1、 HER2 陽性乳腺癌靶向治療研究進展 乳腺癌是女性最常見的腫瘤相關(guān)性死亡原因之一， 全世界每年約有 135 萬婦女發(fā)生乳腺癌，約33萬婦女死于乳腺癌1，近年來我國城市乳腺癌的發(fā)病率與死亡率上升明顯。約20%-25%的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性。HER2+乳腺癌患者預后差，術(shù)后復發(fā)風險高、生存期短2-3。HER2 是表皮生長因子受體家族（EGFR/HER1，HER2，HER3，HER4）中4成員之一，具有酪氨酸激酶活性，通過激活下游PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek/MAPK信號通路，參

2、與細胞的生長、活化和增殖過程。針對乳腺癌以HER2為靶點的分子靶向治療是近年來出現(xiàn)的有效的治療途徑，本文予以綜述如下。 1 單克隆抗體 1.1 曲妥珠單抗 曲妥珠單克隆抗體（Trastuzumab）是人源化的重組抗HER-2單克隆抗體，95% 來自人和 5% 來自鼠的IgG抗體。曲妥珠單克隆抗體能夠選擇性作用于HER-2的細胞外受體，通過降低細胞膜HER-2蛋白濃度、阻斷HER-2介導的信號轉(zhuǎn)導通路、加速HER-2受體蛋白降解、參與抗血管生成作用而導致細胞生長受抑制和誘導細胞凋亡，以與通過ADCC誘導機體殺死腫瘤細胞。曲妥珠單克隆抗體是作為針對HER-2靶點設計的首個分子靶向藥物，明顯提高了H

3、ER-2陽性乳腺癌的治療效果，乳腺癌分子靶向治療的新時代由此展開。目前曲妥珠單抗已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于HER-2陽性乳腺癌的輔助治療以與晚期解救治療4。 對于HER2陽性的晚期乳腺癌患者，曲妥珠單抗從單藥治療到聯(lián)合化療均顯示良好療效。單一藥物曲妥珠單抗對HER-2過度表達的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全有效，其作為一線藥物的有效率為26%，HER-2（3+）患者有效率為35%4;作為二、三線藥物總有效率為15%，其中HER-2（3+）患者有效率為18%，且曲妥珠單抗能顯著改善生活質(zhì)量5。曲妥珠單抗聯(lián)合應用化療藥物治療HER-

4、2過度表達的乳腺癌也可明顯提高療效，體外實驗顯示曲妥珠單抗與多種化療藥有相加或協(xié)同作用。曲妥珠單抗與瑞濱、吉西他濱、卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)用的有效率為24%86%6。紫杉類中加入曲妥珠單抗能夠顯著提高晚期乳腺癌患者的有效率和生存期7，相關(guān)實驗證實聯(lián)合治療與單藥化療相比，有效率明顯提高，更為重要的是患者的總生存期得以延長。臨床常將曲妥珠單抗與一種化療藥聯(lián)用，有關(guān)兩種化療藥聯(lián)合曲妥珠單抗的療效的實驗表明含曲妥珠單抗的三藥聯(lián)合較兩藥聯(lián)合方案略有優(yōu)勢6。對于激素受體陽性的患者，也可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合分泌藥物治療策略。 四項曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療HER2+早期乳腺癌的大型臨床研究結(jié)果顯示：曲妥珠單抗

5、使患者的復發(fā)風險和死亡風險顯著降低。HERA研究中結(jié)果顯示：1年治療組的疾病復發(fā)風險降低36%，死亡風險降低34%7。亞組分析顯示無論腋淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、激素受體情況以與腫瘤大小，各亞組的復發(fā)風險均同等程度降低，4年的更新隨訪結(jié)果顯示1年的曲妥珠單抗輔助治療極大的改善了HER2 陽性乳腺癌患者的預后，部分對照組患者交叉接受了曲妥珠單抗治療的預后也得到了提高8-9。 B-31和N-9831研究比較了多柔比星+環(huán)磷酰胺（AC方案）化療后再接受紫杉醇化療，加或不加曲妥珠單抗治療1年的療效。這兩項研究的共同分析結(jié)果顯示，3年復發(fā)風險下降52%，死亡風險下降33%10。曲妥珠單抗與紫杉醇同時應用較序貫應用

6、的復發(fā)風險還能降低23%。因此，建議曲妥珠單抗與紫杉醇同時使用11。 BCIRG-006研究將患者分為兩個試驗組，一組為AC-TH方案治療，另一組為TCH方案化療，曲妥珠單抗使用1年。對照組用不含曲妥珠單抗的AC-T方案化療。隨訪結(jié)果顯示結(jié)果：兩個試驗組的5年DFS率分別為84%和81%，均顯著高于對照組（75%）;5年OS率分別為92%和91%，均顯著高于對照組（87%）。兩試驗組之間DFS和OS無顯著差異。不含蒽環(huán)類的TCH方案的心臟安全性優(yōu)于AC-TH方案12。 新輔助治療達到病理學完全緩解（pathologic Complete Response pCR）與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合

7、化療新輔助治療HER2+乳腺癌能顯著提高pCR。相關(guān)實驗表明T-FEC方案化療或化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示曲妥珠單抗組的pCR（60% vs 26%）和3年DFS率（100% vs 85.3%）顯著提高13。NOAH研究所示235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，主要研究終點是無事件生存期 （event-free survival，EFS）。研究結(jié)果顯示在化療基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗能顯著提高pCR（38.5% vs 19.5%）和3年EFS率（71% vs 56%）14。Meta分析的結(jié)果也顯示在HER2陽性乳腺癌的新輔助化療中，聯(lián)合曲妥珠單抗的化療方案明顯優(yōu)

8、于單純化療方案19。 1.2 帕妥珠單抗 帕妥珠單抗是一種新的HER-2重組單克隆抗體，可與HER2ECD亞結(jié)構(gòu)域的二聚化臂結(jié)合，阻止HER2與Her家族其他成員形成異二聚體，阻止之后的信號轉(zhuǎn)導通路。其既對HER-2高表達的乳腺癌有效，也對HER-2低表達的乳腺癌有效。I/II 期臨床試驗顯示曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，具有明顯的協(xié)同效應，兩藥聯(lián)用可進一步改善晚期乳腺癌療效。 相關(guān)研究報告指出聯(lián)合帕妥珠單克隆抗體可以增加曲妥珠單克隆抗體的療效，這項臨床研究納入曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合常規(guī)化療失敗、HER-2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，采用帕妥珠單克隆抗體和曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療，客觀反應率為24.2%

9、，臨床反應率為50%，不良反應輕到中度，患者可以耐受。II期隨機、雙盲多中心臨床研究CLEOPATRA表明，HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者不良反應兩組未見明顯差異，帕妥珠單抗未增加曲妥珠單抗心臟毒性反應15-16。 2 酪氨酸激酶抑制劑 2.1 拉帕替尼 拉帕替尼是同時抑制HER2和HER1的小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用于HER2受體的細胞ATP結(jié)合位點。臨床前實驗顯示其與曲妥珠單抗具有協(xié)同抑制HER2+乳腺癌細胞生長的作用。2007年美國FDA批準拉帕替尼上市，用于治療HER-2陽性的晚期乳腺癌，是繼曲妥珠單克隆抗體后第二個乳腺癌分子靶向治療藥物。 EGF100151臨床研究結(jié)果表明，拉帕替尼

10、聯(lián)合卡培他濱治療含有曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合治療失敗的乳腺癌患者優(yōu)于單用卡培他濱，聯(lián)合組無進展生存和總生存期均明顯延長，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯降低。顯示拉帕替尼是對HER-2+乳腺癌治療有效的靶向藥物，并且為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的治療途徑。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比較的III期臨床研究證實17，對于HER2+、既往曾接受過蒽環(huán)類藥物、紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療的晚期乳腺癌患者，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱比較，明顯延長無進展生存期。 在ASCO2012年會的乳腺癌口頭報告專場中，一項研究顯示，對于HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在紫杉類為基礎(chǔ)的一線治療中添加曲妥珠單抗相比于拉帕替尼，可明

11、顯延長PFS。兩組的人群基本特征進行了平衡。每組約40%的女性在初始診斷時就為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，在輔助或新輔助治療中，18%接受了曲妥珠單抗治療，約20%接受了紫杉類治療。46%的女性有肝轉(zhuǎn)移。口服拉帕替尼劑量是紫杉類治療期間為1250mg/天，隨后是 1500mg/天直到疾病進展。曲妥珠單抗的劑量是紫杉類治療期間2mg/kg（每周）或 6mg/kg（每三周），隨后是6mg/kg（每三周）直到疾病進展。有一個潛在的隨訪偏倚，因為曲妥珠單抗組每三周就診一次，而拉帕替尼組為4周一次。在意向性治療分析中，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為8.8和11.4個月（HR=1.33; 95%CI：1.06

12、-1.67;p=0.01）。對于HER2+乳腺癌，這種差異更為明顯，拉帕替尼和曲妥珠單抗組的中位PFS分別為9.0 和13.7個月（HR=1.48;95%CI：1.15-1.92;p=0.003）。總體生存期無明顯差異。拉帕替尼組出線更多的不良反應事件，17.8%的女性因為毒性終止治療，曲妥珠單抗組為10.6%。服用拉帕替尼更常見腹瀉、皮疹和厭食。 也有研究發(fā)現(xiàn)，對于曲妥珠單克隆抗體治療失敗的晚期乳腺癌患者，繼續(xù)曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合拉帕替尼治療，與單用拉帕替尼比較，能明顯延長患者的無進展生存期18。因此在 NCCN 指南推薦中，對于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽性晚期乳癌，推薦可選擇的方案是繼

13、續(xù)曲妥珠單抗，聯(lián)合其他化療藥物，或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，也可以選擇雙靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼的聯(lián)合使用。 3 抗體-藥物共軛物 Trastuzumab emtansine（T-DM1）為新型抗體、藥物共軛物，由直接作用于HER2的抗體曲妥珠單抗與抗有絲分裂藥物maytansine的衍生物emtansine（DM1）通過硫醚以共價鍵結(jié)合而成。II 期臨床研究顯示：本品用于經(jīng)曲妥珠單抗治療無效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC） 患者的應答率達25%35%。T-DM1可使HER2-HER3復合物裂解，從而抑制磷脂酰肌醇 -4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）信號通路，并阻止HER2的胞外域脫落，進而阻止截短

14、型 HER2（p95）-HER2的形成，激活ADCC作用。體外研究顯示，與曲妥珠單抗相比，T-DM1 對HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細胞株的抗腫瘤活性更強，但對無HER2過度表達的細胞株的抗增殖作用下降，表明其可選擇性靶向作用于HER-2陽性細胞。T-DM1對耐曲妥珠單抗或拉帕替尼的HER2陽性乳腺癌細胞株與其腫瘤移植動物模型也均有顯著的抗腫瘤活性。在荷有HER2陽性、曲妥珠單抗敏感的乳腺癌細胞株KPL-4的小鼠中進行的體研究發(fā)現(xiàn)，T-DM1可使腫瘤完全消退，而曲妥珠單抗僅能使腫瘤暫時消退，停止治療后腫瘤即又生長。此外，T-DM1還可使化療藥物阿霉素、紫杉醇和多西他賽的抗增殖作用增強;

15、而且，其與帕妥珠單抗或PI3K抑制劑GCD-0941聯(lián)用時有協(xié)同增效作用。 最新完成的首個隨機、開放III期臨床試驗 （ EMILIA研究）比較了T-DM1與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱聯(lián)用治療HER2-陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）的療效。結(jié)果顯示與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組相比，T-DM1治療組患者的PFS顯著延長（9.6 vs 6.4個月）;HR=0.65;（95% CI： 0.55 to 0.77;P<0.001），第二次中期分析結(jié)果顯示總生存期分別為30.9月vs 25.1月;HR=0.68（95% CI， 0.55 - 0.85; P<0.001）. T-DM1組客觀緩

16、解率更高（43.6% vs 30.8%; P<0.001）;所有次要研究指標均顯示T-DM1組優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組，3級以上不良反應發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組高于T-DM1組（57% vs 41%）。T-DM1的血小板減少癥的發(fā)生率和血清轉(zhuǎn)氨酶水平增加較高，而腹瀉，惡心，嘔吐，掌跖紅腫的發(fā)生率拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組更高。結(jié)果顯示T-DM1顯著提高了PFS和OS，并且毒性反應更小19-20。基于該研究結(jié)果，2013年2月22日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準T-DM1作為 HER2-陽性、晚期（轉(zhuǎn)移）乳癌患者一種新治療。 4 總結(jié)和展望 綜上所述，針對HER2新的靶向治

17、療藥物越來越多地進入臨床中，在應用這些藥物的同時也要看到這類藥物價格昂貴，嚴格把握用藥指征，合理選擇用藥時機和適當配合傳統(tǒng)的手術(shù)與放化療，才能達到個體化的最佳治療效果。目前，仍有許多問題尚需解決，如HER2靶向治療與放療、化療與分泌治療的相關(guān)性，靶向藥物的耐藥性、心臟毒性等。隨著生物工程與基因技術(shù)的發(fā)展未來將會促進新的抗HER2藥物的出現(xiàn)，將為乳腺癌的治療提供進一步的選擇和前景。 參考文獻： 1.Breast cancer in developing countries. Lancet， 374（9701）：1567， Nov 2009. 2.Hirofumi Mukai. Treatment

18、 strategy for her2-positive breast cancer. Int J Clin Oncol， 15（4）：335?C340， Aug 2010. 3.吳震宇.三陰性乳腺癌和HER2過表達乳腺癌的臨床病理特征J.健康研究，2015，35（1）：46-48. 4.應香蘭，應亞君，陸.浸潤性乳腺癌HER2基因擴增和蛋白表達與臨床病理特征的關(guān)系J.中國衛(wèi)生檢驗雜志，2015，25（2）：233-237. 5. 隋佳琪，鯤鵬，明杰.乳腺癌相關(guān)的細胞信號通路J.中國生物化學與分子生物學報，2015，31（1）：20-27. 6. 洪林，何洪敏，周艷.兩版ASCO/CAP指南分析

19、乳腺癌HER2基因擴增狀態(tài)J.中國醫(yī)學工程，2014，22（12）：13-16. 7. 王學麗，王澤興.浸潤性乳腺癌326例近似分子分型分析與意義J.診斷病理學雜志，2014，21（12）：747-750. 8.Vicente Valero， John Forbes， Mark D. et al. Multicenter phase iii randomized trial comparing docetaxel and trastuzumab with docetaxel， carboplatin， and trastuzumab as first-line chemotherapy for

20、 patients with her2-gene-amplified metastatic breast cancer （bcirg 007 study）： two highly active therapeutic regimens. J Clin Oncol， 29（2）：149?C156， Jan 2011. 9.Andrew M. Wardley， Xavier Pivot， et al. Randomized phase ii trial of first-line trastuzumab plus docetaxel and capecitabine compared with t

21、rastuzumab plus docetaxel in her2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol， 28（6）：976?C983， Feb 2010. 10.何小艷，吳寧，慧.培訓對乳腺癌HER2基因免疫組化結(jié)果判讀的影響J.診斷病理學雜志，2014，21（10）：649-650. 11.燕，徐衛(wèi)云.乳腺癌分子分型與臨床意義的研究進展J.中國現(xiàn)代普通外科進展，2014，17（11）：921-924. 12.頻，于世英，鎮(zhèn)宙等.中國 HER2 陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療的初步結(jié)果J.中華醫(yī)學雜志，2012，92（47）：33

22、45-3349. 13.Edith A. Perez， Edward H. Romond， Vera J. Suman， et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer： joint analysis of data from ncctg n9831 and nsabp b-31. J Clin Oncol， 29（25）：3366?C3373， Sep 2011. 14.Edith A. Perez， Vera J. Suman， Nancy E. Davidson， et al. Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol， 29（34）：4491?C4497， Dec 2011. 15.Dennis Slamon， Wolfgang Eiermann， Nicholas Robert， et al. Adjuvant tras