1、厄多司坦的祛痰、抗氧化作用及其臨床研究進展     【摘要】  厄多司坦是一種巰基衍生物，具有祛痰和抗氧化作用，能調節支氣管上皮黏液的產生和粘稠度，促進纖毛的轉運功能并有抗炎作用。國內外臨床研究表明，厄多司坦對急、慢性支氣管炎患者咳嗽、咳痰的臨床療效明顯，慢性阻塞性肺病（COPD）患者長期服用可以減少急性發作，保護肺功能，病人耐受性較好。 【關鍵詞】  厄多司坦 慢性阻塞性肺病 藥理作用 臨床研究    厄多司坦（Erdosteine）是一種巰基衍生物，原藥及其3個含有游離巰基的代謝產物均具有黏痰溶解和自

2、由基清除作用，能調節支氣管上皮黏液的產生和黏度，促進纖毛的轉運功能并有抗炎作用。國內外已作為祛痰藥/黏痰溶解藥用于治療慢性支氣管炎等呼吸道疾病，療效肯定，病人耐受性較好。現將其藥理作用及其在呼吸疾病的臨床研究進展綜述如下。    1  厄多司坦的藥理特性    1.1  促進氣道黏膜痰液分泌和排出  家兔靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產物M1、M2和M3，結果除最低劑量組（2.5mg/kg） 的代謝產物M1外，其余各組給藥后4h的痰液產生量都比給藥前顯著增加，厄多司坦及其代謝產物M1、M2、M3增加家兔

3、痰液產生的半數有效劑量（ED50）分別為4.066、7.076、3.102、0.630mg/kg【1】，M2和M3的活性分別為原型藥物的1.3倍和6.4倍，而厄多司坦原型藥的活性相當于N-乙酰半胱氨酸的4倍，溴環乙胺醇的1.4倍。口服厄多司坦也同樣增加痰液產生，活性與溴己胺相近。    日本作者研究了厄多司坦對鵪鶉痰液的粘稠度、支氣管黏膜纖毛的轉運率，對大鼠氣道分泌物以及對豚鼠咳嗽反射的影響【2】。結果厄多司坦顯著增加大鼠氣道的分泌物，抑制由檸檬酸引起的豚鼠咳嗽反射，促進鵪鶉支氣管黏膜纖毛的轉運，給藥后24h仍有明顯的作用。代謝產物 M1能顯著地降低豬胃黏液的粘稠

4、度，而原型藥物降低粘稠度作用不明顯。小鼠、鴿子靜脈注射厄多司坦原型藥物及其代謝產物，氣管支氣管的痰液產生量也均較給藥前增加，且有明確的劑量-效應關系，同時中劑量和高劑量組的氣管黏液排出速度也都有所加快【1】。    在一項厄多司坦對支氣管黏膜纖毛清除力影響的大鼠動物實驗中【3】，正常大鼠一次灌胃厄多司坦600mg/kg，并于1h后氣管內灌入0.1ml碳素墨水，結果灌墨水后1h，碳粒逐漸出現在口腔、鼻腔和食道上部，2h后一些碳粒進入胃，同時支氣管肺泡灌洗液（BALF）的光密度（OD）值比對照組減小，差異有顯著性（P<0.05）。氣道炎癥大鼠（氣管內預先注入LP

5、S 15g造模）支氣管黏膜纖毛清除力明顯減低，而BALF中炎癥細胞的數目以及白蛋白和粘多糖的濃度增高，厄多司坦100600mg/kg灌胃能顯著減輕纖毛清除機能的受損和BALF中炎癥細胞的增加。而對照藥如溴環乙胺醇、羧甲基半胱氨酸等只對正常大鼠有作用，對有氣道炎癥大鼠支氣管黏膜纖毛的清除力則無影響。    上述結果表明，厄多司坦通過增加支氣管漿液的持續分泌，降低痰液的粘稠度，提高呼吸道黏膜纖毛的清除力，從而加速痰液的排出并起到止咳作用，說明厄多司坦的祛痰作用是綜合性的。    1.2  自由基清除和抗氧化作用  厄多

6、司坦在體內代謝成有2個游離-SH的代謝產物，發揮清除自由基和抗氧化作用。    致敏大鼠腹腔灌洗液或健康人周圍血中分離的中性粒細胞，經厄多司坦的代謝產物M1預處理后再予PMA刺激或M1在PMA刺激以后處理細胞，發現中性粒細胞的化學發光反應均受到顯著抑制【4】，作用較羧甲基半胱氨酸、溴環乙胺醇和N-乙酰半胱氨酸都強，提示厄多司坦可能通過清除炎癥細胞產生的自由基而發揮抗炎作用。    動物研究證實，厄多司坦可顯著減低各種應急狀態時NO和催化氧自由基產生的黃嘌呤氧化酶的組織濃度，從而減少各種氧自由基的產生，提高組織中抗氧化酶如過氧化物歧化酶

7、、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的水平，減輕脂質過氧化反應、中性粒細胞浸潤和細胞凋亡，具有防止藥物、嚴重感染、毒性物質等所致氧化應急狀態下急性肺損傷、肝腎損害以及心肌細胞缺血再灌注損害的作用【5】。    1.3  防止吸煙引起的白細胞趨化性的降低  厄多司坦及其代謝產物M1、M2以及半胱氨酸、谷胱甘肽能劑量依賴性地防止煙霧引起的白細胞趨化活性下降M1、M2的活性至少是厄多司坦原型藥物的10倍。一項對8例健康吸煙者和16例慢性支氣管炎的吸煙者的外周血多形核白細胞的趨化作用研究顯示【6】，8例健康吸煙者（雙盲交叉設計）只有經厄多司坦處理后，白細

8、胞的趨化活性才能得到部分恢復。16例患慢性支氣管炎的吸煙者預先口服厄多司坦300mg/次，每天3次，持續2周（雙盲設計、安慰劑對照），結果厄多司坦組對酪蛋白的趨化活性增加了49%，而安慰劑組減少了13%，對FMLP的趨化活性增加了72%，而安慰劑組減少了37%，差異都有顯著性。    1.4  保護抗蛋白酶作用  正常肺組織有足夠的抗蛋白酶如1抗胰蛋白酶 （1AT） 抑制彈性蛋白酶對組織的破壞，機體應急時肺內的中性粒細胞激活釋放的彈性蛋白酶增多，抗蛋白酶類的保護作用不足，使蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，可造成肺損傷。厄多司坦能防止香煙煙霧引起的大鼠

9、抗胰蛋白酶活性的降低【7】，活性與谷胱甘肽和維生素C相當。    用雙盲法將24位吸煙的健康志愿者（每天至少1盒）隨機分為兩組，分別口服安慰劑或厄多司坦300mg/次，每天3次，持續1個月，測定服藥前和末次服藥后BALF和血清中抗原性及-AT的活性。結果顯示，厄多司坦組BALF中-AT的活性從給藥前的1.1M提高到給藥后的2.2M，與安慰劑組（從1.0M到1.2M）比較差異有顯著性【8】。此外，給藥組BALF中彈性蛋白酶抑制力（elastase-inhibitory capacity, EIC）大于1.3M的比例，從給藥前的25%提高到給藥后的83%。說明厄多司坦

10、能部分恢復由吸煙引起的-AT活性的下降。    1.5  抑制細菌在上皮細胞的粘附  細菌在宿主細胞上的粘附是導致細菌增殖、感染的第一步，阻止細菌的粘附，可以防止細菌的感染。厄多司坦的活性代謝產物M1能顯著減少金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌在人黏膜上皮細胞的粘附，而相同濃度下，厄多司坦原型藥物、代謝產物M2、M3和N-乙酰半胱氨酸都沒有這種作用【9】。研究表明，厄多司坦作用的部位不在黏膜上皮細胞表面的受體，而是作用于細菌菌毛，從而影響其粘附性。因為細菌不僅能粘附在上皮細胞上，還能粘附在氣管支氣管的分泌物中，因此厄多司坦的抗粘附作用可能有助于降低細菌

11、的感染性。此外，有報道厄多司坦能促進抗生素阿莫西林滲透到慢性支氣管炎急性發作患者的痰液中，有利于發揮其抗菌作用，這可能與厄多司坦降低痰液的粘稠度有關【10】。    2  臨床研究    2.1  國外臨床研究  在一項雙盲設計、安慰劑對照臨床研究中【11】，20例高分泌性慢性支氣管炎患者口服厄多司坦300mg/kg，每天3次，持續2周，同時服用控釋茶堿制劑。結果顯示厄多司坦能顯著減低慢性支氣管炎患者痰液的粘性，降低痰液中巖藻糖含量和大分子物質的干重，同時提高IgA/白蛋白，乳鐵傳遞蛋白/白蛋白，溶酶體酶

12、/白蛋白的比例。    一項觀察厄多司坦對慢性支氣管炎患者支氣管黏膜轉運能力影響的雙盲、安慰劑對照臨床研究中【12】，16例過去吸煙的慢性支氣管炎患者，隨機分為兩組，按兩組的性別、年齡和FEV1%配對，試驗組口服厄多司坦300mg/次，每天3次，連續8天。通過支氣管纖維鏡技術檢測服藥前和服藥后的黏膜纖毛轉運速度（MCT），結果顯示慢性支氣管炎患者的MCT明顯慢于健康志愿者，服用厄多司坦能顯著地改善MCT（比基線值提高60.4%），而安慰劑組的MCT沒有改變（比基線值提高-3.0%）。    歐洲開展了一系列厄多司坦用于慢性支氣管炎治療的較大規模的雙盲、隨機對照多中心臨床研究，表明厄多司坦能有效降低慢性支氣管炎的急性發作，改善咳嗽、咳痰、氣急等臨床癥狀。最早的一項較大規模的雙盲、安慰劑對照多中心臨床研究【13】包括了226例急性發作期的慢性支氣管炎患者，試驗組服用厄多司坦300 mg/次，每日3次，持續710天。服藥組和安慰劑組都同時服用阿莫西林500 mg/次，每日3次。用來評價療效的主要指標是全球臨床評估標準（GCA），