1、    作者：楊慶 吳海嘯 余謙 季敬偉 吳漢 朱再生【摘要】  目的 探討吡柔比星(THP)膀胱內灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的有效性及安全性。方法 符合入選標準的98位患者隨機分成三組于手術后2周內開始行吡柔比星膀胱灌注, 三組的保留灌注時間分別為30min，1、2h。20mg/次, 每周1次共8次； 以后每個月1次共1年, 定期膀胱鏡檢查進行隨訪。 結果 98例淺表性膀胱移行細胞癌患者, 術后平均隨訪時間(11.8±6.83)個月。三組無腫瘤復發率分別為82.36%、80.00%、82.76%，復發率為17.64%、2

2、0.00%、17.24%,三組之間差異無顯著性；三組的尿路刺激癥狀發生率分別為35.29%、51.42%、58.62%；全身癥狀發生率為5.88%、11.43%、24.14%。其中在2h組有4例因為尿路刺激癥狀及全身癥狀嚴重，不能耐受,暫停灌注,其余患者均完成治療。 結論 THP膀胱內保留灌注30min預防膀胱癌術后復發的療效滿意,患者耐受性好,副作用少。 【關鍵詞】  吡柔比星 膀胱腫瘤 膀胱灌注【Abstract】  Objective  To investigate the efficacy and safety of intr

3、avesical instillation of pirarubicin(THP) for preventing postoperative recurrence of superficial bladder cancer. Methods  98 Patients with superficial transitional cell bladder cancer who met inclusion criteria were enrolled in this study. 98 patients were divided into three groups : 30min

4、 group、1h group and 2h group.THP (20 mg/50 ml of normal saline) was instilled intravesically within two weeks after operation once a week for eight weeks, followed by once a month till one year. Regular cystoscopy was performed for the follow- up. Results  All the patients were followed up

5、 for an average time of 11.8±6.83 months. Tumor recurrence rate were 17.64%、20.00%、17.24%，there  was no significant difference among them .LUTS rate were 35.29%、51.42%、58.62%；general symptom rate were 5.88%、11.43%、24.14%.4 cases in 2h group withdrew the treatment for not being able to

6、 tolerate LUTS and general symptom. Conclusion  30min Intravesical administration of THP for 30 min after operation was effective and well- tolerated for preventing tumor recurrence.【Key words】  Pirarubicin  Bladder Cancer  Intravesical Instillation  

7、0;膀胱癌是一種常見的泌尿系腫瘤，70%80為淺表性膀胱癌，大多數膀胱癌可經尿道電切或手術切除，但5070的淺表性膀胱癌術后易復發，其中3040的復發患者伴有惡性程度增加或浸潤能力增強。而膀胱內灌注治療是目前預防淺表性膀胱癌術后復發的最常用的一種治療手段, 且灌注采用的藥物種類繁多。THP( pirarubicin, THP) 是新一代半合成蒽環類抗腫瘤藥物, 實驗研究結果表明THP在腫瘤組織內彌散速度快, 抗癌活性強, 可有效、迅速殺傷腫瘤細胞, 一些臨床觀察也證實THP對預防膀胱癌術后復發有著良好的療效，4。為進一步評價THP膀胱內灌注預防淺表性膀胱癌復發的有效性及安全性, 本院自2002

8、年8月至2005年12月對淺表性膀胱癌患者術后應用THP膀胱灌注進行了臨床研究。現報告如下。1  資料與方法1.1  一般資料 98例淺表性膀胱移行細胞癌患者, 男65例,女33例； 年齡3687歲, 平均(64.2±12.1)歲。均經病理檢查證實為膀胱移行上皮癌, 其中單發腫瘤69例, 多發腫瘤29例; 初發腫瘤70例， 復發腫瘤28例。 經尿道電汽化切除術70例，開放手術28例，其中膀胱部分切除20例，腫瘤局部切除8例。病理分級為級34例，級52例，級12例。臨床分期為T1期39例,T2期48例，T3期11例。同時排除有難以控制的泌尿道感染

9、者，有嚴重的糖尿病、心血管疾患以及肝腎功能不全者，3個月內接受過THP治療者，合并除膀胱癌以外的其它原發性惡性腫瘤及需同時使用其它抗腫瘤藥物、免疫調節劑和細胞因子的患者。1.2  治療方法 (1)灌注方法：符合入選標準的患者于術后2周內開始進行THP膀胱灌注, 20mgTHP溶于20ml注射用水,而后再加入30ml 生理鹽水。常規消毒后, 置導尿管入膀胱, 排凈尿液后注入灌注藥物。患者隨機分成三組，每組分別為34、35、29例，分別保留灌注30min，1、2h，其中第一組取患側15min，其余各個方位各5min，其他二組仰臥位、左、右側臥位及俯臥位各15和30min后自行排

10、尿。(2)療程：1次/周共8次, 以后每個月1次共1年，總共18次。1.3  觀察與評價 (1)療效觀察：術后第1年內每3個月、第2年內每6個月復查1次膀胱鏡, 觀察腫瘤有無復發, 如有可疑病變, 即行活檢以明確有無腫瘤復發。(2)安全性觀察：每次灌注前行血尿常規檢查,每3個月行肝腎功能檢查, 詳細記錄每次灌注后的患者全身及局部反應情況。1.4  統計學處理 所有數據采用SPSS 11.5 軟件，用卡方檢驗比較各組之間的復發率。2  結果    三組患者共有94例完成灌注治療,4例未完成者均為灌注2h者。術后隨訪3

11、36個月,平均(11.8±6.83)個月，見表1。表1  三組患者灌注治療后尿路刺激癥狀、全身癥狀發生率及復發率比較(略)    在所有灌注治療的患者中有18例復發。復發患者中腫瘤復發于術后330個月, 平均10.6個月。三組之間差異無顯著性。灌注治療患者中有47例出現尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀, 大部分輕至中度, 對癥處理后緩解,但2h組有3例患者出現嚴重的尿路刺激癥狀并伴有肉眼血尿，而中止治療。2h組的尿路刺激癥狀明顯高于30min組，差異有統計學意義。有13例出現發熱、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發等全身不良反應,12例能夠耐受，在2h組中有

12、1例因為惡心、嘔吐嚴重而中止治療。患者在灌注治療過程中均未出現尿道狹窄，壞死情況。治療后復發的患者病理活檢可見乳頭上層細胞數目減少，淺層細胞生長受抑退化，基質有壞死物，腫瘤細胞不染色。3  討論    淺表性膀胱癌術后復發和相伴的腫瘤進展是影響膀胱癌預后的重要因素,大量的臨床研究證實,采用定期膀胱灌注化療藥物或生物反應調節劑可有效防治淺表性膀胱癌術后復發。應用化學藥物或免疫制劑進行膀胱灌注是當前預防膀胱癌術后復發的最常用方法。膀胱灌注的理想藥物應具有能達到膀胱上皮內高藥物濃度, 腫瘤細胞的高敏感性, 全身吸收量少、不良毒副反應低等特點。  &#

13、160; 蒽環類藥物阿霉素(ADM)已經證實對移行上皮腫瘤有效,很早就用于膀胱癌術后膀胱灌注,但由于其嚴重的心臟毒性、骨髓抑制、膀胱刺激癥狀等副作用,臨床應用受到限制。THP作為一種新型的蒽環類抗癌藥，其在表阿霉素的氨基酸4'位上接上一個四氫吡喃基，這一結構的改變使其抗癌活性大為提高，在體內直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶,阻礙DNA復制及轉錄，在G2期終止細胞分裂,最終導致腫瘤細胞死亡。THP半衰期短，藥物進入腫瘤細胞迅速，腫瘤細胞濃度高，對正常細胞毒性低，心臟的毒副作用小。本資料98例膀胱癌患者術后灌注THP預防復發的觀察顯示, 平均隨訪時間(11.8±6.83)個

14、月, 80例患者無腫瘤復發,無復發率81.63%,18例患者腫瘤復發, 復發率18.37%, 表明THP對預防膀胱癌術后復發有良好的療效。    Saika等6通過體外試驗研究發現T24膀胱癌細胞株在與THP接觸1530min后,細胞內THP濃度上升到達平臺期;而正常成人膀胱粘膜細胞其細胞內THP濃度隨細胞與THP接觸的時間延長而增加。Kobayashi等7將22個淺表性膀胱癌患者分成三組,保留30min組，1、2h組,進行THP (30mg/30ml)膀胱灌注,發現三組間THP在腫瘤組織中濃度差異無顯著性。Sugano等8將57例淺表性膀胱癌患者分成三組,保留10、30、

15、60min組,進行THP ( 20 mg/40ml)膀胱灌注,發現保留30min組隨灌注次數增加, THP在膀胱腫瘤及周圍組織中的分布逐漸增加而10min組無此現象; 60min組患者多因THP在正常組織中的濃度過高,出現嚴重的膀胱刺激癥狀而無法堅持灌注。本實驗將98例患者隨機分成三組，分別保留灌注30min、1、2h，發現三組的復發率分別為17.64%、20.00%、17.24%，三組之間差異無統計學意義。但是隨著灌注時間的延長患者出現尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀及發熱、惡心、嘔吐、腹瀉、脫發等全身不良反應的概率明顯增加。其中2h組有4位患者因為嚴重的尿路刺激癥狀及全身癥狀最終中止治療。由

16、此可見,采用恰當THP膀胱內灌注保留時間,既可使THP發揮良好的抗腫瘤作用,又不會導致明顯的毒副作用。    近年來關于術后是否立即進行膀胱灌注仍存在爭論。有學者認為TURBt術后不應立即進行灌注,其理由:(1)膀胱粘膜存在創面,可能增加藥物的吸收和藥物的毒副作用; (2)同時化療藥物有可能影響創面的愈合。但Yamamoto等9觀察到20 例膀胱癌患者在TURBt術后即行THP膀胱內灌注,其灌注前、灌注后15、30、60、120min患者血漿中均難檢測到THP濃度,患者亦無明顯的全身反應，提示術后早期灌注THP是安全的。Okamura 等10進行的前瞻性隨機研究顯示, TU

17、RBt術后即刻予以THP單次灌注即可明顯降低腫瘤的復發率, 術后2年的無復發率為82.7%, 明顯低于不灌注的55.7%, 而不良反應發生率則明顯低于常規灌注方法。本組98例患者均于術后立即灌注1次,所有患者未見明顯全身的毒副作用,膀胱局部刺激癥狀多于灌注后37次才出現。3個月復查膀胱鏡時,除個別患者可見小結晶體粘附于創面處,絕大多數患者創面基本痊愈。因此作者認為術后立即進行膀胱內灌注不會增加藥物的吸收,亦不會影響創面的愈合,相反有助于殺滅創面可能殘留的腫瘤或非手術部位的原位癌,預防腫瘤種植。    本研究顯示，THP膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的效果明確, 療效滿意,

18、 患者耐受性好, 是目前臨床上較為理想的預防淺表性膀胱癌術后復發的灌注化療藥物。【參考文獻】  1 吳階平.吳階平泌尿外科學.濟南:山東科學技術出版社,2005.945957.2 Lamm DL. Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma.Urology, 1991, 37(5): 2123.3 王翔,張元芳,翟連喜,等.THP(THP)短時間內膀胱內灌注預防淺表性膀胱癌術后復發. 中華泌尿外科雜志, 2001,21(8)：467468.4 陳曉,李賢羿,韓志友,等.TUR- Bt 術后膀胱內灌注THP預防復

19、發的臨床觀察.中國腫瘤臨床,2001, 28(6):447449.5 葉敏,舒暢,馬邦一,等.THP誘導膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預防膀胱癌術后復發的效果.中華泌尿外科雜志,2002，23（1）:1618.6 Saika T, Tsushima T, Nasu Y, et al. Relationship of intracellular concentration and duration of contamination of pirarubicin and adriamycin in human bladder cancer cell lines and human bladder normal mucosa cell line . Gan To Kagaku Ryoho, 1996,23(7):905909.7 Kobayashi M, Sugaya Y, Yuzawa M, et al. Appropriate intravesical retention time of pirarubicin concentration based on it's level in tumor tissue, anti-tumor effect and side effect in intravesical instillation therap