1、乙肝治療藥物市場及其發展前景國家發改委醫藥工業信息中心站上海數圖健康醫藥科技有限公司2005年 4 月摘 要乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經成為全球性的公共健康問題。全世界約有20億人感染過乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者超過3.5億, 在被感染的患者中，約有15%40%將發展成為肝硬化、肝衰或肝細胞癌(HCC)。每年有約50萬人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。中國是乙肝的高流行區。2004年中國報告乙肝病例比2003年增加27.5%，已達91.6萬人，占當年全部法定報告傳染病總人數的28.8%。據了解，目前中國有乙肝病毒攜帶者1.2億，慢性乙肝患者約3000

2、萬人，每年死于與乙肝相關肝病的人數約為28萬。由此可見，中國乙肝治療藥物市場具有巨大的空間。 本研究報告主要分四大類（乙肝疫苗、抗病毒藥、免疫調節劑和保肝藥）四個板塊系統介紹了國內外乙肝治療藥物概況、知識產權情況、研發信息、國內外乙肝藥物市場現狀。市場分析主要涉及16大城市醫院用藥、特定城市購藥狀況、商業銷售及產能產量幾大方面。雖然說乙肝市場具有很好的發展空間，但我們在看到其發展機遇的同時，也要清楚地認識到影響其發展的市場存在的不足，這樣才能在競爭激烈的乙肝戰場上立于不敗之地。本報告第五大板塊將分三大部分，系統的闡述該市場所面臨的機遇、影響因素及發展前景和方向。目 錄第一部分 乙肝及

3、其相關治療藥物概況1一 乙肝的流行病學11.1 乙肝感染的傳播11.2 乙肝的流行情況11.3 乙肝的診斷21.3.1 慢性乙肝的診斷31.3.2 慢性乙肝的治療策略3二 乙肝的現行療法32.1 一般保護措施42.2 保肝化學合成藥42.3 乙肝疫苗42.4 抗病毒藥物52.5 免疫調節劑6三 主要治療藥物及其臨床療效63.1 干擾素（interferon-，IFN-）63.1.1 干擾素作用機制73.1.2 適應證73.1.3 干擾素的臨床療效73.1.4 聯合用藥73.1.5 不良反應83.1.6 聚乙二醇化干擾素83.2 核苷類似物83.2.1 拉米夫定（lamivudine）93.2.

4、2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）103.2.3 恩替卡韋（entecavir，Baraclude）123.3 其它藥物133.3.1 胸腺肽（Thymic Peptide）制劑133.3.2 抗乙肝免疫核糖核酸(抗HB-iRNA)143.3.3 豬苓多糖143.3.4 香菇多糖143.3.5卡介苗、卡介苗素、微卡143.4 雞尾酒療法的潛力153.5 百賽諾(雙環醇片)153.5.1 臨床療效153.5.2 療效比較16四 乙肝治療藥物概況164.1 國外已上市的治療藥物164.2 國內已上市的治療藥物18第二部分 乙肝治療藥物的知識產權情況18一 知識產權情況181.1

5、 國內知識產權情況181.2 國外知識產權情況19二 國內行政保護情況20三 專利保護品種的公司概述201 葛蘭素史克公司202 百時美施貴寶公司21四 新藥保護情況214.1國內新藥證書持有廠商及相關情況224.2國內乙肝治療藥物進口批準信息22第三部分 乙肝治療藥物的研發情況23一 乙肝治療藥物的國外研發進展231.1 乙肝疫苗251.2抗病毒藥物261.3 免疫調節劑281.4 肝保護劑29二 乙肝治療藥物的國內研發現狀29第四部分 乙肝治療藥物的市場現狀32一 乙肝治療藥物市場現狀32二 乙肝治療藥物的全國市場情況322.1 國家基本藥物和醫保現狀322.2醫院用藥狀況332.2.1

6、乙肝疫苗醫院用藥狀況342.2.2 治療乙肝的抗病毒藥醫院用藥狀況362.2.3 免疫調節劑的醫院用藥狀況432.2.4 保肝化學合成藥的醫院用藥狀況482.3 乙肝治療藥物在全國特定城市醫院購藥的現狀602.3.1 各城市用藥總體情況602.3.2 主要品種在各城市的用藥情況622.3.3 各類產品及其生產廠家在三城市的市場占有情況64三 乙肝治療藥物的商業銷售表現723.1 2002年723.2 2003年72四 乙肝治療藥物原料藥及制劑生產情況分析734.1 拉米夫定生產情況分析744.2 乙肝免疫調節劑生產情況分析744.2.1 聚肌胞754.2.2 香菇多糖764.2.3 胸腺肽及胸

7、腺因子D76五 國外乙肝治療藥物的市場現狀785.1 乙肝治療藥物的總體發展情況及其主要品種的市場地位785.2 國外主要乙肝治療藥物的銷售情況795.2.1 國外干擾素的市場分析795.2.2 國外治療乙肝的抗病毒藥和免疫調節劑的市場分析805.2.3 國外乙肝預防用疫苗的市場分析815.3 全球原料藥供應商名錄匯總82第五部分 乙肝治療藥物的市場分析82一 現階段乙肝治療藥物市場良好的發展機遇831.1 我國醫藥消費空間的擴大及醫療衛生體制改革提供的機會831.2 乙肝流行率的增大831.3 乙肝診斷率的提高及市場容量的擴大831.4 乙肝市場對有效藥物的需求84二 影響乙肝治療藥物市場發

8、展的因素842.1 適合HBV疫苗接種的人群的減少842.2 新型藥品的上市搶奪市場份額842.3 利潤與生存推動下的同行競爭842.4 研發進度較慢852.5 信任危機加重，市場操作艱難852.6 國家知識產權局和SFDA的態度862.7 主要乙肝治療藥物的市場上升空間有限862.7.1 拉米夫定：病毒耐藥及YMDD變異限制其發展862.7.2 -干擾素：昂貴且不良反應多872.7.3 免疫調節劑：輔助治療代價較高872.7.4 抗病毒中藥：作用機理有待明確87三 乙肝治療藥物市場的發展前景及方向873.1 干擾素市場的新希望聚乙二醇化干擾素873.2 治療用疫苗的潛力不可小覷883.3 從

9、城市走向農村的戰略決策883.4 知識產權保護對市場的決定意義893.5 產品營銷策略的重要性893.6 積極開拓OTC市場893.7 HBV/HIV合并感染治療領域亟待開發90附表92參考文獻110表格目錄表1-1 現行治療乙型肝炎的抗病毒藥物6表1-2 國外已上市的乙肝治療和預防用藥16表2-1 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的中國基本物質專利18表2-2 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的基本物質專利保護情況20表2-3 抗病毒用乙肝治療藥物的國內行政保護品種20表2-4 拉米夫定國內新藥證書持有廠商及相關情況22表3-1 國外乙肝治療藥物研發進程23表3-2 國外乙肝治療在研藥物作用分類狀況

10、24表3-3 國外用于乙肝治療的各類在研藥物的研發進程24表3-4 全球疫苗乙肝適應證研發信息25表3-5 全球抗病毒藥物乙肝適應證研發信息26表3-6 全球免疫調節劑乙肝適應證研發信息28表3-7 全球免疫調節劑乙肝適應證研發信息29表3-8 國內部分阿德福韋酯新藥及進口申請企業名單29表4-1 進入國家基本藥物的乙肝治療用西藥32表4-2 進入醫保的乙肝治療用西藥32表4-3 19982003年乙肝治療相關藥物的醫院購藥金額33表4-4 19982003年乙肝疫苗醫院購藥情況34表4-5 2003年乙肝疫苗國內典型醫院購藥廠家及其購藥信息35表4-6 19982003年抗病毒藥購藥大況36

11、表4-7 19982003年拉米夫定醫院購藥大況38表4-8 2003年乙肝疫苗國內典型醫院購藥廠家及其購藥信息38表4-9 19982003年干擾素醫院購藥金額狀況39表4-10 19982003年干擾素醫院購藥當量狀況40表4-11 2003年干擾素國內典型醫院購藥廠家及其購藥信息40表4-12 19982003年免疫調節劑醫院購藥情況44表4-13 2003年抗乙肝免疫調節劑國內典型醫院購藥廠家及其購藥信息45表4-14 19982003年保肝類化學生化藥的醫院購藥情況(單位：元)49表4-15 2003年保肝類化學生化藥主要品種國內典型醫院購藥廠家及購藥信息51表4-16 2003年三

12、城市用藥總體情況60表4-17 2003年三城市醫院抗感染藥用藥情況及比重61表4-18 2003年三城市醫院乙肝治療藥物用藥情況及比重61表4-19 乙肝治療藥物主要品種2003年在三城市醫院的購藥金額62表4-20 2003年乙肝疫苗生產廠家在三城市的市場占有率64表4-21 2003年拉米夫定生產廠家在三城市各自的用藥情況65表4-22 2003年干擾素生產廠家在三城市各自的市場占有率65表4-23 2003年抗乙肝免疫調節劑主要品種生產廠家在三城市的市場占有率66表4-24 2003年保肝類化學生化藥主要品種生產廠家在三城市的市場占有率69表4-25 2002年乙肝治療藥物的商業銷售情

13、況72表4-26 2003年乙肝治療藥物的商業銷售情況73表4-29 國內拉米夫定原料藥生產情況74表4-30 近年國內聚肌胞原料藥與制劑產能產量信息75表4-31 近年國內香菇多糖原料藥與制劑產能產量信息76表4-32 近年胸腺因子D制劑產能產量信息78表4-33 20022003年全球暢銷藥400強中干擾素銷售額及排名79表4-34 國外拉米夫定歷年銷售情況80表4-35 國外胸腺法新歷年銷售情況80表4-36 國外乙肝預防用疫苗歷年銷售情況81表4-37 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的全球原料藥供應商82附表1 獲SFDA批準進口的抗病毒類乙肝治療藥物及乙肝疫苗相關信息92附表2 199

14、82003年國內胸腺肽制劑產能產量信息100附表3 抗病毒用乙肝治療藥物原料藥全球供應商名錄106圖目錄圖1-1 乙型肝炎病毒的傳播途徑1圖1-2 慢性乙肝的疾病進程2圖1-3 乙型肝炎疫苗的發展和分類5圖3-1 國外乙肝預防和治療藥物研發進程23圖3-2 國外乙肝預防和治療在研藥物作用分類24圖3-3 國外用于乙肝預防和治療的各類在研藥物研發進程25圖4-1 近年乙肝疫苗在乙肝治療藥物總購藥金額中所占比例走勢34圖4-2 19982003年乙肝疫苗醫院購藥情況34圖4-3 2003年典型城市醫院乙肝疫苗各廠家競爭格局36圖4-4 1998-2003年抗病毒藥購藥情況及增長趨勢36圖4-5 近

15、年拉米夫定在乙肝治療藥物總購藥金額中所占比例走勢37圖4-6 1998-2003年抗病毒藥及拉米夫定購藥金額圖38圖4-7 近年干擾素在乙肝治療藥物總購藥金額中所占比例走勢39圖4-8 1998-2003年干擾素醫院購藥情況40圖4-9 2003年典型城市醫院干擾素各廠家競爭格局42圖4-10 近年免疫調節劑在乙肝治療藥物總購藥金額中所占比例走勢43圖4-11 19982003年免疫調節劑醫院購藥大況45圖4-12 近年保肝藥在乙肝治療藥物總購藥金額中所占比例走勢48圖4-13 19982003年保肝藥的醫院購藥情況51圖4-16 19982001年全國聚肌胞注射液產量走勢圖75圖4-17 1

16、9982003年全國胸腺肽制劑產量走勢圖76圖4-18 2003年胸腺肽凍干粉針劑生產廠家份額圖77圖4-19 19982001年全國胸腺因子D注射液產量走勢圖78圖4-20 國外拉米夫定歷年銷售情況80圖4-21 國外胸腺法新歷年銷售情況81圖4-22 國外乙肝預防用疫苗歷年銷售情況82第一部分 乙肝及其相關治療藥物概況一 乙肝的流行病學乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經成為全球性的公共健康問題。全世界約有20億人感染過乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者超過3.5億, 在被感染的患者中，約有15%40%將發展成為肝硬化、肝衰或肝細胞癌(HCC) Lok AS. Chronic hepa

17、titis B. N Engl J Med 2002; 346(22): 1682-1683。每年有約50萬人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。中國是乙肝的高流行區。據了解，目前中國有乙肝病毒攜帶者1.2億，慢性乙肝患者約3000萬人，每年死于與乙肝相關肝病的人數約為28萬。2004年中國報告乙肝病例比2003年增加27.5%，已達91.6萬人，占當年全部法定報告傳染病總人數的28.8% 中華人民共和國衛生部 。1.1 乙肝感染的傳播乙肝病毒為脫氧核糖核酸（DNA）病毒。病毒有外殼與內核，含3種抗原，即存在于外殼的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、存在于內核的乙型肝炎病

18、毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）。HBsAg和HBeAg可在血液中測出，HBcAg存在于肝細胞核內，在血中不易測出。病毒核內含雙股DNA（HBV DNA）和DNA多聚酶（HBV DNAP）。電鏡觀察HBV，有3種顆粒，即小球型顆粒和柱狀顆粒（由HBV的外殼組成，含HBsAg）、大球型顆粒（完整的HBV，稱Danl顆粒或丹氏顆粒）。人對乙肝病毒普遍易感。我國的易感人群主要是新生兒及未受乙肝病毒感染的人群。乙肝病毒的傳播必須具備兩個條件，即傳染源排出含有乙肝病毒的體液和易感者出現皮膚、粘膜的破損。而含乙肝病毒的體液經易感者破損的皮膚、粘膜，包括輸血和注射，進入易感者體內，

19、則會使之受到感染。乙肝病毒的傳播途徑見圖1-1。乙肝痊愈后可獲得持續性的特異性免疫。圖1-1 乙型肝炎病毒的傳播途徑1.2 乙肝的流行情況乙肝的分布呈地區差異：(1) 低流行區域：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）流行率為0.2%0.5%，乙型肝炎病毒表面抗體（抗HBs）流行率為4%6%，兒童和新生兒感染較為少見，如北歐、英國、中歐、北美和澳大利亞等。在低流行地區，大多數的乙肝病毒感染是由水平傳播導致的，如：通過靜脈輸注或未采取保護措施的性行為 Gust ID. Epidemiology of hepatitis B infection in the Western Pacific and S

20、outh East Asia. Gut 1996; 38(Suppl 2): S18-23。輸注曾是乙肝病毒傳播的最常見途徑，近年來隨著診斷技術的改進及宣傳力度的加大，已有了很大程度的減少 Schmunis GA, Zicker F, Cruz JR, Cuchi P. Safety of blood supply for infectious diseases in Latin American countries, 1994-1997. Am J Trop Med Hyg 2001; 65(6): 924-930.；(2) 中度流行區域： HBsAg流行率為2%7%，抗HBs流行率為20%

21、55%，兒童和新生兒感染較為常見，如南歐、東歐、地中海地區、日本、西亞、南亞、前蘇聯等。在這些地區，乙肝病毒通常發生在圍產期或由水平傳播導致，該區域如果圍產期或學齡前兒童感染乙肝病毒則極有可能會發展成為慢性乙肝 Chen CJ, Wang LY, Yu MW. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(Suppl.): E3-6.；(3) 高流行區域：HBsAg流行率為8%20%，抗HBs流行率為70%95%，兒童和新生兒感染極

22、為常見，如東南亞地區、非洲和我國。在這些地區，乙肝最常見的傳播對象是圍產期或學齡前兒童。每年有8001600萬患者由于污染的針頭而感染上乙肝病毒，因同樣原因感染丙型肝炎病毒和免疫缺陷病毒(HIV)的患者分別為230470萬和816萬 Kane A, Lloyd J, Zaffran M et al. Transmission of hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency viruses through unsafe injections in the developing world: model-based regional e

23、stimates. Bull World Health Organ 1999; 77(10): 801-807.。乙肝是一種具有慢性攜帶狀態的傳染病，臨床表現多樣化，容易發展為慢性肝炎和肝硬化，少數病例可轉變為原發性肝細胞癌。核前突變HBV感染者易患更為嚴重的和漸進性肝損傷。隨訪研究表明，每年有12%的HBeAg呈陽性的慢性乙肝患者會發生肝硬化，代償性肝硬化發展成失代償性肝硬化為5.6%。據統計，全球每年約50萬人因乙肝病毒感染而死亡，有200萬人死于乙型肝炎病毒感染的相關疾病，乙肝已成為全球第十大死亡原因。圖1-2 慢性乙肝的疾病進程 Wong JB, Koff RS, Tine F, Pa

24、uker SG. Cost-effectiveness of interferon-alpha 2b treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1995; 122(9): 664-675.乙肝病毒感染與肝細胞癌（HCC）的發生有很大關系。在乙肝感染高發的北美阿拉斯加人中，肝細胞癌是最常見的并發癥，每1000例患者中有1.9例發病（其中男性為2.3，女性為1.2）。在美國，盡管HBV的發病率降低了，但HCC在過去的15年內其發病率卻翻了一番，死亡率也增加了41% El-Sera

25、g HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340(10): 745-750。在地方特性較高的亞太區域，盡管在日本因乙肝感染而導致HCC的發病率僅為17%，但在韓國、中國、新加坡、印度和越南其發病率卻陡升至80%90% Pokorski RJ, Ohlmer U. Long-term morbidity and mortality in Chinese insurance applicants infected with the hep

26、atitis B virus. J Insur Med 2001; 33(2): 143-164。此外，在乙肝感染高發的土耳其，HCC的發病也主要來源于乙肝 Uzunalimoglu O, Yurdaydin C, Cetinkaya H et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Dig Dis Sci 2001; 46(5): 1022-1028。1.3 乙肝的診斷目前，我國攜帶乙肝病毒的人群約有1.2億，且多為慢性攜帶狀態，也就是說，這些人中絕大多數要終生攜帶病毒，而只有少數人有望將病毒自然清除。乙肝病毒并不直接

27、引起肝細胞破壞，而是通過一種間接機制，先激活機體的免疫系統，然后在免疫系統攻擊病毒的同時引起肝細胞損害。因此，攜帶乙肝病毒時是否伴有肝損害，主要取決于機體的免疫狀況如何。理想的乙肝治療當然是將病毒從體內徹底清除。沒有了病毒，肝內自然就太平了。因此從理論上講，所有體內攜帶有病毒的人都需要治療。遺憾的是，目前世界上沒有任何一種藥物(包括西藥、中藥等)能夠肯定有效地清除乙肝病毒。1.3.1 慢性乙肝的診斷慢性乙肝，在臨床學診斷方面，是指急性乙型肝炎病程超過半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又因同一病原再次出現肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙型肝炎。若發病日期不明或雖無肝炎病史

28、，但肝組織病理學檢查符合慢性乙型肝炎，或根據癥狀、體征、化驗及B超檢查綜合分析，亦可做出相應診斷。在病原學診斷方面，指臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項陽性（現癥HBV感染標志）：(1)血清HBsAg陽性和(或)HBeAg陽性；(2)血清HBV DNA陽性；(3)血清抗-HBc IgM陽性；(4)肝內HBcAg和(或)HBsAg陽性，或HBV-DNA陽性。注：HBsAg持續陽性6個月以上，但無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎 。1.3.2 慢性乙肝的治療策略慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續3050年，并且多在青壯年時期發病。期間可分為免

29、疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復制或無復制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機體免疫系統和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續進展，因而是亟需接受治療的重要時期。抗乙型肝炎病毒治療是病原治療，也是最根本的治療方法，這已達成國際共識。然而由于病毒、宿主、發病機制等諸多尚未闡明的復雜因素，目前已經批準用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達到令人滿意的程度，病人經有效的治療后尚有一定比例的復發率，治療失敗或復發的病人需要經過一個或多個周期的再治療。因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復發性和長期性的特征。慢性乙肝的治療目的是：(1)抑制病毒復制，促進病毒清除；(2)減輕肝臟炎癥及壞死

30、，促進肝細胞修復；(3)阻止或延緩發展為肝硬化；(4)減少HBV相關性肝癌的發生機率；(5)改善病人的生活質量，延長病人的生存期；(6)緩解、減輕臨床癥狀。簡而言之，短期目標是力圖減輕肝炎活動性、預防肝功能失代償和促使HBeAg消失、HBV DNA陰轉、ALT復常 同上；長期治療目標是防止肝炎復發、預防進展為肝硬化和肝癌、延長病人的生存期。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應證的治療對象，把握恰當的治療時機，針對病毒不同變異株和基因型采用適當的治療藥物和方案、維持足夠的療程等；同時爭取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。慢性乙肝病人的康復，是在抗病毒治療清除病毒的前

31、提下，輔以休息、飲食和綜合性的治療措施。二 乙肝的現行療法慢性乙型肝炎的預防方法包括：接種乙肝疫苗。慢性乙型肝炎的治療包括：(1)抗病毒治療；(2)免疫調節治療；(3)中醫藥治療；(4)“保肝”藥物對癥治療；(5)基因治療；(6)心理治療及基礎治療。2.1 一般保護措施基礎治療是最基本的治療，許多急性乙肝和輕型的慢性乙型肝炎病人，可經休息、營養而病情緩解。首先應給予合理飲食，營養支持，禁忌煙酒。生活工作中應勞逸結合，適當休息，避免過度勞累。但在急性乙肝早期肝酶明顯升高或者慢性肝病病變明顯活動時，均應臥床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒攜帶者常有種種心理負擔，醫生應作耐心的解釋，幫助病人解除心理

32、負擔，尤為重要。病人也應該樹立準確的觀點，慢性乙型肝炎并非不治之癥，定期隨訪和經過恰當的治療可以防止病情發展甚至治愈疾病。2.2 保肝化學合成藥輔助和對癥藥物的治療俗稱“保肝”治療。目前輔助藥物以中成藥為主，數目眾多效果尚好，極具中國特色。也有些西藥對于受損傷的肝細胞具有促進修復和再生的作用，可使肝內的炎癥減輕，臨床有效率在30%70%左右。由此，保肝藥按其作用類型可分為幾大類，有些藥物可能同時有多方面的作用。包括：· 護肝藥物：有促肝細胞生長素、肌苷、益肝靈（水飛薊素）、維生素類、肝泰樂等；· 緩解炎癥藥物：有復方甘草甜素、甘力欣、強力新（強力寧）等；· 降酶藥

33、物：有聯苯雙酯、五味子、垂盆草等；· 退黃藥物：有門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；· 中草藥：有山豆根（肝炎靈）、苦參素等；· 抗纖維化藥物：有干擾素、秋水仙堿等。但是，“保肝”治療在急性肝炎、不適合抗病毒藥物的慢性乙肝和不同基礎疾病的肝功能衰竭患者，常是主要的治療手段。但是對于慢性乙肝病人，肝臟炎癥緩解后常常仍然存在病毒感染；而且，理論上有某種“護肝”作用的藥物，經吸收代謝后在體內未必有同樣作用；且體內代謝、轉化、解毒過程極其復雜，加強或者抑制其中一個環節，亦難以預知其最終結果，用藥過多會加重肝臟負擔。因此，目前尚不存在特別有效的“護肝”藥物。而“護肝”治

34、療只是階段性的處理，慢性乙肝治療的關鍵還在于清除病毒。2.3 乙肝疫苗對乙肝患者，目前尚無任何特效藥物治療，對人群中大量存在的HBsAg慢性攜帶者，亦無理想的消除措施。乙肝疫苗的問世，為乙肝的免疫預防提供了安全有效的免疫制品。乙肝疫苗在臨床上具有預防乙肝感染的作用。在尚未感染乙肝之前接種乙肝疫苗，它可促使機體產生細胞免疫和體液免疫，以抵御乙肝的攻擊。到目前為止，乙肝疫苗的研制已經歷了三代。第一代是血源性乙肝疫苗，于1979年在法國問世。該疫苗系由90%以上丙種球蛋白構成的特異性免疫球蛋白。其血源性特征使其存在經血源傳播其他病原體的潛在隱患。第二代是基因工程乙肝疫苗，亦稱基因重組乙肝疫苗，系由D

35、NA重組技術把HB病毒表面抗原基因片斷插入酵母細胞或哺乳動物細胞的基因中，在體外培養增殖過程中組裝或分泌出HBsAg，經提純后制成。目前有利用重組酵母和哺乳動物細胞生產的兩類乙肝疫苗。重組啤酒酵母乙肝疫苗最早由美國默克公司研制，l986年經美國FDA批準上市，商品名為Recombivax HB。1987年，英國葛蘭素史克公司（原史克必成公司）亦有同類產品問世，商品名為Engerix-B。我國的重組乙肝疫苗于1995年問世。由于其與第一代血源性乙肝疫苗相比更為安全有效，母嬰傳播阻斷率達90%，且現有資料顯示，接受3針乙肝疫苗全程免疫后，免疫持續時間可達15年以上，現已取代了第一代疫苗。而由大連高

36、新生物制藥有限公司推出的最新一代重組（漢遜酵母）乙肝疫苗已于2004年3月經國家食品與藥品監督管理局批準生產。該產品系由重組（漢遜酵母）表達的乙型肝炎病毒表面抗原經純化，加佐劑吸附后制成，用于預防乙型肝炎。據介紹，這種重組（漢遜酵母）乙肝疫苗與國內目前使用的乙肝疫苗相比較，具有母嬰傳播阻斷率高、抗體陽轉率高和抗體水平高的特點。哺乳動物細胞乙肝疫苗最早由現在的法國賽諾菲-安萬特（原巴斯德）公司研制開發，1989年上市。1991年，中國預防醫學科學院病毒學研究所聯合中國長春生物制品研究所等單位研制成功由中國地鼠卵巢細胞表達的重組乙肝疫苗。此后，華北制藥集團有限責任公司、北京華爾盾生物技術有限公司、

37、蘭州生物制品研究所、武漢生物制品研究所和成都生物制品研究所亦先后取得了生產批文。第三代是合成肽乙肝疫苗，該疫苗就是按照預先確定的HBsAg多肽結構進行復制。由于其具有確定的化學成分，所以安全性與穩定性較好，但合成肽僅含單一或少數的抗原表位，因此其免疫原性較差，容易出現無應答狀態。近年來，國內外對乙肝病毒前S基因的研究相當活躍。人工合成的前S多肽乙肝疫苗可使血源性和重組乙肝疫苗無應答者產生抗體。在國內，由第三軍醫大學全軍免疫學研究所與重慶佳辰生物工程公司合作研發的治療用合成肽乙肝疫苗已于2003年11月進入臨床研究，該產品是第一個進入我國臨床的真正意義上的治療性疫苗，作用在于治療乙肝（包括乙肝病

38、毒攜帶者），并避免其復發。它也將是我國第一個具有完全自主知識產權的生物制品一類新藥，一旦療效確認，不僅將造福于廣大乙肝患者，而且將產生巨大的社會經濟效益。圖1-3 乙型肝炎疫苗的發展和分類2.4 抗病毒藥物盡管疫苗可以有效的預防慢性肝炎的發生，但是一旦感染上肝炎，其治療必然是一個長期的過程。目前認為，乙肝病毒的持續感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導致病情發展、惡化至肝硬化、HBV相關性肝細胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。至今尚無一種能迅速、直接清除乙肝病毒的藥物，而最好的抗病毒藥物的療效也僅能達到50%左右。目前國內外醫學界所公認的對治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大

39、類：干擾素和核苷類似物。· 干擾素如賽若金（重組人干擾素-1b）、進口及國產干擾素-2b、-2a、組合干擾素、長效干擾素等。· 核苷類似物如拉米夫定（lamivudine，3TC，賀普丁）、阿德福韋酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir，Baraclude）等。上述兩類抗病毒藥都可以抑制病毒復制，使部分病人的HBV DNA和HBeAg陰轉，但都不能徹底清除病毒(主要標志是不能消除HBsAg，即表抗)。其中干擾素的名氣較大，其HBV DNA陰轉率約為60%70%，HBeAg陰轉率50%60%，肝功復常率50%70%。拉米夫定的HBV DNA陰

40、轉率90%100%，HBeAg的陰轉率13%20%，HBsAg的陰轉率在5%以下。表1-1 現行治療乙型肝炎的抗病毒藥物大類小類具體藥物抗病毒藥物免疫治療性賽若金(-1b干擾素)、安達芬(-2b干擾素)、安福隆（-2b干擾素）、貝爾芬（-2a干擾素）、凱因益生（-2a干擾素）、利分能（-2a干擾素）、羅蕘愫（-2a干擾素）、萬復洛（-2a干擾素）、萬復因（-2a干擾素）、辛化諾（-2a干擾素）因特芬(-2a干擾素)、干擾能(-2b干擾素)、英特龍（-2b干擾素）、羅擾素(-2a干擾素)、惠福仁(混合天然干擾素)、干復津(復合干擾素) 、尤尼隆（-2a干擾素）化學治療性拉米夫定（賀普丁）、單磷酸

41、阿糖腺苷（AMP-ARA）、阿德福韋酯、恩替卡韋2.5 免疫調節劑許多臨床現象表明：慢性乙肝的發展和后果，主要取決于宿主的免疫應答，故應用一些免疫調節藥物，可提高機體的免疫功能，尤其是對HBV的特異性免疫，可以識別和破壞HBV感染的靶細胞，清除HBV，進而阻止或改變疾病的發展。免疫調節藥物包括：· 免疫增強劑，如胸腺肽、胸腺素1等；· 免疫抑制劑，如糖皮質激素、秋水仙堿等；· 重組細胞因子，如白介素-2、白介素-12、粒-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）等；· 其他如轉移因子、特異性免疫核糖核酸等。免疫調節藥物須在醫生的指導下使用。但慢性乙型肝炎的免

42、疫調節劑的治療目前還存在不少問題，如人體免疫系統的調節和功能呈網絡現象，十分錯綜復雜，而慢性乙型肝炎的免疫調節和免疫耐受機制，至今尚未完全闡明。因此，目前免疫調節劑在慢性乙型肝炎中的應用，還缺乏針對性，療效還不夠滿意，尚有待進一步研究。三 主要治療藥物及其臨床療效3.1 干擾素（interferon-，IFN-） 干擾素（interferon ，IFN-）由白細胞產生，具有免疫調節、抗病毒、抗增殖和抗纖維化作用，它的抗病毒作用是通過激活干擾素激活基因，編碼產生一系列抗病毒蛋白來完成的。同時它還可調節T淋巴細胞和B淋巴細胞功能，促進巨噬細胞及NK細胞活性，促進細胞表面組織相容性抗原的表達，從而起

43、到調控免疫應答的作用。自1992年IFN-被批準用于病毒性肝炎治療以來，迄今全世界已有30多個國家應用IFN-治療CHB，累計病例逾萬例，其中不乏設計嚴謹、資料齊全、多中心大樣本的前瞻性研究。目前IFN-已成為國際公認的治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物 王智、石曉敏，淺談慢性乙肝綜合治療中的幾種藥物，中華醫學雜志，2003，2（7）：17-18。3.1.1 干擾素作用機制干擾素的作用機制包括2條途徑：直接抗病毒作用和免疫調節作用。干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細胞膜上的干擾素受體結合，誘生多種抗病毒蛋白如2,5-寡腺苷酸合成酶(25AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻礙病毒核酸及

44、蛋白的合成，抑制病毒復制，主要作用靶位點是HBV DNA。因此，有效病例不僅抑制HBV DNA復制，同時還可以抑制病毒蛋白的表達，表現為HBV及HBeAg均可能轉陰。干擾素的免疫調節作用是通過增強細胞膜上HLA的表達，使細胞毒性T淋巴細胞(CTL)易于識別和殺傷HBV感染的靶細胞。亦能增強免疫活性細胞如NK細胞、CTL、K細胞和巨噬細胞等的免疫活性，可以殺傷肝炎病毒感染靶細胞，調節機體對乙肝病毒的免疫應答，以協助抗病毒效應。 3.1.2 適應證干擾素價格較高，故在決定使用前進行療效預測是非常重要的。經驗判斷IFN療效與以下因素有關：(1)治療前血清ALT水平高于正常25倍左右；(2)血清膽紅素

45、水平<2mg/dl；(3)HBV-DNA（+）；(4)排除肝硬化；(5)感染時間短于2年；(6)無重疊其他病毒感染；(7)非母嬰傳播感染等。 對于失代償性肝硬化、重型病毒性肝炎、接受器官移植病人一般不進行IFN抗病毒治療。3.1.3 干擾素的臨床療效干擾素的臨床療效有：抑制病毒復制，促進病毒清除；減輕肝臟炎癥及壞死，促進肝細胞修復；阻止或延緩發展為肝硬化；減少HBV相關性肝癌的發生率；改善病人的生活質量，延長生存期；緩解、減輕臨床癥狀。病毒復制一旦受到抑制，其作用是持久的。不論是治療或是自發產生的HBeAg的持久性降低，都與臨床癥狀改善有關。干擾素治療可使患者HBeAg降低，此作用通常具

46、有長期持續性。用干擾素治療慢性乙肝的劑量，國內采用300500萬單位，每周3次或隔日1次，肌肉注射，療程46個月。血清ALT恢復正常，HBeAg且HBV DNA陰轉可達50%左右。國外采用5001000萬單位，每周3次，皮下注射，療程46個月。持續應答療效為25%40%。 有文獻報道，-干擾素治療組HBeAg轉陰率45.6%(對照組9.1%)；HBsAg轉陰率7.7%(對照組1.7%)；治療組可使肝硬化的絕對累積發病率減少13%；失代償性肝硬化減少9%；肝癌減少4%。一項在美國國立衛生研究院（NIH）監督下完成的研究表明，經IFN-治療的HBeAg呈陽性的病人，HBeAg持續降低者可達87%

47、Korenman J, Baker B, Waggoner J et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Ann Intern Med 1991; 114(8): 629-634.。然而，IFN-對HBeAg呈陰性病人的療效卻不盡如人意。在一項為期12個月的治療中，IFN-雖然對約50%70% HBeAg呈陰性的病人有效（以ALT水平恢復正常和HBV DNA的消失作為評價依據），但卻僅有6%24%的患者能保持長期療效 （1）Manesis EK, Hadziyannis S

48、J. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121(1): 101-109. （2）Oliveri F, Santantonio T, Bellati G et al. Long term response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule o

49、f interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94(5): 1366-1372.。此外，另一項對HBeAg呈陰性病人的研究表明，用IFN-治療24個月后，隨訪期末具有持續療效的病人僅占33% Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A et al. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA with

50、out hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26(6): 1621-1625.。3.1.4 聯合用藥單獨使用IFN對HBV有肯定的療效，但聯合用藥比單用療效高。目前采用較多的有IFN加拉米夫定；IFN加利巴韋林(病毒唑)；IFN加單磷酸阿糖腺苷（Ara-A MP）；IFN加胸腺肽等。但無論哪種聯合方案，均未能徹底清除HBV。3.1.5 不良反應大多數患者使用IFN-治療可能發生輕至重度不良反應，包括流感樣癥狀(疲勞發熱及頭痛等)、脫發、注射部位潰瘍、肌痛、共濟失調、外周神經病等，此外，還可能出現致死性節律障礙等心臟功能不良反應，誘發

51、肝臟疾病代償失調、自身免疫性疾病等。有研究顯示，單用IFN一年后，有15%以上病人出現耐藥性毒株(這些毒株在病毒聚合酶的YMDD處出現變異)。嚴重的不良反應限制IFN-的長期使用，而需要每周3次進行注射的胃腸道外給藥方式也不太方便患者進行治療。因此，雖然IFN-對部分患者是有益的，但對于慢性乙型肝炎的治療作用有限 Otto S. Lin and Emmet B, Current Treament Strategies For Chronic Hepatitis B And C, Keeffe, Annu. Rev, Med. 2001.52:29-49。不過，以上缺點大部分可被聚乙二醇化干擾素

52、克服。3.1.6 聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素（pegylated interferon，PEG，派羅欣）最早于2001年9月15日首次在瑞士上市，主要用于丙型肝炎的治療，2003年本品通過了國家藥品監督管理局的批準，進入了廣闊的中國市場。2004年，瑞士、中國臺灣和泰國批準了本品用于乙肝治療的適應證。如今，本品該擴大性適應證預計于2005年通過美國和歐盟的批準。在2004年4月14日于德國柏林召開了歐洲肝臟研究學會年會上，有關聚乙二醇化干擾素派羅欣治療病毒性肝炎的臨床及基礎研究引人注目 聚乙二醇化干擾素治療病毒性肝炎新進展，。法國Marcellin等報告，治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

53、，派羅欣單藥比單用拉米夫定更有效。537例HBeAg陰性的成年慢性乙肝患者分別接受派羅欣（180g，一周1次）聯合安慰劑，派羅欣（180ug，一周1次）聯合拉米夫定（100mg，一日1次），或拉米夫定100mg一日1次，共治療48周，隨訪24周。結果顯示，派羅欣聯合安慰劑組和派羅欣聯合拉米夫定組，其ALT恢復正常和HBV DNA20000/ml比率顯著高于單用拉米夫定組。在組織學應答（肝臟炎癥指數改善2分）率方面，派羅欣聯合安慰劑組為47%，派羅欣聯合拉米夫定組為37%，單用拉米夫定組為39%。在派羅欣組（無論是否聯用拉米夫定）有12例產生HBsAg應答，而單用拉米夫定組則無1例HBsAg應答

54、。病毒學應答率方面，派羅欣聯合安慰劑組為43%，派羅欣聯合拉米夫定組為44%，單用拉米夫定組為29%。意大利Colombatto等用拉米夫定（A組25例）、派羅欣（180ug，一周1次）聯合拉米夫定（B組23例）、或派羅欣（180g，一周1次）聯合安慰劑（C組24例）治療HBeAg陰性和（或）HBeAg陽性的CHB患者。結果顯示，C組的HBV動力學與接受拉米夫定者所見不同。當與拉米夫定聯合應用時，派羅欣可在早期促進HBV DNA清除。3.2 核苷類似物拉米夫定作為第一個獲批準的口服抗HBV藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程姚光弼, 王寶恩, 崔振宇,等.拉米夫定治療慢

55、性乙型肝炎三年療效觀察.中華內科雜志,2003,42: 383-387，標志著慢性乙型肝炎治療進入核苷類似物治療時代。到目前為止，國外已批準用于治療乙肝的核苷類似物只有3個：拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。核苷類似物抗HBV具有以下共同點：(1)競爭HBV多聚酶的三磷酸核苷的結合部位；(2)導致HBV逆轉錄酶、多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA逆轉錄過程；(3)摻入HBV DNA導致鏈合成終止；(4)長期應用可誘發DNA多聚酶的突變，形成耐藥性；(5)停藥后易復發慢性乙型肝炎抗病毒治療中的相關問題，。3.2.1 拉米夫定（lamivudine）拉米夫定（lamivudine，3TC，3硫胞嘧啶核苷）的化學名為2,3-雙脫氧-3-硫代胞嘧啶(2,3-deoxy-3-thiocytidine)，又稱3TC。本品是一種核苷類似物，主要用于艾滋病和乙肝的治療，最初由英國BioChem公司（即現在的Shire Pharmaceuticals公司）研制開發，后授讓給了葛蘭素史克公司，1996年1月，本品首次在美國上市，自此就一直占據著世界乙肝治療藥物市場頭把交椅的位置，現如今，其已在世界100多個國家上市，其商品名為Epivir/Zeffix等。1999年拉米夫定通過中國藥品監督管理局（SFDA）的審批上市，進入了