1、    心力衰竭患者中洋地黃類藥物的應用                  作者：李喜元，叢海霞，王學東 【關鍵詞】  ACEI抑制    以ACEI抑制劑和受體阻滯劑為標志，近年來心力衰竭（heart failure，HF）的治療發生了根本性轉變，由以前的針對血流動力學變化進行治療轉變為針對神經內分泌激活機制進行干預。但對有癥狀的HF患者而言，洋

2、地黃和利尿劑仍是改善癥狀、緩解循環充血的一線藥物。2001年ACC/AHA建議，對于所有HF臨床患者（NYHA心功能級）和左心室收縮功能不全患者，除非合并使用洋地黃類藥物的禁忌證，均可接受洋地黃治療1。本文復習近年來的文獻資料，對洋地黃（地高辛）在HF患者中的應用進行簡要綜述如下。1  洋地黃類藥物的藥理作用1.1  變力效應  即正性肌力作用。這在人和動物單乳頭肌的心臟以及正常的心臟均可見到。且存在于心臟的左、右心房和左、右心室。不管是正常心臟還是罹患冠心病的心臟，正性肌力作用均可使心室功能曲線向左上偏移，導致左心室舒張末期壓力、左心室舒張末期和收縮末期容積減少

3、，左心室射血分數(left ventricle ejection fraction，LVEF)因而增加2。1.2  變時效應  對于慢性HF患者，地高辛可以減慢心室率，增加左心室舒張期充盈時間，即變時效應。在竇性心律患者，變時效應的機制是由于地高辛使心肌收縮能力增強，HF得到改善；同時交感神經激活被抵消。而在合并心房顫動的HF患者，變時效應的機制則源于地高辛導致的副交感神經張力增加。就獲得良好的變時效應而言，地高辛和卡維地洛聯合優于地高辛或卡維地洛單獨使用3。1.3  外周血管  正常個體給予毒毛旋花苷G（哇巴因），可以出現動脈和靜脈血管收縮，此種效應可

4、長達30min。而當緩慢給予地高辛1520min后，該血管收縮效應消失。Mason 和Braunwald最早的研究表明，HF時不同種類的強心苷類藥物，其效應各不相同4。洋地黃類藥物能夠減輕血管阻力，擴張靜脈，降低中心靜脈壓和心率，增加血流。這種作用是洋地黃所致心輸出量增加、壓力反射敏感性增強、交感性血管收縮減輕的結果。1.4  冠脈循環  靜脈注射地高辛，對冠脈循環具有擴張作用。在冠狀動脈嚴重狹窄的患者，血管收縮可以引起短暫性心肌缺血發作。此種血管收縮可被緩慢靜脈注射地高辛15min后消除。1.5  壓力反射  洋地黃可使HF患者鈍化的壓力反射機制恢復4

5、。在血流動力學效應未產生之前，洋地黃即可首先使交感神經活性出現快速、顯著的減弱，稱之為神經內分泌和血流動力學效應分離。1.6  神經激素  多項研究表明，在HF患者應用洋地黃治療能夠減少血漿去甲腎上腺素水平，并且降低血清醛固酮和血漿腎素活性2。1.7  利尿作用  對存在液體潴留的HF患者，地高辛具有利尿效應。可能的機制有2：（1）血管擴張和增加的CO改善了腎臟的血流動力學；(2)抑制腎小管對Na+的重吸收，同時抑制腎小管的Na+-K+-ATP酶活性以及濃縮和稀釋功能；（3）增加心房利鈉肽的分泌。2  洋地黃在HF患者中應用的一些臨床試驗既往的

6、文獻曾經回顧了16項小規模的隨機試驗和8項非隨機研究，借以評估地高辛在HF患者中的有益效應。結果表明，地高辛可以減輕HF患者的癥狀，改善HF評分，增加運動耐量和峰值氧耗量（Vo2），改善靜息和運動狀況下的血流動力學狀態，增加靜息和運動狀況下的LVEF，減慢心室率，以及其他的有益效應等。2.1  PROVED 和 RADIANCE試驗  PROVED（randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive h

7、eart failure:results of the PROVED trial）為前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗，旨在驗證地高辛在輕至重度慢性充血性HF患者中的有效性5。結果表明，地高辛聯合利尿劑與安慰劑聯合利尿劑相比，前者HF惡化的發生率、因HF住院率、BUN和肌酐水平更低；LVEF和運動耐量更高。研究者因而得出結論，地高辛聯合使用利尿劑，在伴竇性心律的輕至重度HF患者非常有效。有關地高辛應用于HF的另一項試驗RADIANCE研究（withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with

8、 angiotensin-converting-enzyme inhibitors）亦為隨機安慰劑對照試驗6，旨在分析對于接受標準治療（地高辛、ACEI抑制劑、利尿劑），LVEF0.35的NYHA心功能級HF患者，中斷地高辛治療后的危險性。研究共納入178例符合上述條件的患者，隨機分為地高辛組（85例）和安慰劑組（93例），治療12周。結果表明，中斷地高辛治療后，HF惡化的發生率顯著升高（RR 5.9，95%CI 2.117.2），LVEF下降（P=0.001），生活質量和運動耐量明顯降低（P=0.04）。提示對于同時接受地高辛、ACEI抑制劑和利尿劑治療的HF患者，中斷地高辛將使該部分患者心

9、室收縮功能惡化的風險大幅增加，間接證實了地高辛在HF患者中的有效性。對PROVED 和RADIANCE研究的進一步分析表明，穩定的HF患者應用地高辛治療每年可節約醫療費用4億6百萬美元7。接受地高辛治療的患者踏車次數不變，而不服用地高辛的患者踏車次數明顯減少（P0.0001）。多因素回歸分析提示，在調整了LVEF、心胸比、年齡、HF積分和使用ACEI抑制劑等多個因素后，持續接受地高辛治療的3個亞組中，患者因HF惡化導致死亡的危險均顯著降低。安慰劑組HF惡化的發生率為30%，而服用地高辛的3個亞組分別為6%、9%和12%。血清地高辛的濃度水平與LVEF變化、踏車次數以及HF惡化無關。2.2

10、60; DIG試驗  DIG試驗（the effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure,the digitalis investigation group）是有關洋地黃應用最大的隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估地高辛長期服用對HF患者死亡率和病死率的影響。主試驗中共納入6800例LVEF0.45的HF患者，隨機分為地高辛組和安慰劑組，前者接受地高辛、利尿劑（81%）和ACEI(94%)治療，后者接受安慰劑、利尿劑（82%）和ACEI（95%）治療，地高辛平均劑量為0.25 mg

11、/d，平均隨訪時間37個月8。結果發現，地高辛不減少總死亡率，但可明顯減少總住院率和因HF惡化而導致的住院率（P0.001）；此外，因HF惡化所致的死亡率亦有減少的趨勢（P=0.06）。提示長期小劑量服用地高辛對HF患者的死亡影響為中性。副試驗中，988例LVEF0.45的HF患者被隨機分為地高辛組和安慰劑組9。結果表明，地高辛組因HF惡化死亡或住院的發生率更低（RR 0.82，95%CI 0.631.07），這與主試驗的研究發現有一致之處。3  HF患者洋地黃應用的一些問題3.1  毒性問題  DIG試驗中，懷疑地高辛中毒者在地高辛組為11.9%，安慰劑組為7.

12、9%。兩組因懷疑地高辛中毒而住院的比例分別為2.0%和0.9%。在地高辛組，血清地高辛濃度2ng/L者占2%，位于 1.52.0ng/L之間者占5%10。隨機服用地高辛1個月，血清地高辛濃度2ng/L者在男性占2.3%，女性占3.4%。當地高辛濃度為1.7ng/L時，地高辛誘發的心律失常發生率達10%，而當地高辛濃度為2.5ng/L時，這一比例可高達50%。由此可見，地高辛的毒性作用隨血清地高辛的濃度增加而增加。DIG主試驗中，地高辛毒性可能是女性過多死亡和非HF患者死亡的主要原因之一。3.2  LVEF正常的HF患者洋地黃的應用  對于LVEF正常（0.50）的HF患者，

13、目前并無證據證實洋地黃治療無益。如前所述，洋地黃可使正常心臟和罹患冠心病心臟的心肌收縮性增強，心室功能曲線向左上偏移，左心室舒張末期和收縮末期容積減少。而且DIG副試驗的研究結果表明，地高辛應用于LVEF0.45的HF患者，同樣可使因HF惡化住院或死亡的發生率減少，提示對于該部分患者，應用洋地黃治療可能還是有益的。總之，LVEF正常的HF患者，是否適合應用洋地黃來進行治療尚需更多的研究來證實。3.3  洋地黃和受體阻滯劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、醛固酮拮抗劑之間的關系  在受體阻滯劑治療HF的隨機試驗中，同時接受洋地黃治療者達53%67%，利尿劑治療者達9

14、0%99%，ACEI抑制劑或ACEI抑制劑/ARB治療者達96%。而在有關ACEI治療HF的隨機試驗中，同時接受洋地黃治療者達66%92%（合適劑量），利尿劑治療者達95%100%。評價醛固酮拮抗劑(安體舒通)治療HF的臨床試驗雖然不多，但同時接受地高辛、利尿劑、ACEI/ARB和受體阻滯劑的比例分別達到了75%、100%、95%、11%。并且RALES試驗的亞組分析結果表明11，HF患者服用安體舒通而不服用地高辛或ACEI類藥物，其獲益無統計學意義。此外在一些小規模的利尿劑治療HF的臨床試驗中，若僅服用ACEI，28.6%的患者在833天病情出現惡化，肺水腫和氣喘狀況加重12。以上研究提示，

15、在以ACEI和受體阻滯劑治療HF為主線的今天，地高辛和利尿劑在HF中的治療地位仍不容忽視。ACEI提高HF患者生存率的效應在聯合應用洋地黃和利尿劑的基礎上獲得；受體阻滯劑改善HF患者生存率的效應在聯合應用洋地黃、利尿劑和ACEI的基礎上獲得；安體舒通改善HF患者生存率的效應亦在聯合應用洋地黃、利尿劑和ACEI的基礎上獲得。HF的治療具有綜合性，評價某種藥物的治療效果時應考慮到同時應用的其他藥物的作用。4  結論洋地黃是臨床上用于治療左心室收縮功能不全的一線藥物之一。對于穩定的HF患者，除洋地黃外，同時聯合使用利尿劑、ACEI和受體阻滯劑（比索洛爾、美托洛爾控釋片和卡維地洛）是較為合適

16、的治療方案。一般情況下很少需要靜脈使用地高辛。但如果需要，地高辛可在2030min內緩慢靜脈注射。理想的血清地高辛濃度為0.71.1ng/L，幾乎沒有必要超過1.3ng/L。對于大多數患者，地高辛的口服起始劑量為0.25mg/d，預計5天末可以達到穩定的血藥濃度。地高辛的清除主要通過腎臟。因此對于老年患者、女性和那些已知或懷疑有腎功能不全的患者，應用地高辛時要極其小心，地高辛的起始劑量可為0.125mg隔日1次。血清地高辛濃度要重復監測直至穩定在合適的范圍，其濃度通常在最后口服劑量至少6h之后才可進行測定。【參考文獻】1  Hunt SA, Baker DW, Clin MH, et

17、 al. ACC/AHA  guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult:executive summary. J Am Coll Cardiol，2001,38:2101-2113.2  Rahimtoola SH, Tak T. The use of digitalis in heart failure. Curr Probl Cardiol，1996,21:781-756.3  Khand AU, Rankin AC, Martin W,

18、et al. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol，2003,42:1944-1951.4  Mason DT, Braunwald E. Studies on digitalis:effects of ouabain on systemic vascular resistance and venous tone in normal subjec

19、ts and in patients in heart failure. J Clin Invest，1964,43:532-543.5  Uretsky BF, Young JB, Shahidi FE, et al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:results of the PROVED trial. J Am Coll Cardiol，1993,22:95

20、5-962.6  Packer M, Gheorghiade M, Young JB, et al. Withdrawal of digoxin from patients  with  chronic  heart  failure  treated with angiotensin- converting enzyme inhibitors. N Engl J Med，1993,329:1-7.7  Ward RE, Gheorghiade M, Young JB, et al. Economic outcomes of withdrawal of digoxin in therapy in adult patients with stable congestive heart failure. J Am Coll Cardiol，1995,26：93-101.8  Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in  patients with heart failure. N Engl J Med，1997,336:525-533.9&#