1、Knoevenagel縮合反應文獻綜述1. 摘要 Knoevenagel縮合反應是有機化學中較常見的一個反應。本文在綜合大量文獻的成果基礎上，簡述了這一反應，分析了其可能的反應機理和影響反應進行的動力學、熱力學因素，列舉了此反應在有機合成方面的廣泛應用，對Knoevenagel縮合反應的研究提出了新的展望。2. 正文 2.1 反應簡述Knoevenagel縮合反應（腦文格反應；克諾維納蓋爾縮合反應；柯諾瓦諾格縮合反應；克腦文蓋爾縮合反應），又稱Knoevenagel反應：含有活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿催化下，發生失水縮合生成,-不飽和羰基化合物及其類似物。圖1 Knoevenagel縮合

2、反應通式Z 基是吸電子基團，一般為 -CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO2 等基團。兩個 Z 基團可以相同，也可以不同。-NO2基團的吸電子能力很強，有一個就足以產生活潑氫。常用的堿性催化劑有哌啶、吡啶、喹啉和其他一級胺、二級胺等。常用的活潑亞甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事實上任何含有能被堿除去氫原子的 C-H 鍵化合物都能發生此反應。反應一般在苯或甲苯中進行，同時將產生的水分離出去，此法所用溫度較低，產率高。Knoevenagel 反應是對Perkin反應的改進，將酸酐改為活潑亞甲基化合物。由于活潑氫的存在，使得弱堿作用下，能產

3、生足夠濃度的碳負離子進行親核加成。弱堿的使用避免了醛酮的自身縮合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能進行反應，擴大了適用范圍。Knoevenagel 反應是制備 ,-不飽和化合物的常用方法之一。2.2 發現歷史這個反應最早是由德國化學家亞瑟·漢斯（Arthur Hantzsch）發現的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反應，發現生成了對稱的縮合產物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，這是有關 Knoevenagel 反應的最早紀錄。11894年，德國化學家 Emil Knoevenagel 從

4、多個方面對這一反應作了進一步研究，他發現任何一級和二級胺都可以促進反應進行；反應可以分步進行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作為活性的亞甲基化合物。2兩年之后，Knoevenagel 又開始了對這個反應的研究，他發現，在室溫或 0時，苯甲醛與過量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，會生成雙加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一個助手重復了這個實驗，在冷卻一步上消耗了更少的時間，結果發現得到的產物與之前的產物不同，這次的產物是縮合產物芐叉乙酰乙酸乙酯與上述雙加成物的混合物。進一步的研究又發現，如果使用等摩爾的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，將反應溫度控制在 0 °C，那么兩者之間

5、的反應便可以定量生成縮合產物芐叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不產生加成物。6 這便是現今所看到的 Knoevenagel 反應的雛形，縮合產物芐叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被稱為 Knoevenagel 產物。但實際上，Claisen 等早在十余年前就已經通過其他方法得到該類型的化合物了3， 只不過 Knoevenagel 所用的方法和條件更溫和一些而已。此后的研究表明，如果用原始反應條件處理芐叉乙酰乙酸乙酯，又可得到雙加成物，從而證實了芐叉乙酰乙酸乙酯是雙加成物生成過程中的中間產物。2.3 反應機理Knoevenagel 是由堿催化的縮合反應，類似于羥醛縮合反應。根據所用堿種類的不同，可以有兩種可行

6、的機理。2.3.1 亞胺親核加成機理該觀點認為反應歷程中，醛或酮先與胺縮合為亞胺，然后再與失去氫的活潑碳負離子加成，最后再消去形成雙鍵。以哌啶催化下醛與乙酰乙酸乙酯的反應為例：圖2 亞胺親核加成機理這個機理與 Knoevenagel 最初提出的機理（圖3）有些類似。在 Knoevenagel 發現這個反應之前，就已知苯甲醛可以與兩分子的哌啶縮合，生成芐叉二哌啶縮氨醛。而且芐叉二哌啶縮氨醛與乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用時，可以高產率得到下圖中的最終產物雙加成物。4因此 Knoevenagel 認為，反應的機理應是胺與醛先縮合為縮氨醛，受乙酰乙酸乙酯進攻，產生 -氨基二羰基化合物中間產物，然后消除哌啶

7、得到 ,-不飽和羰基化合物，并最后與另一分子乙酰乙酸乙酯進行Michael加成，得最終的雙加成產物。圖3 Knoevenagel提出的機理2.3.2 HannLapworth 機理該觀點認為，首先是乙酰乙酸乙酯與醛在堿作用下羥醛加成為 -羥基二羰基化合物中間產物，然后再消除水得到縮合產物。仍以哌啶催化下醛與乙酰乙酸乙酯的反應為例：圖4 HannLapworth 機理上述兩種機理中的中間產物-氨基二羰基化合物5和-羥基二羰基化合物6都已從不同的反應中分離出來。一般認為，當反應用堿為三級胺時，HannLapworth 機理占主導地位；而當反應用堿為一級或二級胺時，兩種機理都有可能發生。這主要是因為

8、三級胺的取代數較多，無法順利地與醛（酮）上的羰基碳成鍵形成亞胺。2.4 反應細節 溶劑效應溶劑效應分為兩個方面：溶劑分子介電常數的影響，和溶劑pH的影響。2.4.1.1 介電常數的影響無論考慮何種機理，反應的第一步均是活潑亞甲基化合物失去氫產生活潑碳負離子，而這一步驟是整個反應的速度決定步驟。所以從動力學上說，溶劑的介電常數強弱或將影響反應速度的快慢。利用Born law定性描述介電常數對反應速率的影響，可以得到ln k= ln k0 Nze/RTr2其中k0是Knoevenagel縮合反應速率常數的理論值，N為阿伏伽德羅常數，e為電子電荷量，為溶劑分子的偶極矩（通常為4.5D），R為理想氣體

9、常數，r指活潑亞甲基化合物的尺寸。由該式可以看出，介電常數越小的溶劑，對反應進行越是不利。7原因可能是幾乎不解離的溶劑分子包圍住活潑亞甲基化合物，使得OH-離子難以接近并奪取氫，阻止反應發生。2.4.1.2 pH的影響溶劑pH直接影響了碳負離子的生成速率與穩定性，同時過高的pH又可能引發羥醛縮合等副反應。89下圖是在相似實驗條件下，改變緩沖溶液pH值，測量反應中間體產量到達85%所需的時間。圖5 pH值對反應速率的影響從圖中可以看出，在pH=11.7附近，反應速率達到極大值，這即是適宜的反應條件。2.4.2 催化劑的選擇2.4.2.1 胺及胺類衍生物一般來說，大多數胺類包括伯胺都是Knoeve

10、nagel縮合反應良好的催化劑。而除此之外，仲胺基羧酸也能起到良好的催化效果。為了提高催化效率，還可以將胺類同CO2反應生成氨基甲酸銨鹽，這樣的銨鹽在溶劑中直接解離出氨基正離子，催化反應。102.4.2.2 金屬-有機非均相催化劑研究表明，充滿孔隙的金屬-有機網絡狀沸石也可以在Knoevenagel縮合反應中發揮巨大作用。在如下反應中，沸石起到良好的催化作用。而當我們用不同取代基修飾反應物，仍可以得到很好的收率與速率。11圖6 不同取代基對應的催化效率使用這類催化劑最大的優點在于催化劑易與產物分離，且催化劑在使用過程中基本沒有損耗，循環利用率高，符合綠色化學的要求，是研究Knoevenagel

11、縮合反應的新方向。同樣可以做為非均相催化劑使用的還有AlP04-Al203。12圖7 AlP04-Al203對不同取代基化合物的催化效率2.5 反應的改進Doebner改進法，又稱VerleyDoebner改進法。用丙二酸或丙二酸酯作原料時，反應產生的烷叉丙二酸（酯），（經水解）可在吡啶作用下繼續脫去一個羧基，生成單羧酸。13例如，丙烯醛與丙二酸在吡啶中反應，可得脫羧產物反式-2,4-戊二烯酸。2.6 反應的應用2.6.1 2-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸反應2-甲氧基苯甲醛與二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中發生 Knoevenagel 反應，以哌啶作堿，可得電荷轉移絡合物 (3)。142.6.

12、2 抗瘧疾藥物本芴醇（lumefantrine）的制取抗瘧疾藥物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。反應最初產物是 E/Z 異構體的 50:50 混合物，但最終會轉化為熱力學上更穩定的 Z 型異構體。152.6.3 環己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之間發生的多組分反應微波促進的環己酮、丙二腈和3-氨基-1,2,4-三唑之間發生的多組分反應。162.6.4 長鏈化合物的合成將苯甲醛與苯乙腈進行Knoevenagel 縮合反應，再將產物用硼氫化鈉還原。172.6.5 Knoevenagel 縮合-Michael加成串聯反應該反應會生成兩種不同的產物，其在不同實驗條件下的比

13、例如下：18圖8 不同溶劑和pH下產物的比例3. 總結 Knoevenagel 縮合反應，作為一個經典的碳負離子的反應，其被發現已有一百多年的歷史，無論是反應機理還是反應動力學研究，都已有了比較成熟的結論。但是這并不妨礙我們對它進行深入的研究。畢竟，Knoevenagel 縮合反應做為常用的制備 ,-不飽和化合物的方法，我們無論是以此為契機理解反應機理，還是利用這類反應優化有機合成方法，Knoevenagel 縮合反應都是值得我們深入探討的。參考文獻：1 Hantzsch A. Ueber die synthese pyridinartiger verbindungen aus acetess

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