1、具有良好的降解性能及生物相容性,可生物降解高分子材料被廣泛運用生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域。在直鏈骨架上側(cè)鏈功能基團不僅可以調(diào)控高分子的物理化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)如結(jié)晶性,水溶性,降解性,細胞黏附性等還可方便地引入諸如抗體,多肽類藥物等生物活性物質(zhì)。因此,在聚合物主鏈上引入側(cè)鏈功能基團將會拓寬其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用范圍。在聚合物上引入側(cè)鏈功能基團的方法一般有兩種:一種方法是預(yù)功能化,即聚合之前合成帶有功能基團的單體,然后單體聚合成高分子聚合物。另一種方法是后功能化,即在聚合物形成之后再引入功能基團。但是后一種方法在應(yīng)用過程中易引起鏈斷裂且聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不易控制。所以聚合之前先合成帶有功能基團的單體成為合成具有側(cè)

2、鏈功能基團的聚合物的主要方法。1側(cè)鏈含功能基團的可生物降解高分子的合成1.1脂肪酸酯類聚合物聚蘋果酸及其共聚物:自從1979年Vert 和Lenz 合成聚-蘋果酸(PMA 以來,對此類功能高分子聚酯的研究越來越多。1989年Ouchi 用類似于LA 開環(huán)的方法合成了聚-蘋果酸(PMA 。Ouchi 和Kimura 也分別合成了PMA 與L-LA ,GA 的共聚物。Vert 和Lenz 進一步研究了PMA 的合成。但是無論是由蘋果酸還是由天冬氨酸合成PMA 都要經(jīng)過多步反應(yīng),聚合物的分子量和收率都比較低。為了增大聚合物分子量和改善聚合物性質(zhì),研究合成了PMA 與L-LA 或CL 1等很多單體的共

3、聚物。Wise 也曾用蘋果酸直接縮聚來合成,-PMA ,但是用分子上含有三個功能集團的蘋果酸直接縮聚很難獲得高分子量的PMA 2。具有功能側(cè)基的可生物降解性高分子材料的化學(xué)合成及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究進展呂冬梅1,郭穎志2(1.兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院藥劑科,北京100089;2.國家人口計生委科學(xué)技術(shù)研究所醫(yī)用高分子研究中心,北京100081【摘要】綜述近年來具有功能側(cè)基的可生物降解性高分子材料的化學(xué)合成及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。并為新的醫(yī)用高分子材料的合成和應(yīng)用提供參考借鑒。【關(guān)鍵詞】功能側(cè)基;可生物降解;高分子材料文章編號:1009-5519(201107-1031-03中圖分類號:R9文獻標(biāo)識碼

4、:A壓,尤其是醒后舒張壓產(chǎn)生獨立的效應(yīng),而BMI 醒后HR 和瘦素可能是高血壓的獨立相關(guān)因素。3OSAS 合并高血壓的診斷與治療正確診斷是合理治療的前提。臨床上遇到高血壓患者時,在積極尋找常見的發(fā)病因素的同時,應(yīng)想到OSAS 的可能,對于夜間打鼾、白天嗜睡的患者尤應(yīng)重視,宜及時進行多導(dǎo)睡眠儀(polysomnography ,PSG檢查和24h 動態(tài)血壓監(jiān)測,以便盡快確立或排除OSAS 合并高血壓的診斷。對于確定OSAS 合并高血壓者應(yīng)積極治療,但究竟如何治療才能取得最佳效果,目前國內(nèi)外還在探索之中。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP 是目前治療OSAS 最有效的方法。研究表明有效的CPAP 治療不僅

5、可以控制OSAS 患者的呼吸暫停,而且可以降低合并高血壓患者的白天和夜間血壓,重度患者若CPAP 治療依從性好,治療后血壓下降會更多。許多研究認(rèn)為,CPAP 治療可以至少降低2mmHg 的血壓,這對降低心腦血管并發(fā)癥有顯著意義12。對44例OSAS 合并高血壓患者CPAP 聯(lián)合藥物治療的療效觀察表明,CPAP 聯(lián)合藥物治療對OSAS 合并難治性高血壓患者療效好于單純藥物治療,CPAP 可以作為該類患者單獨或輔助降壓治療措施,對合并高血壓OSAS 患者CPAP 治療可以減少降壓藥品種,部分患者可停用降壓藥。由于血壓達標(biāo)是心腦血管病防治基礎(chǔ),而夜間血壓是決定高血壓患者預(yù)后的主要因素,如果能有效控制

6、血壓尤其是夜間血壓,可使腦卒中發(fā)生率降低35%40%,冠心病發(fā)生率降低20%25%,心力衰竭發(fā)生率降低50%。因此,對于OSAS 引起的高血壓應(yīng)高度重視,及時診斷,早期治療。參考文獻:1King ED ,O Donnell CP ,Smith PL ,et al.A model of obstructive sleep apnea in normal humans :role of the upper airwayJ.Am J RespirCrit Care Med ,2000,161:1979.2Levisan PD ,Mc Gravey ST ,Carlisel CC ,et al.Adi

7、posity and cardio-vascular risk factors in men with obstructive sleep apneaJ.Chest ,1993,103:1336.3Kraiczi H ,Hedner J ,Peker Y ,et al.Comparison of atenolol ,amlodip-ine ,enalapril ,hydrochlorothiazide and losartan for antihypertensive treatment in patients with obstructive sleep apneaJ.Am J Respir

8、 Crit Care Med ,2000,161:1423.4Grimpen F ,Kanne P ,Schule E ,et al.Endothelin2plasma levels aren t elevated in patients with obstructive sleep apneaJ.Eur Respir J ,2000,15:320.5李永霞,海冰,鐘紅.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥與高血壓J.臨床肺科雜志,2004,9(6:638.6Editoral.Sleep-disordered breathing and hypertension :more research is

9、still neededJ.Am J Respir Crit Cre Med ,2000,161:1409.7Bratel J ,Wennland A ,Carlstrom K.Pituitary reactivity ,andrgens and catecholamines in OSA :effects of continuous positive airway pressure treatmentJ.Respir Med ,1999,93:1.8Carciario F ,Racionero Ma ,Pino JM ,et al.Sleep apnea and hyperten-sion

10、:the role of periphral chemoreceptors and the sympathetic systemJ.Chest ,2000,117:1417.9張建偉,張維忠.高血壓病患者血壓晝夜節(jié)律消失與晨血漿內(nèi)皮素關(guān)系的研究J.中華心血管病雜志,2000,28(5:35210Suzuki M ,Guilleminault C ,Otsuka O ,et al.Blood pressure dipping and non2dipping in OSAS patientsJ.Sleep ,1996,19:378.11Tun Y ,Okabe S ,Hide W ,et al.N

11、octurnal blood pressure during ap-nea and ventilatry periods in patients with obstructive sleep apneaJ.Eur Respir J ,1999,14:1271.12Das AM ,Khayat R.Hypertension in obstructive sleep apnea:risk and therapyJ.Expert Rew Cardiovasc Ther ,2009,7:619.收稿日期:2010-11-25直接縮聚得到既含有羧基又含有羥基的聚合物。Stigers和Re-nard3通過

12、側(cè)鏈烯烴的氧化分別得到側(cè)鏈含羧基或羥基的聚酯。Lecomet4用-或-取代的-CL開環(huán)合成側(cè)鏈帶有羥基或羧基等功能基團的聚合物。1.2氨基酸類聚合物1.3碳酸酯類聚合物:聚碳酸酯降解后生成二氧化碳和二元醇,具有良好的生物相容性。使其側(cè)鏈功能化以滿足不同的需要。Wang首次合成了(BTMC,并用辛酸亞錫等作引發(fā)劑本體聚合得到聚(5-芐氧基三亞甲基碳酸酯(PBTMC用鈀碳催化脫去保護基得到側(cè)鏈含羥基的聚碳酸酯。為了得到更加優(yōu)良性質(zhì)的聚合物高分子材料,BTMC和GA,PEG11,三甲基碳酸酯(TMC等共聚形成了一系列功能化共聚物。Guan12合成了側(cè)鏈帶有羧基的聚碳酸酯(PMBC。單體MBC和LA1

13、3,羥脯氨酸共聚也形成了側(cè)鏈帶有羧基的共聚物。2側(cè)鏈含功能基團的可生物降解高分子的醫(yī)學(xué)應(yīng)用2.1藥物控釋:由于這些聚合物側(cè)鏈帶有功能基團,可以與藥物中的某些活性基團通過共價鍵相連,這樣可以改善藥物的釋放過程,使用藥更加安全。Milos等14合成了PEG和Lys嵌段共聚物,兩性霉素B通過對甲酰基苯甲酸以酰胺鍵連接在共聚物賴氨酸片斷的側(cè)鏈氨基上,并研究了這種復(fù)合物在不同pH下的穩(wěn)定性,在小鼠體內(nèi)與游離的兩性霉素B作了對照,聚-谷氨酸作為抗癌藥載體經(jīng)研究也有較好效果15。He等16以BTMC和DON開環(huán)共聚生成共聚物,并以布洛芬為模型藥物考察了它的釋藥行為,發(fā)現(xiàn)其釋藥速率隨著DON在共聚物中比例的升

14、高而加快,可以通過調(diào)節(jié)共聚組成來控制其降解速率。由于聚合物側(cè)鏈上親水性功能基團-OH、-NH2、-COOH等的存在,這樣的聚合物和脂溶性物質(zhì)的嵌段共聚物具有兩親性,可以在溶液中形成膠束,用于轉(zhuǎn)運藥物。Xie等17用兩端有游離羥基的PEG引發(fā)L-LA和BEMD開環(huán)聚合,研究了該聚合物自組裝形成的包埋了紫杉醇的膠束在小鼠腦瘤中的作用。Markland合成了pH敏感的PGL-PEG水凝膠,并以lysozyme為模型藥物研究了蛋白類藥物的釋放。2.2基因治療載體:近年來隨著基因治療臨床研究的發(fā)展,基因運載體系的研究越來越重要。側(cè)鏈功能化生物降解聚合物作為基因載體的研究才剛起步,但其潛力很大。Kakiz

15、awa合成了核內(nèi)包埋有寡核苷酸的谷胱甘肽敏感的聚離子膠束,膠束外殼是PEG,核是帶有相反電荷的聚賴氨酸(PLL和寡核苷酸;Ab-basi18研究了棕櫚酸修飾的PLL用于轉(zhuǎn)運質(zhì)粒DNA到皮膚纖維原細胞的情況,認(rèn)為它毒性較小,可以作為一種有前途的基因載體;Katayose報道了AB型嵌段共聚物PEG-PLL可用于轉(zhuǎn)運基因。由于DNA帶有負(fù)電荷,易于和帶正電荷的PLL類高分子材料結(jié)合,所以基因載體的材料以PLL研究較多。2.3組織工程材料:這類材料也被用于組織工程細胞支架材料的研究。含有-NH2、-COOH、-SO3H等官能團的高分子不僅能被細胞表面的配體識別,有利于細胞的黏附,還能通過這些基團將蛋

16、白質(zhì)、多肽、氨基酸等具有生物活性的分子固定到材料表面,進一步提高材料的細胞親和性。Langer通過DCC將RGD (精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽固定在共聚物的側(cè)鏈氨基或羧基上,獲得有助于細胞黏附、鋪展、生長的組織工程支架材料。Ohya合成并研究了poly(Glc-Asp-co-LA和poly(Glc-Lys-co-LA,研究結(jié)果表明,這些含有活性基團的聚(羥基酸-氨基酸共聚物比PLA均聚物具有高的細胞黏附作用。通過改變聚(羥基酸-氨基酸在共聚物中的含量可以改變膜的降解速率,在降解的同時能夠依然能保證細胞的良好生長。參考文獻:izable and Photopatternable Poly(-c

17、aprolactone-co-RS-malicacidJ.Macromolecules,2005,38(20:8227.2Kajiyama T,Kobayashi H,Taguchi T,et al.Improved Synthesis withHigh Yield and Increased Molecular Weight of Poly(-malic acidby Direct PolycondensationJ.Biomacromolecules,2004,5(1:169.3Estelle Renard,Adrien Poux,Laurianne Timbart,et al.Prepa

18、ration ofa Novel Artificial Bacterial Polyester Modified with Pendant HydroxylGroupsJ.Biomacromolecules,2005,6(2:891.4Philippe Lecomte,Raphael Riva,Stephanie Schmeits,et al.NewPro spects for the Grafting of Functional Groups onto Aliphatic Po-lyesters.Ring-Opening Polymerization of a-or g-Substitute

19、d?-Ca-prolactone Followed by Chemical Derivatization of the SubstituentsJ.Macromolecular Symposium,2006,240:157.5Zhang Rui,Tan Tianwei.Preparation of Copolymer of L-AsparticAcid and L-Glutamic AcidJ.Journal of Applied Polymer Science,2006,100(5:3626.6M Leemhuis,CF van Nostrum,JA W Kruijtzer,et al.Fu

20、nctionalizedPoly(Rhydroxy acids via Ring-Opening Polymerization:Toward Hy-drophilic Polyesters with Pendant Hydroxyl GroupsJ.Macromolecules, 2006,39:3500.7Chao Deng,Xuesi Chen,Haijun Yu,et al.A biodegradable triblockcopolymer poly(ethylene glycol-bpoly(L-lactide-b-poly(L-lysine: Synthesis,self-assem

21、bly,and RGD peptide modificationJ.Polymer, 2007,48:139.co-aspartic acidby copolymerization processesJ.Current AppliedPhysics,2005,5:546.9Chao Deng,Huayu Tian,Peibiao Zhang,et al.Synthesis and Charac-terization of RGD Peptide Grafted Poly(ethylene glycol-b-Poly(L-lactide-b-Poly(L-glutamic acidTribloc

22、k CopolymerJ.Biomacro-molecules,2006,7:590.10Zigang Yang,Jianjun Yuan,Shiyuan Cheng.Self-assembling ofbiocompatible BAB amphiphilic triblock copolymers PLL(Z-PEG-PLL(Zin aqueous mediumJ.European Polymer Journal,2005,41:267.11Jun Feng,Xu-Li Wang,Feng He,et al.Non-Catalyst Synthesis ofFunctionalized B

23、iodegradable PolycarbonateJ.MacromolecularRapid Communications,2007,28:754.12Huili Guan,Zhigang Xie,Zhaohui Tang,et al.Preparation of blockcopolymer of3-caprolactone and2-methyl-2-carboxyl-propylenecarbonateJ.Polymer,2005,46:2817.13Hui-Li Guan,Zhi-Gang Xie,Pei-Biao Zhang,et al.Synthesis andCharacter

24、ization of Novel Biodegradable Block Copolymer Poly(ethylene glycol-block-poly(L-lactide-co-2-methyl-2-carboxyl-propylene carbonateJ.Journal of Polymer Science Part A:Polymer Chemistry,2005,43(20:4771.14Milo觢Sedlk,Martin Pravda,Lenka Kubicov,et al.Synthesis andcharacterisation of a new pH-sensitive

25、amphotericin B-poly(ethy=lene glycol-b-poly(L-lysineconju gateJ.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2007,17(9:2554.15Haifeng Yea,Li Jina,Rongzhang Hua,Zhengfang Yia,Jing Lia,Yelin Wua,Xuguang Xia,b,Zirong Wu.Poly(g,L-glutamic acidcisplatin conjugate effectively inhibits human breast tumor xeno-gra

26、fted in nude miceJ.Biomaterials,2006,27:5958.16Feng He,Hua-Li Jia,Gang Liu,Yan-Ping Wang,Jun Feng,Ren-XiZhuo.Enzymatic Synthesis and Characterization of Novel Biode-gradable Copolymers of5-Benzyloxy-trimethylene Carbonate with1,4-Dioxan-2-oneJ.Biomacromolecules,2006,7:2269.17Zhigang Xie,Huili Guan,Xuesi Chen,Changhai Lu,Li Chen,XiuliHu,Quan Shi,Xiabin Jing.A novel polymer-paclitaxel conjugatebased on amphiphilic triblock copolymerJ.Journal of Controll