1、 資料1原料藥申請模板藥品名稱一、藥品名稱通用名：英文名：漢語拼音：化學名：結構式：分子式：分子量：二、命名依據：本品已在國內上市，我們根據國家食品藥品監督管理局頒布的藥品注冊管理辦法附件二化學藥品注冊分類第6項“已在國內上市銷售的原料藥及其制劑”的規定，仿制了“××××”原料，上市產品的通用名為“×××”，因此，本品的通用名應為“××××”。證明性文件附件1 申請單位合法登記證明文件營業執照復印件附件2 申請單位藥品生產許可證復印件附件3 申請單位藥品生產質量管理規范認證證書復印件附

2、件4 直接接觸藥品的包裝材料和容器藥品包裝材料和容器注冊證復印件附件5 申請的藥物專利情況及其權屬狀態情況說明附件6 對他人專利不構成侵權的保證書立題目的與依據一、品種基本情況1通用名：英文名：漢語拼音：化學名： 結構式:分子式：分子量：藥理類型及作用機制： 劑型和規格：臨床的適應癥：注冊分類和依據及國內外上市情況：本品為廣譜抗病毒藥。目前國產的有原料、片劑、糖漿劑、注射液、滴眼液等，其中片劑的生產廠家最多。按照國家食品藥品監督管理局頒布實施的藥品注冊管理辦法的規定，所研制的×××原料為化學藥品注冊分類6：已在國內上市銷售的原料藥及其制劑。二、立題背景2在對付流感

3、病毒方面，人類現在只有兩種主要武器：疫苗和抗流感病毒藥物。根據現有數據，疫苗是抵御高傳染性、高死亡率流感病毒的最堅固防線。然而，在人類與流感的斗爭史中，疫苗還從未在流感大暴發中發揮過主要作用，這其中包括1957年和1968年發生的兩次流感大暴發。除了疫苗，能夠有效控制流感蔓延速度的是抗流感病毒藥物。由于抗流感病毒藥物是化學藥物，保質期較長，因此可以事先保存。在流感大流行時，疫苗和抗病毒藥物可能都緊缺，但事先儲存藥物是可以考慮的。三、品種特點化學名： 化學結構式： 本品屬白色結晶性粉末； 對本品制定了詳細的質量控制標準，采用鑒別、檢查有關物質、溶液澄清度、酸堿度、干燥失重、灼燒殘渣和含量測定等控

4、制了本品的質量。四、國內外有關該品種的知識產權情況五、綜合分析參考文獻對主要研究結果的總結和評價一、品種基本情況×××是一種廣譜抗病毒藥物，能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶，從而抑制病毒繁殖。在人胚腎細胞上，1%濃度對DNA病毒（腺病毒，皰疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明顯抑制作用，對病毒增殖周期各個階段均有抑制作用。對游離病毒顆粒無直接作用。本品主要用于××××等治療。國內目前已有數家藥企生產其原料藥，為滿足不同患者的需求，提高患者的依從性。由于本品已在國內上市，根據國家食品藥品監督管理局頒布實施的藥品注冊管理辦法附

5、件二化學藥品注冊分類，“已在國內上市銷售的原料藥及其制劑”的規定，本品為注冊分類之6。二、藥學主要研究結果及評價1、制備工藝2、結構確證2.1、樣品的元素分析測定值與該化合物分子式理論值基本一致。2.2、IR譜顯示了胺基、碳氮雙健和鹽酸鹽的特征吸收。2.3、NMR譜顯示了14個質子（其中6個活潑氫），6個碳，與該化學結構相符。2.4、MS譜顯示的準分子離子峰m/zM+H+與該化合物堿基的分子量相符。綜上所述：樣品的化學結構可以確證為×××。3、質量研究及質量標準參照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地標升國標第×冊收載的“××

6、×”，對本品進行外觀性狀的目測、溶解度、吸收系數等理化常數的測定；并對溶液澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬進行檢查，采用HPLC檢查有關物質，GC檢查溶劑殘留（××）；采用非水滴定法測定樣品的含量，并制定了鹽酸嗎啉胍生產用質量標準：本品為××××鹽酸鹽。按干燥品計算，含××××（不得少于98.5%。【性狀】 本品為白色結晶性粉末；無臭。【鑒別】【檢查】 溶液的澄清度酸堿度 有關物質干燥失重 熾灼殘渣 重金屬 【含量測定】 【類別】 【貯藏】 【有效期】 4、穩定性考察影

7、響因素試驗表明：樣品在光照（4500Lx±500Lx）、高溫（60）、高濕（RH92.5%）條件下放置10天后有關物質略有增加，含量有下降的趨勢；且在高濕（RH92.5%）條件下放置，嚴重吸潮。根據上述結果及國家藥品標準×××初步確定上市包裝為遮光，密閉保存。加速試驗表明，本品在溫度40±2，相對濕度75%條件下放置6個月，各項指標均符合質量標準。長期試驗表明，本品在溫度25±2 相對濕度60%±10%條件下放置6個月，各項指標均符合質量標準，該項工作仍在進行中。三、藥理毒理主要研究結果及評價1、藥效學文獻資料2、藥代動力學

8、文獻資料3、毒理學試驗的文獻資料4、對藥理毒理研究的分析和評價四、綜合評價包裝、標簽設樣稿一、包裝和標簽設計說明該產品的穩定性試驗結果表明，該產品采用的包裝能夠保證產品質量，對于采用的包裝和標簽是按照國家食品藥品監督管理局第23號令藥品包裝、標簽和說明書管理規定和藥品包裝、標簽規范細則而設計的，其式樣和內容完全符合國家的相關的法律、法規和有關文件。二、內外包裝的說明本品為原料藥，需在避光、密閉條件下保存，因此選用藥用塑料包裝袋為內包裝，鋁箔封口的鋁罐為外包裝。三、內標簽、鋁罐標簽樣稿1、內標簽 國藥準字：包 裝：產品批號：有效期至：×××制藥有限公司2、鋁罐標簽

9、國藥準字：包 裝：產品批號：有效期至：×××制藥有限公司藥學研究資料綜述×××是一種廣譜抗病毒藥物，能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶，從而抑制病毒繁殖。在人胚腎細胞上，1%濃度對DNA病毒（腺病毒，皰疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明顯抑制作用，對病毒增殖周期各個階段均有抑制作用。對游離病毒顆粒無直接作用。由于本品已在國內上市，根據國家食品藥品監督管理局頒布實施的藥品注冊管理辦法附件二化學藥品注冊分類，“已在國內上市銷售的原料藥及其制劑”的規定，本品為注冊分類之6。現將×××藥學的研究情況綜述如下：一

10、、制備工藝研究1、工藝選擇的依據2、起始原料、所有溶劑3、工藝步驟4、三廢處理4.1、乙醇可回收套用；4.2、酸液可中和處理，達標排放；4.3、反應廢液先排入污水處理池，經處理達標后排放。5、制備工藝研究和驗證的結果及對工藝的評價二、結構確證研究1、樣品的精制方法、純度及其測定方法精制方法：取×××全檢合格品100g ，用500ml90%乙醇溶液加熱使溶解，加入1%的活性炭，保溫繼續攪拌10分鐘，過濾脫炭，靜置，自然冷卻至室溫，有白色結晶性固體析出，置冰箱中繼續冷卻析晶，過濾，冷乙醇洗滌，抽干，于60鼓風干燥至恒重，得精制品。精制品的純度：含量：99.68%有關物

11、質：0.0006%檢查純度的方法：含量：非水滴定法。有關物質：高效液相色譜法。2、綜合分析2.1、樣品的元素分析測定值與該化合物分子式理論值基本一致。2.2、IR譜顯示了胺基、碳氮雙健和鹽酸鹽的特征吸收。2.3、NMR譜顯示了14個質子（其中6個活潑氫），6個碳，與該化學結構相符。2.4、MS譜顯示的準分子離子峰m/zM+H+與該化合物堿基的分子量相符。綜上所述：樣品的化學結構可以確證為×××。三、質量研究與質量標準的制訂參照國家食品藥品監督管理局國家藥品標準化學藥品地標升國標第×冊收載的“×××”，對本品進行外觀性狀的目測

12、、溶解度、吸收系數等理化常數的測定；并對溶液澄清度與顏色、酸堿度、干燥失重、熾灼殘渣、重金屬進行檢查，采用HPLC檢查有關物質，GC檢查溶劑殘留；采用非水滴定法測定樣品的含量，并制定了鹽酸嗎啉胍生產用質量標準：本品為×××的鹽酸鹽。按干燥品計算，含×××（C6H13N5O·HCl）不得少于98.5%。【性狀】 本品為白色結晶性粉末；無臭。【鑒別】【檢查】 溶液的澄清度酸堿度 有關物質 乙醇干燥失重 熾灼殘渣 重金屬 【含量測定】 【類別】 【貯藏】 【有效期】 四、穩定性研究 影響因素試驗表明：樣品在光照（4500Lx

13、77;500Lx）、高溫（60）、高濕（RH92.5%）條件下放置10天后有關物質略有增加，含量有下降的趨勢；且在高濕（RH92.5%）條件下放置，嚴重吸潮。根據上述結果及國家藥品標準×××初步確定上市包裝為遮光，密閉保存。加速試驗表明，本品在溫度40±2，相對濕度75%條件下放置6個月，各項指標均符合質量標準。長期試驗表明，本品在溫度25±2 相對濕度60%±10%條件下放置6個月，各項指標均符合質量標準，該項工作仍在進行中。五、直接接觸藥品的包裝材料或容器本品為原料藥，選用藥用塑料包裝袋為內包裝，每袋5kg，裝入內帶有鋁箔封口的鋁

14、聽。此種包裝下進行6個月加速實驗和6個月的室溫留樣考查實驗。結果表明，采用此種包裝貯存，質量穩定，各項指標基本無變化。六、綜合分析生產工藝的研究資料及文獻資料一、項目概述由于本品已在國內上市多年，上市的劑型有片劑、糖漿劑、注射液、滴眼液。臨床應用廣泛，且療效確切。為了滿足臨床患者的需求，減輕病人的經濟負擔。根據國家食品藥品監督管理局頒布的藥品注冊管理辦法附件二化學藥品注冊分類第6項“已在國內上市銷售的原料藥及其制劑”的規定，我們仿制了×××原料。二、合成路線的選擇文獻報道的×××的制備方法有四種。方法1、方法2、方法3、方法4：方法1

15、用三氯化鐵作催化劑，后處理繁瑣，且過程中使用大量的濃氨水，而氨水具有較強的揮發性，有較強的刺激性臭味、并有滲透性、腐蝕性，不利于勞動保護，且工業化生產中由于氨的揮發而發生爆炸事故，故不選擇該制備方法。方法2反應時間長，且一直保持回流，需消耗大量的能源；另反應的收率低，增加生產成本，不利于工業化大生產。方法3操作簡單，但產品的純度低，重結晶的難度較高，不易于得到高純度的醫藥原料藥。方法4的制備工藝較合理，在工藝過程中有活性炭脫色，乙醇浸泡等工序，有助于提高產品純度，達到標準要求。此反應條件都是在常溫常壓下進行，不需要特定的條件，易于控制反應條件，生產設備普通，生產的操作安全系數高，使生產成本低，

16、適合工業化。因此我們選擇方法4的制備工藝，并在此基礎上對工藝進行進一步優化，省去作為溶劑的二甲苯，由溶劑法生產改為熔融法生產，既可以減除二甲苯對環境的污染，使“三廢”極低；也可以免除二甲苯對操作人員的毒害，可有利于勞動保護；同時省去作為溶劑的二甲苯，也就省去了蒸去二甲苯這一工藝過程，使工藝路線縮短，既可以節約大量的能源，也可以減少購買生產設備，使生產成本大幅度下降；另本工藝方法制備×××還使產品收率大大提高。因此我們采用改進后的方法作為我們制備×××的工藝方法。其工藝路線如下：三、工藝流程圖： 緩慢滴加至pH23溶液攪拌 冰水浴冷卻

17、加熱至100115濃縮 分批水濃縮液攪拌混懸液 加熱至135145，活性炭反應3h反應液 脫色95%乙醇 過濾，降溫白色固體固體析出 過濾、冷乙醇洗滌 干燥粗品 90%乙醇重結晶四、合成工藝研究五、合成工藝研究總結：六、小試工藝驗證試驗我們在小試的基礎上，對樣品的合成工藝進行了實驗室規模的驗證實驗，實驗結果見表2、3：表 粗品原料名稱投料量(g)產品產量(g)收率(%)產品批號表原料名稱投料量(g)產品產量(g)收率(%)產品批號三批實驗室規模的驗證試驗較穩定，各批的實驗參數基本相同，且與小試工藝參數很接近，表明我們采用的制備工藝路線可行，且工藝穩定，可以進行車間規模的放大試驗。七、中試放大試

18、驗我們在總結實驗室制備規模的基礎上，對×××進行了車間規模的工業化制備，以進一步驗證其工藝的穩定性。為工業化大生產提供技術參數。結果見表：表 粗品原料名稱投料量(kg)產品產量(kg)收率(%)產品批號表5 原料名稱投料量(kg)產品產量(kg)收率(%)產品批號車間工業化規模制備的三批的技術參數基本相同，且與試驗室的技術參數基本一致，說明我們的制備工藝在車間規模生產是穩定的，適合工業化大生產。八、質量控制：為了保證×××的質量，使其可以滿足制劑工業的需要，保證藥品的安全性、可控性，我們必須對其進行質量控制。其方法和質控指標見表6。表

19、6 質控方法及指標產品質控方法質控指標國家標準規定方法98.5%九、三廢治理方案：1、乙醇可回收套用；2、酸液可中和處理，達標排放；3、反應廢液先排入污水處理池，經處理達標后排放。十、主要原料來源及規格：制備×××的所有原料均為市售化學品，其來源和規格見表7。表7 原料來源及規格原料名稱規格生產廠家化學純重慶市富源化工有限公司化學純安徽省宿州化學試劑廠化學純寧夏興平冶金化工股份有限公司分析純豐原宿州生物化工有限公司藥用級自制活性炭藥用級寧德鑫森化工(活性炭)有限公司參考文獻：確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料一、元素分析1、 儀器型號：CARLOERBA 1

20、106 元素分析儀2、 測試結果：表1、元素分析數據列表分析項目測定值（）理論值（）CHNCl樣品的元素分析測定值與該化合物分子式理論值基本一致。二、紫外光譜1、 儀器型號：HP8452A 紫外可見分光光度計2、 儀器校正：鈥玻璃（圖1）3、 測試條件： H2O 0.1mol/L HCl 0.1mol/L NaOH樣品濃度（g/ml） 4、 測試結果：（圖2-4）表2、紫外光譜數據列表溶劑max (nm)(×104)E歸屬5、 解析：樣品紫外光譜的主要吸收為n*躍遷，歸屬為R帶。三、紅外光譜1、 儀器型號：Nicolet FTIR-670 紅外光譜儀2、 儀器校正：聚苯乙烯薄膜（圖5

21、）3、 測試條件：KCl壓片法4、 測試結果：（圖6）表3、紅外光譜數據列表吸收峰cm-1振動類型基團強度5、 解析四、核磁共振譜1、 儀器型號：Varian INOVA-400 核磁共振儀2、 測試條件：溶劑 DMSO-d6、D2O 1H、13C譜3、 測試結果：（圖79）表4、核磁共振1H譜數據列表序號H質子數多重性4、 解析a、 結構中有四個亞甲基，兩兩重疊，三重峰；鄰氮亞甲基稍高場，鄰氧亞甲基稍低場。b、 結構中有六個活潑氫，加重水后峰強度減弱。c、 核磁共振氫譜給出了亞甲基和活潑氫的信息。表5、核磁共振13C譜數據列表序號C碳原子數5、解析a、 結構中有四個亞甲基, 兩兩重疊，鄰氮亞

22、甲基稍高場，鄰氧亞甲基稍低場。b、 結構中有二個季碳，均為碳氮雙健碳，分別于154.07和154.56。c、 碳譜的碳原子數與該化學結構相符。五、質譜六、熱分析七、粉末X射線衍射分析八、綜合解析藥品標準及起草說明，并提供標準品或者對照品 本品為×××的鹽酸鹽。按干燥品計算，含×××不得少于98.5%。【性狀】 本品為白色結晶性粉末；無臭。本品在水中易溶，在乙醚中微溶，在氯仿中幾乎不溶。吸收系數 【鑒別】（1）（2）（3）【檢查】 溶液的澄清度酸堿度 有關物質 乙醇干燥失重 熾灼殘渣 重金屬 【含量測定】 【類別】 【貯藏】 【有效期】

23、 制藥有限公司檢驗報告單檢品名稱送檢單位送檢數量規格收到日期批號報告日期包裝檢驗者檢驗目的復核者檢驗項目 標準規定 檢驗結果 【性狀】 吸收系數 【鑒別】【檢查】【含量測定】 結論：結果符合規定。原料、輔料的來源及質量標準、檢驗報告書來源：原料名稱規格生產廠家化學純重慶市富源化工有限公司化學純安徽省宿州化學試劑廠化學純寧夏興平冶金化工股份有限公司分析純豐原宿州生物化工有限公司藥用級自制藥用級寧德鑫森化工(活性炭)有限公司附：質量標準及檢驗報告書藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料 本品穩定性試驗資料的主要內容為影響因素試驗，加速試驗和長期試驗，考察項目為性狀、有關物質和含量測定，方法學研究的詳細

24、資料見質量研究的資料。一、影響因素試驗 取自制樣品(批號050303)，分別在強光照射、高溫、高濕條件下，對樣品的性狀、有關物質和含量測定等進行了考察。 1、光照試驗： 儀器：JD-3型照度計： 條件：4500LX 將樣品置日光燈下，定期取樣測定有關指標，結果見表1。 2、高溫試驗：儀器：101-2SA型數顯式電熱恒溫干燥箱 PYX-DHS-隔水式電熱恒溫培養箱 將樣品置40、60條件下，定期取樣測定各項指標，結果見表1。 3、高濕試驗： 將樣品置相對濕度75%(飽和NaCl溶液)和92.5%(飽和KNO3溶液)的環境中，放置5天后，嚴重吸潮，因此不再取樣測定，確定上市包裝應嚴格防潮。表1 影

25、響因素試驗因素時間（天）性狀有關物質（%）含量（%）光照4500lx0白色結晶性粉末5白色結晶性粉末10白色結晶性粉末加熱400白色結晶性粉末5白色結晶性粉末10白色結晶性粉末600白色結晶性粉末5白色結晶性粉末10白色結晶性粉末影響因素試驗表明：樣品在各項條件下放置10天后有關物質略有增加，含量有下降的趨勢；且在高濕條件下放置，嚴重吸潮。初步確定上市包裝為遮光，密閉保存。二、加速試驗儀器：PYX-DHS-隔水式電熱恒溫培養箱條件：溫度40±2 相對濕度75%(NaCl飽和溶液)批號：050319、050324、050329包裝：藥用塑料包裝袋，封口（遮光，密閉）, 結果見表2表2 加速試驗批 號時間(月)性狀有關物質（%）含量（%）0503190白色結晶性粉末1白色結晶性粉末2白色結晶性粉末3白色結晶性粉末6白色結晶