基因異常于一身，不少證據清楚地表明遺傳是胰島素敏感性的重要決定因素；雖然IR和遺傳有關，但后天因素如肥胖尤其是腹型肥胖、體力活動過少和妊娠等也都是IR的重要原因。 近年來，有學者認為，胎兒時期營養缺乏會啟動體內的“節儉基因”（thrift

4、y gene），人類在進化過程中此基因型能將熱能轉化為脂肪貯存起來以抵抗饑餓，到了現代社會充足的食品便導致了肥胖和IR。 最近，許多學者的研究成果都證實腹型肥胖是導致IR的最常見的原因，脂肪組織是一個內分泌器官的觀點越來越受到重視。肥胖患者血漿游離脂肪酸（FFA）濃度升高，后者能通過特異性地阻斷胰島素的信號傳導通路在IR的發病機制中起關鍵作用；此外，目前已知肥胖是一種亞臨床慢性炎癥過程，脂肪組織分泌眾多的炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-）、白細胞介素-6（IL-6）等可干擾胰島素的信號傳導而引起骨骼肌的胰島素抵抗。 2 IR與原發性高血壓的關系 盡管許多研究表明IR與原發性高血壓密切相關，但是

5、IR與原發性高血壓之間是究竟因果關系還是伴隨關系，IR先于高血壓發生還是繼發于高血壓，目前仍無定論。大部分學者認為IR是原發性高血壓的發病原因之一。 首先，IR與原發性高血壓之間存在較強的相關性。高血壓患者發生IR的幾率明顯高于普通人群，而且24h動態血壓較之偶測血壓，與IR的相關性更佳。一項流行病學調查顯示1，50%的高血壓患者存在著IR或高胰島素血癥，而當高血壓同時合并糖耐量異常、2型糖尿病或血脂異常時，其IR發生率高達95.2%；研究表明IR程度與血壓升高程度顯著相關，并獨立于年齡、BMI、空腹血糖、血脂等因素2；在高血壓患者的第一代子女中即使血壓正常亦表現出IR和高胰島素血癥的傾向，這

6、些患者發生高血壓的危險性也高于正常人3。但IR與高血壓之間的這種相關性存在著明顯的地域和種族差異，可能與遺傳因素及不同人種存在交感神經活性的差異有關。 其次，研究發現IR先于高血壓的發生，并且是原發性高血壓發病的重要原因之一。Katakam PV4用大鼠實驗證明IR及內皮功能障礙先于高血壓的發生，并認為內皮功能障礙可能是聯系IR和高血壓的紐帶；Landsberg5的研究同樣認為IR和高胰島素血癥存在于血壓升高之前，并在部分原發性高血壓的發病機制中起著重要的作用；李光偉等6研究認為IR可能是遺傳及非遺傳因素致高血壓的重要的共同途徑；在繼發性高血壓中未發現IR或高胰島素血癥的存在7，亦間接支持IR

7、先于血壓升高的觀點。另一方面，一些前瞻性研究表明基礎的胰島素水平能夠預測將來發生高血壓的危險性8；Suzuki M9研究證實，IR患者存在血壓調節機制的異常，如鹽敏感性增強和部分患者夜間生理性血壓下降消失；已有多項研究顯示，新型胰島素增敏劑羅格列酮在改善IR的同時，還能持久降低血壓10，亦從一個側面證明IR對高血壓有促進作用。 3 IR導致高血壓的發病機制 研究顯示IR及其代償性高胰島素血癥導致高血壓的可能機制如下。 3.1 IR能使AT1的亞型受體數目上調，并使Ang功能亢進，加重Ang對心血管系統的不利影響，并且還能激活黃嘌呤氧化酶，增加內皮細胞氧自由基的產生，最終引起高血壓及血管內皮功能

8、損害11。 3.2 IR能抑制體內前列腺素的合成，增強血管對加壓素的反應性，從而引起高血壓。 3.3 高胰島素血癥可興奮交感神經調節中樞，抑制中樞交感神經抑制通道的興奮性，促進去甲腎上腺素的生成和釋放；交感神經調節中樞興奮還可激活腎臟受體，使腎素分泌增加，由此而激活RAS系統，使血壓升高。 3.4 高胰島素血癥可使腎臟AT1受體表達上調，激活腎臟RAS系統，從而增強Na+-K+-ATP酶的活性，促進腎小管對鈉的重吸收12。 3.5 高胰島素血癥能增強有絲分裂因子的活性，促進血管平滑肌細胞增殖，促進平滑肌細胞從血管中層向內膜遷移，血管順應性降低，外周阻力增加，引起高血壓。 3.6 高胰島素血癥能

9、夠促進血管內皮細胞內皮素mRNA 的表達，增加內皮素的合成和釋放13。循環內皮素-1（endothelin-1， ET-1）是內源性長效強縮血管物質，是迄今公認的體內最強的血管收縮劑，胰島素對ET-1的縮血管作用具有增敏性，且增敏程度不受內皮完整性的影響14。 3.7 在肥胖患者，高胰島素血癥能通過TNF-刺激肝臟血管緊張素原和脂肪組織Ang的生成，激活脂肪組織的RAS系統，導致肥胖相關的高血壓。 曾有研究發現，胰島素和胰島素樣生長因子可通過增加NO的合成及減少血管平滑肌細胞內的Ca2+濃度而使血管擴張，血壓下降；最近Doronzo G等15在大鼠實驗中發現IR狀態下，胰島素增加NO及血管內皮

10、生長因子合成和分泌的功能受到抑制，因此IR還能通過削弱胰島素介導的擴血管效應和損害內皮依賴性血管舒張功能使得血壓升高。 4 抗高血壓藥物對IR的影響 當高血壓患者合并IR及其繼發的各種代謝異常時，發生心血管事件的危險性顯著增加，此時要求理想的抗高血壓藥物，既要降低血壓，又能改善并存的各種代謝異常，從而更有效地預防心血管事件。眾多研究發現，噻嗪類利尿劑、大多數受體阻滯劑降低胰島素的敏感性，而鈣通道阻滯劑（CCB）、受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、AT1受體拮抗劑（ARB）在降低血壓的同時，胰島素敏感性不受影響，有的甚至增強胰島素敏感性，改善IR。 4.1 鈣通道阻滯劑（CCB）

11、多數學者認為CCB不影響血糖、血脂的代謝，也不影響IR。劉明等16發現新型長效CCB苯磺酸左旋氨氯地平對IR的影響為中性。一方面，胰島素分泌是鈣依賴性的，CCB抑制鈣離子跨膜內流而降低胰島素敏感性，而另一方面，CCB擴張血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高胰島素受體對胰島素的敏感性，從而改善外周組織對葡萄糖的利用。CCB對IR作用為中性，可能因為上述兩種機制相互抵消，因此凈效應為零。 4.2 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） ACEI有明確的改善IR的作用，這已被大量臨床和實驗研究證實。Fogari等17在肥胖型高血壓患者進行ACEI與ARB的隨機雙盲對照研究顯示：ACEI賴諾普利降低患者血壓

12、的同時顯著增強胰島素的敏感性；此外，Kudoh A等18所做的研究證實ACEI依那普利能提高胰島素介導的機體對葡萄糖的吸收，提高機體對胰島素的敏感性。ACEI改善IR的機制可能為ACEI減少 Ang的生成，減少緩激肽的降解，增加骨骼肌的血流量，有效增加了血管床和骨骼肌之間葡萄糖交換的表面積，增加機體對葡萄糖的利用，從而減輕IR。 4.3 AT1受體拮抗劑（ARB） 眾多臨床研究表明，采用ARB阻斷RAS系統可以改善機體對胰島素的敏感性，降低新發糖尿病的比例。研究發現ARB中坎地沙坦有改善胰島素敏感性的作用19；在合并肥胖的高血壓患者中，纈沙坦治療較鈣拮抗劑非洛地平更能減少血漿瘦素水平，并改善胰

13、島素敏感性；此外，動物實驗也證實氯沙坦治療可提高大鼠對胰島素的敏感性20。ARB改善IR的機制可能為ARB直接抑制 Ang與AT1受體結合，阻斷RAS系統，擴張外周血管，增加骨骼肌血流量，從而提高外周組織對胰島素的敏感性。最近美國學者Benson等21研究發現新型ARB替米沙坦在臨床常規劑量時就能部分激活過氧化氫增殖激活物受體（PPAR-），提高胰島素敏感性，并對血糖、血脂代謝產生有益的調節作用，此作用獨立于降壓和阻斷RAS系統以外。此外，與傳統的非選擇性PPAR-r激動劑不同，替米沙坦是選擇性的PPAR-調節劑，不會引起體重增加和液體潴留等不良反應。 4.4 受體阻滯劑 相關的研究結果顯示，

14、受體阻滯劑具有提高胰島素敏感性的作用，但因易引起體位性低血壓等副作用，臨床上已較少使用。 4.5 噻嗪類利尿劑及受體阻滯劑 各項研究均提示此兩類藥物在降低血壓的同時，使機體對胰島素的敏感性降低，加重IR。但2004年6月在美國完成的一項前瞻性、多中心的臨床研究（GEMINI研究）發現：新型受體阻滯劑卡維地洛能改善IR，不影響合并2型糖尿病的高血壓患者的血糖控制，不同于心臟選擇性的受體阻滯劑如美托洛爾。其原因可能為卡維地洛具有部分受體阻滯作用，降低外周阻力，不減少甚至增加骨骼肌血流量，因此能改善胰島素敏感性；此外，卡維地洛在體內有較強的抗氧化應激作用，通過改善內皮功能，也可能對IR有益22。 總

15、之，IR可能在原發性高血壓的發生機制中起著非常關鍵的作用，但高血壓是一種多因素的復雜的慢性病，IR及其代償性高胰島素血癥只是高血壓的發病原因之一。當高血壓與IR及其繼發的各種代謝異常并存時，兩者的危害相互加強、相互促進，大大增加了發生心血管事件的危險性，對患者的心血管風險而言無疑是雪上加霜。今后在處理高血壓時，應更多地關注其代謝異常問題并積極干預，以改善高血壓患者的預后。 【參考文獻】 1 Bonora E， Kiechl S， Wileit J， et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders. The Brune

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