1、合成原料藥生產過程及控制 創新造就品質，作為原料藥生產廠家，武漢東康源成立伊始，就對合成原料藥生產過程及控制極其重視。1.合成原料藥的生產特點1.1品種多，更新快； 1.2生產工藝復雜。化學合成藥物一般由化學結構比較簡單的化工原料經過一系列化學合成和物理處理過程制得（習稱全合成）或由已知具有一定基本結構的天然產物經化學結構改造和物理處理過程制得（習稱半合成），一般要經過較多的合成步驟。對于原料藥生產，GMP主要是適用于生產中影響成品質量的個關鍵工藝，主要指精制、烘干、包裝等工序 1.3需要原輔材料繁多； 1.4產量一般不太大；1.5產品質量要求嚴格； 1

2、.6基本采用間歇生產方式； 1.7其原輔材料和中間體不少是易燃、易爆、有毒性的； 1.8三廢較多。 理想的藥物合成工藝： 化學合成途徑簡易； 原輔材料易得； 中間體容易以較純形式分離出來，質量合乎要求的標準，最好是多步反應連續操作； 可在易于控制的條件下進行制備，如安全，無毒；設備條件要求不苛刻； 三廢少并且易于治理； 操作簡便。經分離。純化易達到藥用標準； 收率最佳、成本最低、經濟效益最好。 2.合成原料藥生產的關鍵控制點 合成原料藥生產每步合成步驟一般包括反應和后處理兩部

3、分。 2.1 反應的關鍵控制點  反應物濃度 n 反應物濃度增加，一般反應速率增加。 n 反應物濃度太高時，粘度一般會增大，導致攪拌困難，傳質效果不好而導致反應速度降低。同時存在操作困難，反應不易控制的問題。 n 一般會選擇一個適中的反應物濃度，使得有一個較好的反應速度、可操作性及可控性。  物料配比 n 有機反應一般都是可逆反應，所以投料一般不是按反應方程系數比來投料。 n 一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉化率。&

4、#160;n 不同的物料配比可能導致生成不同的產物，特別是一種原料可以與不同倍數的另一種原料發生反應的情況。  投料順序 n 不同的投料順序可能造成不同的反應情況，比如在多種原料能夠相互反應的時候，不同的投料順序會造成不同的反應產物。 n 在比較劇烈的反應中，有時會選擇將一種原料滴加到另一種原料中，投料順序的不同將導致反應時不同的物料配比，而生成不同的產物。  溶劑的選擇 n 選用不同的溶劑，反應速度可能不同； n  選用不同的溶劑，反應產物可能不同； n

5、  選用不同的溶劑，收率可能不同； n 選用不同的溶劑，后處理過程可能不同。 原料藥訂購熱線#160;2.1.5 反應溫度 n 升高溫度，反應速度加快。 n 升高溫度，副反應增多。因為在高能量下，更多的反應可以發生。 n 溫度對有些催化劑的催化能力有較大的影響。   pH值 n 不同的pH值，反應速度可能不同，特別是有酶參加的反應。有時pH的差錯可能導致反應的不能進行。 n 不同的pH值，可能導致物

6、料溶解度的差別，在后處理中造成收率的差別。 n 不同的pH值，有時會導致反應情況的不同，比如對酸堿性比較敏感的物料的分解。  反應壓力          對于有氣體參與的化學反應，其他條件不變時（除體積），增大壓強，即體積減小，反應物濃度增大，反應速率加快；反之則減小。若體積不變，加壓（加入不參加此化學反應的氣體）反應速率就不變。因為濃度不變，單位體積內活化分子數就不變。但在體積不變的情況下，加入反應物，同樣是加壓，增加反應物濃度，速率也會增加。 

7、; 催化劑 n 催化劑有正催化劑和負催化劑兩種，正催化劑加快反應速度，負催化劑減慢反應速度。 n 毒化劑的存在導致催化劑催化能力急劇降低，某些微量元素的存在就可能導致催化劑的中毒。 n 助催化劑的存在可使催化劑催化能力提高。 n 催化劑的量不能太多也不能太少，太多太少都可能不利于反應的進行。 n  催化劑一般由最適的催化溫度，此時催化劑的催化能力最強。 n  酶催化劑一般有最適的催化pH值。  攪拌 n 攪拌需要達到要求的傳質

8、和傳熱效果。 n 傳熱效果差，導致局部熱量積累，可能發生副反應和安全問題。 n  不同的物料粘度和傳質效果需要選用不同的攪拌型式。 n 對于非均相反應，一般要求較好的攪拌效果，比如氣液反應，不互溶液液反應，參與反應的兩種固體在溶劑中溶劑度都較低的固液反應。  反應時間和反應終點控制 n 反應時間短，生產周期就短，可以提高產量。 n 在有副反應的反應中，反應時間短，相應的副反應發生相對較少。 n  反應是否完成需要通過薄層檢測、液相檢測等手段來判斷。反應不完

9、全，收率低，在產品中殘留的原料多，可能導致雜質含量不合格。 原料和中間體的質量控制 n 原料中較多的雜質含量可能導致較多的副反應，產品中較多的雜質殘留。 n 原料的物理性質不同，可能導致不同的反應速度。比如固體的粒度越小，反應速度相對越快，特別在固體在溶劑中溶解度很小的非均相反應中，表現比較明顯。 n 中間體作為下一步反應的原料，控制其質量有利于下一步的反應。  能量         光照、超聲波、電磁波等能量的存在

10、也會對反應造成影響，可能加快反應速度，可能增加副反應等。  傳熱和傳質 n 熱量轉移不及時，可能導致一些反應的過于劇烈，或者超出溫度范圍。 n 傳質效果好有利于反應的進行。 2.2  后處理單元操作          反應完成后，一般要經過一定的后處理過程，才能得到較純的目的產物。后處理方法的差別可能造成產品收率，純度，操作方便性的很大差別。常見的操作有蒸餾、萃取、結晶、柱分離、過濾、膜分離、干燥等。

11、60; 蒸餾 n 將液體加熱至沸騰，使液體變為蒸氣，然后使蒸氣冷卻再凝結為液體，這兩個過程的聯合操作稱為蒸餾。 n 蒸餾可將易揮發和不易揮發的物質分離開來，也可將沸點不同的液體混合物分離開來。但液體混合物各組分的沸點必須相差很大（至少30以上）才能得到較好的分離效果。 n 對溫度比較敏感的物料一般采用減壓蒸餾。  萃取 n 萃取是利用系統中組分在溶劑中有不同的溶解度來分離混合物的單元操作。 n 利用化合物在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中溶解度或分配系數的不同，使化合

12、物從一種溶劑內轉移到另外一種溶劑中。經過反復多次萃取，將絕大部分的化合物提取出來。 n 多次萃取效果較一次大量萃取效果好。  結晶 n 晶體在溶液中形成的過程稱為結晶。結晶的方法有蒸發法、冷卻法、加入低溶解度溶劑法、鹽析法、反應結晶法。 n 在結晶過程中，攪拌速度對晶體大小有影響，攪拌速度快晶體較小；晶體太小時可采用靜置結晶法增大晶體粒度。 n 蒸發法蒸發太快、冷卻法冷卻太快、加入低溶解度溶劑法加入溶劑太快都不利于生成較好的晶體。 n 冷卻結晶法選擇溶劑需選擇溶解能力隨溫度升

13、高而增大的溶劑，同時在低溫時對雜質有一定的溶解能力。  過濾 n 過濾是利用物質的溶解性差異，將液體和不溶于液體的固體分離開來的一種方法。 n 過濾得到產品時需進行洗滌，并盡量濾干，洗滌不充分會導致母液中的雜質隨溶劑留在產品中，導致雜質含量較高。  干燥 n 干燥一般指借熱能使物料中水分(或溶劑)氣化，并由惰性氣體帶走所生成的蒸氣的過程。 n 干燥有真空干燥、冷凍干燥、氣流干燥、微波干燥、紅外線干燥和高頻率干燥等方法。 n 對熱很敏感的物質需采用冷凍干燥。

14、 2.3 精制后步驟的關鍵控制點 精制后步驟（包括精制）是GMP控制的重點，與精制前步驟相比要多出微生物控制和異物控制的內容。  微生物控制 無處不在的微生物對藥品原料、生產環境和成品的污染，是造成生產失敗、成品不合格，直接或間接對人類造成危害的重要因素。  藥品生產中微生物污染來源：空氣；環境；制藥用水；藥品原、輔料；設備；人員；藥品包裝材料；潔凈廠房的密封不嚴。 藥品生產中微生物污染防止措施：潔凈室技術的應用；制藥用水質量控制；衛生管理；滅菌方法；軟件管理（規章制度、標準操作規程等） 

15、60; 潔凈室技術 n 從操作環境中去除微生物，防止微生物在調配、分裝過程中進入最終成品。使藥品生產環境設施（車間、廠房）的微生物污染達到了藥品質量所要求的水平。  n 基本原理：空氣通過初效、中效、高效過濾器系列裝置，使空氣中的污染微粒被攔截、過濾、清除。 使潔凈的空氣以一定的溫度、濕度、流向、速度及形成的一定正壓覆蓋受控環境，保護覆蓋區域不受微粒（生物性及非生物性）污染。  n 控制指標：溫濕度、壓差、懸浮粒子、浮游菌、表面微生物、沉降菌。 n 潔凈廠房的密閉性：密閉性不

16、好，潔凈區外的生物及非生物污染將進入潔凈區，增大微生物污染的可能性。  制藥用水的質量控制  水系統的外源性污染： n 原水的污染，國標中允許細菌總數<100個/ml，總大腸桿菌<3個/L n  儲罐的排氣口無保護措施或使用了劣質的空氣過濾器； n  用于混合陰陽離子樹脂的壓縮空氣中污染微生物； n  水從污染的出口倒流； n  地漏有缺陷； n 更換活性炭和去離子樹脂時帶來的外界污染。  水系統的內源性

17、污染： n 水系統中蒸餾水機、儲罐及管路所用材料的標準或安裝，不符合工藝規定要求，出現局部腐蝕、長菌。 n 被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和系統內壁上的原水中的微生物，適應了低營養環境而發生應變形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保護，使一般消毒劑對它不起作用，一些從生物膜中脫落的微生物可隨水流轉移到系統其他區域形成菌落，從而成為下游純化設備和分配系統的污染源。 n 分配系統管道內壁、閥門和其他區域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。使用濃度達百萬分之三百的（游離氯）氯水能消除生物膜。然而如此高濃度的氯會損傷管道、

18、設備的內表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。  原材料、輔料、設備、容器的滅菌和消毒處理  n 藥品生產中的微生物還來源于原材料、輔料、設備、容器等，要防止微生物污染必須對這些方面進行必要的滅菌或消毒處理。 n 對不能采取滅菌的物品進行消毒處理：利用化學藥品抑制微生物生長、繁殖的手段。常用于環境、設備、無菌操作人員的手、鞋等無法滅菌處理的部位和物品。   n 消毒劑濃度與實際消毒效果密切相關，應按規定準確配制。 n 為防止微生物耐受性，應定期更換消毒劑品種。

19、60;  文件及管理 廠房清潔 n 人員清潔 n 人員培訓 n 清潔用具  n消毒劑管理  n 定期環境滅菌 n 清潔驗證 建立潔凈區（室）的管理制度。確定清潔頻率、滅菌方法、驗收標準；紫外燈、高效頭的更換周期  潔凈度的定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規范和記錄檔案。 n 不同潔凈度區的工作服清洗、整理，消毒或滅菌制度。 n 實驗人員進入不同潔凈室（區）更衣的制度。

20、 n 人員無菌操作驗證制度  制藥用水定期驗證檢測制度。檢測方法的操作規范和記錄檔案 n 滅菌設備的管理、操作規范和驗證、記錄、檔案等管理制度。  異物控制 異物控制是為了防止環境中異物進入產品中。 異物污染來源：空氣；環境；藥品原、輔料；設備、管道及濾材；公用系統；人員；藥品包裝材料。  空氣及環境 n 空氣及環境不合格，塵埃粒子進入產品中將造成異物的污染。 n  空氣及環境的污染主要通過潔凈室技術來控制。 n潔凈廠房的密封

21、性好，可以防止外界污染物進入潔凈區。 n  潔凈區與外界連通的地方應有措施防止外界污染進入潔凈區。 n  藥品原輔料及包裝材料 n精制前原料一般都會有異物在里面。 n進入潔凈區的原輔料都應進行過濾，以防止原輔料中的異物留到產品中。 n包裝材料帶有異物，包裝過程中也將留在產品中。 n  使用前需對包裝材料進行檢查，以確定沒有異物污染。n  設備、管道及濾材  設備、管道及濾材不干凈將把異物帶入產品中。 n 設備、管道應定期清洗，被異物污染后及時進行清洗。&#

22、160;n 濾材如果使用易脫落材質，需在使用前將易脫落物去除，并確定使用期限，以保證濾材盡量少的進入產品中。 n 設備及管道的銹蝕，磨損將造成異物的污染，需定期檢查設備的運行情況，以保證設備無銹蝕、無磨損。 n 過濾系統的泄漏，將造成原輔料中的異物進入產品中，需檢查過濾系統的完好性。確定密封墊的使用周期，定期更換。  公用系統 n 可能接觸物料的公用系統，包括氮氣系統、純化水系統等，應保證進入潔凈區的物質，比如氮氣，應是無異物的。   人員操作 n 潔凈區

23、人員操作時應穿戴整齊，符合潔凈區穿戴要求。 n  操作時應盡量避免接觸物料。 n  操作宜輕，不宜幅度過大。 n  物料及時密封。  文件及管理 n 制訂相應的操作規程，管理制度。 3. 解決生產中出現問題的一般步驟    生產中遇到問題時，一般的解決步驟是： n 調查生產中是否有出現操作偏差，包括對批記錄的檢查、設備日志的檢查、物料的檢查、對當班人員的詢問等。如果有偏差，對照質量風險分析判斷是否是造成問題的原因。&

24、#160;n 調查生產中與以前正常批次有什么不同的地方，比如物料的生產廠家、批號、質量指標等是否有區別，如有必要進行小試驗證，判斷是否是造成問題的原因。 n 檢查使用設備是否存在問題。 n 找到問題原因后，如果是操作偏差，對人員進行培訓；如果不是操作偏差，對造成問題的原因進行整改。 4. GMP目的  防止不同藥物和組分之間發生混雜；  防止由其他藥品或其他物質帶來的交叉污染的情況發生，包括物理污染、化學污染、生物污染和微生物污染等；  防止差錯，防止計量傳遞和信息

25、傳遞失真，把人為誤差降低到最小限度；  防止遺漏任何生產和檢驗步驟的事故發生；  防止任意操作及不執行標準與低限投料等違章、違法事故產生，保證藥品的高質量。  5. GMP對生產管理的要求5.1 基本要求 人員、物料、標識、現場的定置管理與受控、貯存、收率與物料平衡、防污染、物料轉運與控制、生產規程與規范操作、偏差與控制、潔凈區控制、設備管理。 5.2 關于生產的管理要求  生產工藝及崗位SOP的建立  生產過程控制 批生產記錄 物料平

26、衡 清場管理 產品批及批號 防止混淆、差錯、污染的措施 舉例：檢查條款： 藥品應嚴格按照注冊批準的工藝生產 批生產記錄應反映生產的全過程。連續生產的批生產記錄，可為該批產品各工序生產操作和質量監控的記錄。 檢查點：強調法規標準執行的嚴肅性、批生產記錄的可追溯性。 檢查條款：藥品生產過程中，不合格的中間產品，應明確標示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應按規定的書面程序處理并有記錄 檢查點：強調生產過程的控制與管理。 檢查條款：生產中的中間產品應規定貯存期和貯存條件。 

27、0;藥品生產過程中，物料、中間產品在廠房內或長房間的流轉應有避免混淆和污染的措施。 檢查點：強調二次污染的風險防范。 檢查條款：批生產記錄應保持整潔、不得撕毀和任意涂改；更改時，應在更改處簽名，并使原數據仍可辨認。  批生產記錄應按批號歸檔，保持至藥品有效期后一年。 注意點：正確的更改視為合理化。 5.2.2.1生產工藝及崗位SOP的建立依據 依據：國家食品藥品監督管理部門批準的生產工藝  審計的關注重點  規程的法規符合性與驗證確認  建立及時、準確、完整的批記錄

28、。批記錄應有可追溯性  生產過程應得到嚴格的控制：關鍵參數、防污染、偏差與變更。  藥品生產必須按規定劃批管理，并編制生產批號。  生產過程管理技術的重要環節是：工藝技術管理、批號管理、包裝管理、生產記錄管理、不合格品管理、物料平衡檢查和清場管理  生產工藝與工藝驗證的審計  以藥品注冊批件為生產法規符合性的“大法”，將依此建立的生產工藝規程、工藝驗證文件、生產操作SOP、批生產記錄進行“串線”檢查。  查證生產工藝規程與法規文件的一致性；工藝驗證文件與實施工藝、生產操作SO

29、P的一致性；生產實際過程（批生產記錄）與驗證狀態的一致性。   生產處方及工藝變更的審計  生產工藝變更一般包括變更藥品生產設備，變更藥品生產工藝，變更藥品生產過程質量控制方法及限度。  批生產記錄的審計  批生產記錄內容應包括：產品名稱、規格、生產批號、生產日期、操作者、復核者的簽名，有關操作和設備，相關生產階段的產品數量，物料平衡的計算，生產過程的控制記錄及特殊問題記錄。  產品應有批包裝記錄，批包裝記錄的內容應包括：待包裝產品的名稱、批號、規格；印有批號的標簽和使用說明書以及產品

30、合格證；袋包裝產品和包裝材料的領取數量及發放人、領用人、核對人簽名；已包裝產品的數量；前次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核對人簽名；生產操作負責人簽名。  藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核。審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。應符合要求并有審核人員簽字后方可放行。 批生產記錄的要求：  符合性：批生產記錄與工藝規程、工藝驗證、SOP的一致性  真實性  完整性  可追溯性 

31、60;清洗驗證的審計  清潔的方式是否經過驗證  清潔方式發生改變時是否經過驗證  清潔規程的有效性是否得到定期的確認  現場的清潔狀態  現行清潔規程與驗證狀態的一致性 生產過程控制的審計 產品質量的形成是在生產加工的各個步驟和工序環節中完成的，在這些生產加工的環節中影響產品質量的因素變化直接反映在產品的質量狀態中，決定著產品質量的最終結果。 因此，嚴格控制生產加工各個環節中的關鍵因子對產品質量控制起著決定性的作用。 不同的產品其影響因子的關鍵程度不同，

32、這需要審計人員對產品質量的特性和生產加工工藝技術的充分認識和GMP理念的透徹了解。  根據不同產品的生產特性特點，判定影響產品質量的關鍵因子；  對關鍵因子進行分類識別：如生產技術參數、環境控制級別、現場的硬件條件對生產的可控性關聯關系、操作人員的操作符合性、生產過程發生偏差對產品質量影響的風險大小。  硬件與生產產品的控制污染要求的適宜性。如生產凈化級別要求越高的產品，生產設備的自動化程度要求越高，最好具有在線清洗（CIP）或在線滅菌（SIP）功能，其防止污染的效果越強；  特別關注生產過程偏差的處理，是否以產品

33、質量風險控制為原則制訂適宜的糾偏措施，或接受偏差。   文件化的程序和記錄 有完善的書面文件：藥品應嚴格按照注冊批準的工藝生產；生產工藝規程、崗位操作法或標準操作規程不得任意更改，如需要改時應按規定程序執行。 Ø 現行版 與操作的要求相適宜 Ø 方便崗位操作取用 規程現場操作記錄  生產過程物料管理 Ø 生產批號管理 n 同質 n  均一 n  可追溯 n&

34、#160;文件化規定轉換記錄 Ø 車間物料管理      Ø 間隙生產的中間站管理 Ø  剩余物料管理 Ø  物料平衡控制 Ø  周轉容器管理  設施及設備管理 審計要求： 滿足工藝性能 n 驗證符合要求 n 持續穩定 n材質符合要求 n 狀態清晰 n 定置適當

35、0;n使用可追溯 清洗/消毒后設備免受污染  生產過程操作 n 生產前確認 ：工序在生產前，須檢查上批清場合格證明，確認操作間及設備、容器無上次生產遺留物。準備指令、記錄，并確認設備清潔完好，計量器具清潔完好，計量合格效期內。通過生產前的確認，能有效預防上次預留和清潔污染、混淆與差錯。經確認后允許生產。 n 操作過程控制 ：Ø 嚴格依法操作，按規定方法、步驟、順序、時間操作。 Ø 生產過程控制點及項目按規定頻次和標準進行控制和復核。 Ø

36、  物料的暴露操作，嚴防污染和交叉污染 。Ø  狀態標志：對物料或同一產品的不同中間產品，操作時在從容器到設備，再從設備到容器，可能發生混淆和差錯。所以規定每一房間或設備、容器標明產品或物料名稱、批號、數量的狀態標志。 n 清場與清潔 Ø 清場實施條件：每一生產階段完成時；生產的同一工序更換品種、規格、批號時；或同一工序的一個批號因各種原因分為幾個階段試產時。 Ø 清場程序：收集整理，統計衡算，工序遞交或處理，設備及環境清潔（執行相應SOP），清除文件，簽發清場合格證明和更換狀態標志。 n 生產過程關鍵操作 Ø 稱量投料與復核：稱量環境；依據指令（按照指令的品名與數量）；核對物料（品名規格、批號效期、狀態）；選擇計量器具（選擇與物料重量與精度要求相一致的計