1、迄今已發(fā)現(xiàn)和描述了60余種生長因子及受體（表3-1）。根據(jù)它們作用的靶細胞及與它們作用有關的腫瘤類型，可以分成兩大類：（1）作用于上皮、內(nèi)皮和間葉細胞的生長因子，與實體性腫瘤的形成有關；（2）作用于造血和淋巴細胞的生長因子，與血液及淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的形成有關。 表3-1  主要的生長因子及其受體和作用的靶細胞生長因子細胞來源作用的靶細胞受體（R）受體類型第一大類:非造血細胞生長因子上皮生長因子家族EGF（表皮生長因子）頜下腺上皮、間葉、膠質(zhì)細胞質(zhì)細胞EGFRPTK布氏腺ErbB2TGF(轉(zhuǎn)化生長因子)胚胎、胎盤轉(zhuǎn)化細胞上皮、間葉、膠質(zhì)細胞質(zhì)細胞ErbB3ErbB4血小板起源生長因子P

2、DGF(-AA-AB-BB)血小板、胎盤內(nèi)皮細胞間葉、膠質(zhì)、平滑肌滋養(yǎng)葉細胞TDGFR-PTK成纖維細胞生長因子PDGFR-FGF-(aFGF)廣范圍正常和轉(zhuǎn)化細胞內(nèi)皮、上皮、間葉、神經(jīng)原細胞FGFR-1PTKFGF-2(bFGF)FGFR-2FGF-3(Hst)FGFR-3FGF-4(Int-2)FGFR-4轉(zhuǎn)化生長因子家族：TGF-1,2,3胚胎、成年組織及培養(yǎng)細胞抑制廣范圍的細胞增殖TR-I,PSKBMP2-8,GDF1-10,BMPR-1A,Vgr-2,GDNF等1B,胰島素樣生長因子?IGF-1肝細胞刺激廣范圍的細胞增生IGF-1-RPTKIGF-2多種細胞刺激廣范圍的細胞增生IGF

3、-2-RPTK血管內(nèi)皮生長因子/血管通透因子VEGF/VPF牛垂體，鼠腫瘤細胞，人U937淋巴瘤細胞株刺激血管內(nèi)皮細胞增生F1t-1PTKKDRPTK肝細胞生長因子肝細膩包肝細胞、黑色素細胞腎HGFRPTKHGF(分散因子)小管細胞等（Met）第二大類：造血細膩包生長因子：粒細胞-巨噬細胞集單核、成纖維、內(nèi)皮、T淋巴細胞粒細甩、單核細甩集落、紅細胞前驅(qū)細胞GM-CSFRCR落刺激因子（GM-CSF）粒細胞集落刺激因子，G-CSF單核、內(nèi)皮，上皮細胞前髓細胞、髓細胞G-CSFRCR巨噬細胞集落刺激因子M-CSF(CSF-1)單核、巨噬、間葉細胞單核、巨噬細胞，前驅(qū)細胞CSF-1-R(Fms)PT

4、K白細胞介素-3（IL-3）T淋巴細胞，腦？多系血細胞成熟IL-3-R-CR白細胞介素-6（IL-6）單核、成纖維、T細胞、B細胞、內(nèi)皮造血干細胞增生多系母細胞集落形成IL-6-RCR紅細胞生成素，EPO腎小管周邊細胞、肝細胞紅細胞前驅(qū)細胞EPO-RCR干細胞因子，Steele factor,或稱Kit配體內(nèi)皮、骨髓細胞間質(zhì)細胞髓系，淋巴系造血原始細胞，肥大細胞，紅細胞前驅(qū)細胞SCF-R(Kit)PTK    注，PTK：蛋白質(zhì)酪氨酸激酶受體；PSK：蛋白質(zhì)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體；CR：細胞因子受體    本表尚未包括干擾素（IFN）

5、、腫瘤壞死因了（TNF）及它們的受體，也未包括G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體等    早在80年代初，發(fā)現(xiàn)三種v-onc與GF或其受體的氨基酸序列具有廣泛的同源性，它們是：v-sis與PDGF的鏈，v-erb-B與EGFR,及v-fms與M-CSF的受體。后來發(fā)現(xiàn)許多前癌基因編碼GF或其受體、可溶性蛋白質(zhì)酪氨激酶、酪氨酸激酶活化倡導 的STP中的蛋白質(zhì)，或細甩核內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（表3-2）。它們的突變或過度表達能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化并出現(xiàn)惡性表型，如：能在軟瓊脂培養(yǎng)基上生長以有生裸鼠中形成異種移植性腫瘤。編碼HER-2(或稱ner,或erb-B2)、TGF-或PDGF的基因的過度表達

6、均能引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。TGF-的過度表達還能在轉(zhuǎn)基因小鼠中引起乳腺癌和肝細胞癌。在許多原發(fā)性人類腫瘤標本中發(fā)現(xiàn)高水平的GF和GFR的表達，且與患者的臨床不良預后相關。如30%的表達高水平的HER-2乳腺癌患暑的預后不良；同樣也與卵巢癌及肺腺癌患者的預后相關。高水平EGFR在乳腺癌、移形細胞癌及肺鱗癌中的表達也與預后不良相關。這些可能是由于高水平的GF或GFR表達所引起的自分泌或旁分泌刺激給惡性細胞提供選擇性生長優(yōu)勢，強化腫瘤細胞的生長，使腫瘤細胞更能經(jīng)受住外源性GF水平較低的環(huán)境，不需要在其環(huán)境中有特殊的GF，從而逃避生長調(diào)節(jié)機制。這種節(jié)細胞惡性轉(zhuǎn)化的特征本身就足以致癌。此外，乳腺癌細胞還能

7、產(chǎn)生PDGF，刺激具有PDGF受體的相鄰的成纖維細胞增生 ，引起腫瘤內(nèi)結(jié)締組織形成反應（desmoplastic reaction）,支持腫瘤細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。這也是乳腺癌常見的相伴特征之一。乳腺癌組織中的成纖維細胞能產(chǎn)生IGF-2的能力，環(huán)繞腫瘤的乳腺組織中的良性成纖維細胞能產(chǎn)生IGF-1。IGF-1和IGF-2均能刺激乳腺癌細胞增生。    TGF-具有抑制多種惡性上皮腫瘤細胞侏增生的能力，這曾被引用于抗癌藥物的研究。TGF-通過誘導細胞周期G1期的停頓，促進終末期分化，或激活細胞凋亡，對細胞增生起負調(diào)節(jié)作用。曾發(fā)現(xiàn)許多人類腫瘤細胞株中喪失TGF-的生長

8、抑制作用。因此，TGF-信號的喪失可能誘發(fā)癌癥。例如在伴有微衛(wèi)星體不穩(wěn)定性（Microsatellite Instability,MSI）的胃腸道癌中常發(fā)現(xiàn)型TGF-受體（TR-）的突變失活，但它在伴MSI的子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌和乳腺癌中卻很少見，表量TR-的突變失活并非MSI的一種隨機性結(jié)果，而是在胃腸道癌進展中被特異地選擇的。TGF-的信號網(wǎng)絡在癌中也可由于Smad2和Smad4/DPC4的突變而被破壞，如在半數(shù)左右的胰腺癌患者中發(fā)現(xiàn)Smad4/DPC4缺失或突變，Smad2和Smad4突變和缺失也發(fā)生在相當比例的結(jié)直腸癌中，但很少發(fā)生在乳腺、卵巢、頭頸部、前列腺、食管和胃的癌中，上述

9、表明TGF-具有抑癌基因的功能。    最近還發(fā)現(xiàn)幾中G蛋白質(zhì)單位（包括Gs、Gi2和G12等）突變激活的致癌作用的新機制。它們與不同類型的腫瘤相關：如Gs的點突變參與垂體分泌生長激素的腫瘤及伴甲亢的甲狀腺腺瘤的發(fā)生，其突變激活的形式為gsp癌基因（gsp是指來源于G蛋白質(zhì)之意），它能導致腺苷環(huán)化酶-依賴cAMP的蛋白激酶（AC-cAMP-PKA）信號途徑的組成性活化，引起異常的細胞增生。Gai2的突變激活曾在卵巢的性索間質(zhì)性腫瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤及非功能性垂體腫瘤檢出，其突變活化的形式為gip癌基因（指Gai蛋白質(zhì)2之意）。Gip通過其下調(diào)AC-cAMP-PKA信

10、號途徑上調(diào)MEK-ERK信號途徑和促進細甩增生。G12的突變激活是最強的轉(zhuǎn)化性G亞單位，它是從人滑膜肉瘤和Ewing肉瘤的細胞株來源的cDNA文庫中克隆出來的轉(zhuǎn)化性癌基因，稱為gep癌基因（指從Ewing肉瘤文庫克隆出來的）。G12通過活化Ras、Rac及Rho調(diào)節(jié)的信號機制而加速G1/S和G2/M期細胞周期的進行。此外，G12還介導抑制P38MAPK的細胞凋亡途徑而促進細胞生長，故G12聯(lián)合多種增生和抗凋亡的信號而導致強烈的致癌性轉(zhuǎn)化。在自然發(fā)生的人類腫瘤中，G12激活突變的作用尚待研究確定。    另外，造血生長因子在惡性腫瘤發(fā)病機制及生長優(yōu)勢中起作用，如IL

11、-2、IL-6和IL-7是惡性淋巴瘤和漿細胞瘤的增生因子；而GM-CSF與IL-6協(xié)同支持骨髓瘤細胞的增生。特殊的造血生長因子對相應類型白血病細胞的生長優(yōu)勢起促進作用。白血病母細胞可產(chǎn)生集落刺激因子和白介至素，并通過自分泌刺激機制在白血病的發(fā)病中起作用。造血生長因子和白介素在處理惡性血液疾病中的臨床價值主要有四方面：（1）恢復正常的造血；（2）加強宿主對感染的防御性；（3）刺激和產(chǎn)生抗腫瘤的效應細胞；（4）用分化誘導克隆性來消除惡性細胞。關于各種GF及其受體和STP在各種腫瘤中的具體作用，將在以后各論的各章中再作介紹。    過去十余年積累的資料已確定了GF及其受體與前癌基因之間的關系（見表3-2）。最近的研究進一步指出，影響這些基因的改變可激活GF的STP，從而參與絕大多數(shù)人類癌癥的發(fā)生和發(fā)展。這些研究對癌癥的治療提出了新的策略：（1）根據(jù)GF或GFR上的結(jié)合位點合成物殊的拮抗劑，以攻擊GF及GFR依靠自分泌或旁分泌機制對腫瘤細胞生長的刺激作用；（2）生產(chǎn)能特異地中和GF活性或?qū)故荏w過度表達的單克隆抗體來下調(diào)它們的作用；或應用高度特異的受體單抗給腫瘤細胞提供細甩毒性制劑或放射性核素以殺傷腫瘤細胞；（3）設計