1、第二篇 代謝性疾病第四章 脂代謝異常一、 概述血脂是血漿中所有脂質的總稱。脂質分子不溶或微溶于水，其在維持細胞 的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血漿中的物質通過直接彌散或經載 體進入細胞內。同時，脂質是體內能量貯存的主要形式，也是腎上腺和性腺類 固醇激素以及膽酸合成的前體物質。此外，脂質還是血液中許多可溶性復合物 運輸的載體。以往對脂質代謝異常的描述往往使用高脂血癥(hyperlipidemia)這個名詞，因為大量基礎研究和流行病學調查發現血漿膽固醇和 / 或三酰甘油異 常增高是直接引起一些嚴重危害人體健康的疾病如動脈粥樣硬化、冠心病、胰 腺炎等的罪魁禍首。隨著脂代謝紊亂研究的深入，研究

2、者們發現，用高脂血癥 命名還不能很貼切地反映其他一些脂質及脂蛋白代謝紊亂的情況，如“好”的 脂蛋白HDL-膽固醇的降低、“壞”脂蛋白LDL-膽固醇的升高這一致動脈粥樣硬 化的脂代謝紊亂狀態，因此目前更傾向于“脂代謝異常” (dyslipidemia )這樣 的描述。引起血漿脂蛋白水平變化的原因很多，如高脂肪飲食、體重增加、年齡增 長、雌激素水平降低、基因缺陷、系統性疾病、藥物、不良的生活習慣等。高 脂蛋白血癥可分為以下類別，即主要引起高膽固醇血癥(由于LDL水閏增高)以及三酰甘油和膽固醇聯合增高等情況。各型高脂血癥都已發現幾種單基因病 變，但很多病例的病因都是多基因的。 血漿脂蛋白由于生成過多

3、和 /或清除減少 而致血漿水平失常。具體分類見表 2-4-1遺傳方式發病機制實驗室檢杳臨床特點1.高膽固醇血癥(1)家族性高膽固醇血癥常染色體顯性遺傳LDL受體缺陷或缺失LDL膽固醇升高典型黃色瘤早發CAD(2)豕族性載脂蛋白B缺陷常染色體顯性遺傳apoB配基結合區缺陷致 LDL 清除遲延LDL膽固醇升高典型黃色瘤早發CAD(3)多基因性咼膽固醇血癥多項遺傳因素與環境因素 復雜的相互作用影響LDL調節因素的影響膽固醇升高(4)家族性高G脂蛋白血癥常染色體顯性性狀遺傳 有些豕族的病因似為多基 因性慢性酒精中毒、雌激素應用 效應和接觸氯代烴類殺蟲劑 者、遺傳性CETP缺乏有關HDL-膽固醇顯著增高

4、CAD發生率較低，故壽命有 輕度延長的報道2.咼二酰甘油血癥(1)脂蛋白脂酶缺乏常染色體隱性遺傳所有組織中皆無活性 LPL三酰甘油極度增咼發疹性黃瘤、和胰腺炎發作(2) apo C-n 缺乏LDL活化障礙三酰甘油極度增咼發疹性黃瘤、和胰腺炎發作(3)家族性咼二酰甘油血癥常染色體顯性性狀遺傳肝內三酰甘油合成增多三酰甘油明顯增高，LDL水 平正常或減低，HDL-膽固醇 水平明顯減低一般是在常規脂類篩檢時發 現，CAD的關系還有爭議3.混合性血脂增咼(1)異常3脂蛋白血癥(1) apoE的常染色體隱性 缺陷，致使乳糜微粒殘體分 解失常；(2)獨立的后天加 居U因素(如肥胖、糖尿病、 妊娠)或遺傳因素

5、(FCH )富含膽固醇的IDL型顆粒(常 稱3 -VLDL )異常聚集apoB的脂蛋白生成過多導致IDL樣顆粒(由于VLDL 分解障礙)和乳糜微粒殘體(由于乳糜微粒代謝障礙)聚集，引起黃瘤、末梢血管 病和CAD其他類型高三酰甘油血癥可能有咼三酰甘油血癥的 家族史，飲灑過多及糖尿病獲得性脂蛋白代謝紊亂無內在遺傳性因素表2-4-1血脂紊亂分型（一）脂質的分類、結構與功能脂質分為：脂肪酸（FA）、三酰甘油（TG）、膽固醇（Ch）和磷脂（PL）。 其中三酰甘油和磷脂為復合脂質。血漿中的膽固醇又分游離膽膽固醇（FC）和膽固醇脂（CE）兩種，二者統稱為血漿總膽固醇（TC ）。（二）脂蛋白的結構與分類脂蛋白

6、是脂質與蛋白質結合的一種可溶性復合物。只有通過脂蛋白的形式，從腸道消化吸收的和在肝臟合成的脂質才能在血液中轉運，進而為機體各組織所利用或貯存。此外，脂蛋白還可轉運脂溶性維生素、 某些藥物、病毒和抗氧化酶。 脂蛋白中的脂質包括三酰甘油、膽固醇脂、游離膽固醇和磷脂。脂蛋白呈球形顆粒狀結構，其核心為疏水性的脂質（三酰甘油和膽固醇脂）， 表層有親水性的蛋白質、游離膽固醇和磷脂等成分構成。通常，脂蛋白可分為乳糜微粒、乳糜微粒殘粒、極低密度脂蛋白、低密度脂 蛋白、中間密度脂蛋白和高密度脂蛋白等六種不同的類型，其在脂質轉運中的作用各不相同，見表2-4-2。密度（g/ml）顆粒 大小（nm）電泳 位置合成部位

7、主要脂質主要載 脂蛋白主要生理 功能乳糜微粒<0.9590 原位小腸85%甘油apoB48轉運外源性1000三酯apoA I三酰甘油及apoC膽固醇乳糜微粒<1.006原位小腸60%三酰甘油，殘粒20%膽固醇VLDL<1.00630 90前B肝55%三酰甘油apoB100轉運內源性20%膽固醇apoE apoCn三酰甘油IDL1.006 由VLDL衍生25%三酰甘油1.01935%膽固醇LDL1.019 20 303由IDL衍生5%三酰甘油B100轉運內源性1.06360%膽固醇apoE膽固醇HDL1.063 7.5 10a肝、腸、血漿5%三酰甘油apoA I逆向轉運1.21

8、20%膽固醇apoA n apoC I膽固醇表2-4-2血漿脂蛋白的性質、組成和功能1. 乳糜微粒（CM）乳糜微粒是是在十二指腸和空腸上段上皮細胞的高爾基體中由三酰甘油、磷脂和膽固醇共同形成的。新合成的乳糜微粒在未離心的血漿中 處于漂浮狀態，其中有apo-B48、apo-AI和apo-AIV等載脂蛋白，其特異性的載 脂蛋白為apo-B48。在血液中，經過脂蛋白脂酶的作用，乳糜微粒中的三酰甘油 釋放出游離脂肪酸， 其后轉化成為少三酰甘油和富膽固醇的乳糜微粒殘粒。 在肝 脂酶的作用下，乳糜微粒殘粒被肝細胞攝取，很快從血循環中被清除。2. 極低密度脂蛋白（ VLDL ） VLDL 在肝臟合成。來自于

9、飲食脂肪或由空腹和 未控制的糖尿病脂肪組織中的脂肪酸動員而產生的游離脂肪酸，可增加VLDL的合成。VLDL由85%-90%勺脂質（其中55%為三酰甘油，20%為膽固醇和15%為磷 脂）和10%- 15%勺蛋白質構成，位于離心血漿的表層。其特異性載脂蛋白為 即O-B100。此外，還有 apo-E 和 apo-C。3中密度脂蛋白（ intermediate density lipoprotein， IDL ） 三酰甘油和磷脂在肝 臟中合成VLDL在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下，VLDL三酰甘油被水解為顆粒 較小而膽固醇含量更多的中密度脂蛋白（ intermediate density lipopro

10、tein，IDL）。IDL丟失了多數的apo-C，而保留了 即O-B100和apo-E。通過肝脂酶的繼 續作用，IDL被降解為LDL。約有一半的VLDL最終轉化為LDL，其余的一半是以 VLDL殘粒和IDL的形式直接被肝臟 清除。肝細胞攝取VLDL殘粒和IDL受apo-E 的調節。4低密度脂蛋白（LDL） LDL是VLDL水解后的最終產物，血漿中約 70%勺血漿 總膽固醇存在于LDL之 中。在LDL的構成中，脂質占75（其中35%勺膽固醇酯， 10%的游離膽固醇， 10%的三酰甘油和 20%的磷脂） ，其余25%為蛋白質。 其蛋白質 多為apo-B100，以及少量的apo-E。肝臟攝取75%左

11、右的LDL，其余部分為其他 組織所攝取。近2/3的LDL攝取受LDL受體的調控。LDL尤其是小而密LDL膽固 醇具有致動脈硬化的作用。5高密度脂蛋白（HDL HDL主要來源于肝臟分泌的新生 HDL由腸道直接合 成的HDL顆粒和來自于乳糜微粒、VLDL脂解過程中脫落的表面物質。HDL中以 HDL和HDL為主。由于二者都缺乏 apo-E，所以均不能與LDL受體結合。HDL是 體內的apo-E庫，血漿中的apo-E有50%是存在于HDL之中。HDL是一種很小的 顆粒，由 50%的脂質（其中 25%的磷脂， 15%的膽固醇脂， 5%的游離膽固醇和 5% 的三酰甘油）和50%的蛋白質構成。其主要的蛋白質

12、為apo-AI （ 65%）和apo-AII（25%），還有少量的 apo-C 和 apo-E。（三）調節脂蛋白代謝的主要載脂蛋白載脂蛋白是脂蛋白中蛋白質成分的總稱， 在脂蛋白的結構、 功能與代謝等方 面具有非常重要的作用。目前已發現的載脂蛋白有 20種，其中包括： apo-AI、All、AIV、B48 B1O0 CI、Cll、CIII 02、D E、F、G H （又稱 B 2糖蛋白）、富 含脯氨酸蛋白、富含甘氨酸絲氨酸蛋白、貧含蘇氨酸蛋白、apo（ a）和apo-J等。 它們大部分由肝臟合成。有 11種載脂蛋白如Al、All、B48 B10O Cl、Cll、 CIII、E、apo （a）等的

13、一級結構均已闡明。主要的載脂蛋白列于表2-4-3。載脂蛋白的功能包括以下幾個方面：維持脂蛋白的結構；作為酶的輔因子，如apo-CII和apo-AI分別是脂蛋白脂酶和卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT的輔因子；作為脂質的轉運蛋白，女口 HDL中的apo-D使TG和CE在 HDL VLDL 和LDL之間轉運；作為脂蛋白受體的配體。女口即O-B100和apo-E是LDL受體的配體，apo-AI是HDL受體的配體。通過它們與受體特異性識別和結合，介導 脂蛋白的受體代謝途徑。脂蛋白的轉化主要取決于其表層中的特異性載脂蛋白。許多研究顯示，不少高脂蛋白血癥是源于載脂蛋白與受體結合功能異常。了解載脂蛋白在脂質代

14、謝中的作用，有助于對脂蛋白代謝和脂質異常相關性疾病的理解。血濃度(mg/dl )染色體基因堿 基（bp）分子量（x kD）合成部位主要功能A、腸HDL 結構蛋白，LCAT輔酶，HDL受體的配體All401113017 （二聚體）肝抑制apo-E與受體結合AIV4011260045腸協助膽固醇向細胞外流，激活LCAT，作用于三酰甘油代謝B10085243000513肝VLDL，LDL結構蛋白，LDL受體 配體B48可變241乳糜微粒結構蛋白Cl6194653 6.6調節LRP的清除，激活LCATCll31933208.9LPL活化劑CIII121131338.8LPL抑

15、制劑調節殘粒與受體的結合E519359734肝,腦，皮膚LDL和LPR的配體，膽固醇逆轉運脾,睪丸Apo(a)可變6可變400800肝調節血栓形成與纖維蛋白溶解D1031200020腸膽固醇逆轉運表2-4-3主要的載脂蛋白（四）脂蛋白受體脂蛋白受體包括LDL受體、LDL受體相關蛋白受體（LRP、gp330受體和VLDL 受體，其基本結構相似，但功能各異。1 低密度脂蛋白受體（LDL受體）LDL受體是一種分子量為160kD的糖蛋白。多種細胞的表面都有LDL受體的表達，尤以肝細胞多見。它在LDL乳糜微殘粒、 VLDL VLDL殘粒、IDL和HDL的攝取過程中發揮重發作用。 細胞通過LDL受體攝 取

16、上述脂蛋白而獲得膽固醇。LDL受體的變異可導致脂代謝的紊亂，在臨床上表 現為遺傳性家庭性高膽固醇血癥。2低密度脂蛋白受體相關蛋白（ LDL receptor-related protein,LRP ） LRP 是一種膜結構受體，由一個 515kD的氨基端細胞外區和一個85kD的胞漿與穿膜 區所構成。在脂代謝方面，LRP與富含apo-E的乳糜微粒殘粒和VLDL殘粒具有 高度的親和力。LRP還可通過與LPL和肝脂酶之間的相互作用，調節肝細胞對脂 蛋白殘粒的結合與攝取。3. VLDL受體VLDL受體與LDL受體非常相似，但其具有一個第8配體結合重復 序列，分子量為130kD,主要存在于肌肉、脂肪和大

17、腦組織中，該受體可與含apo-E 的脂蛋白結合，但其在脂代謝中的作用尚有待于進一步探討。4.Scavenger receptor class B, type I （SR-BI）小鼠的 B類 I 型清道夫受體（SR-BI） 是位于細胞膜上的HDL的受體，它屬于CD36膜受體家族，它是一種高親和力的 高密度脂蛋白受體 , 主要在肝臟和類固醇源性組織中表達 . 該受體能介導膽固醇 酯的選擇性吸收，在高密度脂蛋白（HDL）的代謝和膽固醇的"逆轉運"中起重要作 用 . 動物實驗證明 SR-BI 的表達可減少動脈粥樣硬化的發生。如果 SR-BI 對人有 相似的作用 , 它將成為一個好的

18、作用靶點用于臨床心腦血管疾病的治療。（五）脂代謝中的關鍵酶1. 脂蛋白脂酶（LPL） LPL由448個氨基酸組成，分子量為50kDb脂肪細胞、 骨骼肌細胞、心肌細胞和巨噬細胞均可合成LPLo LPL從上述細胞分泌后，即被轉運到毛細血管的內皮細胞表面，在此參與血漿中乳糜微粒和 VLDL的分解代謝， 調節三酰甘油的水解，釋放出游離脂肪酸供組織利用。LPL具有肝素、脂質、apo-CII和LRP等四種物質的結合位點及一個催化位點。LPL是一種酯化酶，具有三酰甘油水解酶的稍大性及少部分磷脂酶活性。apo-CII作為一種輔因子，可 以刺激LPL活性的提高。LPL的變異和apo-CII的缺乏均可導致高三酰甘

19、油血 癥。2. 肝脂酶 肝脂酶主要是一種磷脂酶，同時也具有甘油酯水解酶的活性。其分 子量為53kD,由477個氨基酸組成。肝脂酶由肝細胞合成并存在于肝臟的內皮 細胞。從肝臟分泌后，肝脂酶被轉運至腎上腺、卵巢和睪丸的毛細血管內皮細胞。 雄激素可增強肝脂酶的活性，雌激素則對此酶的活性有抑制作用。 肝脂酶在脂蛋 白代謝中的作用是多方面的。首先，它參與乳糜微粒殘粒最終處理過程中的 三 酰甘油水解，還可能參與乳糜微粒表面過多磷脂的水解。其次，參與 IDL向LDL 的轉化過程。此外，肝脂酶還可去除 HDL中的三酰甘油和磷脂，使 HDL轉化成 HDL3。 apo-E 可能是肝脂酶的輔因子，可促進其對三酰甘油

20、和磷脂的水解。肝脂 酶缺乏主要引起脂蛋白殘粒和IDL、HDL水平的改變。3卵磷脂膽固醇酰基轉移酶 （ LCAT） LCAT 在肝臟合成， 由 416 個氨基酸組成， 分子量為46.1kD，共有4個糖化位點。LCAT主要作用于小顆粒的HDL和少數LDL， 將其中卵磷脂 2位上的長鏈脂肪酸轉移至膽固醇，生成溶血卵磷脂和膽固醇脂。 體內大多數脂蛋白中的膽固醇脂都是在 LCAT的作用下形成的。LCAT缺乏可導致 血漿游離膽固醇升高和膽固醇脂水平降低。二、診斷思路（一）臨床特點盡管高脂血癥可引起黃色瘤， 但其發生率并不很高； 而動脈粥樣硬化的發生 和發展又是一種緩慢漸進的過程。 因此在通常情況下， 多數

21、患者并無明顯癥狀和 異常體征。不少人是由于其他原因進行血液生化檢驗時才發現有血漿脂蛋白水平 升高。脂代謝紊亂診治步驟見圖 2-4-11 發病年齡、性別與種族 盡管純合子家族性高膽固醇血癥非常少見，但其發 病年齡較早，患者在 10 歲前即可出現冠心病的臨床癥狀和體征。如得不到及時 有效的治療，患者常于 20 歲左右死于心肌梗死。脂蛋白脂酶缺乏癥從嬰兒或兒 童時期開始即可表現為乳糜微粒綜合征（ chylomicronemia syndrome ）。家族性載脂蛋白B100缺陷癥主要見于高加索種族人群，直到1993年才發現1 例具有中國血統的患者。大多數在成年以后才出現高脂血癥。除了顯性遺傳的 載脂蛋

22、白E突變以外，川型高脂蛋白血癥很少見于20歲以下的兒童和青少年66 ，且男性較女性多見，男性的發病年齡亦早于女性，女性一般于絕經后才發 病。家族性高三酰甘油血癥也是在成年后才發病。2早發性心血管疾病早發性冠心病在家族性高膽固醇血癥較為常見，平均發病年齡為男性 45歲、女性 55歲。年齡最小的患兒于 1 8個月即發生心肌梗死。 其他部位的動脈亦可發生粥樣硬化。如頸動脈發生粥樣硬化可引起勁動脈狹窄， 體檢時在頸動脈部位可聽到血管雜音。常有早發性冠心病的家族史。家族性載脂蛋白 B100 缺陷癥早發性冠心的病的發生情況與家族性高膽固醇 血癥的雜合子類似。 60 歲以前發生冠心病者約占 1/3 。發生周

23、圍血管病變者常合 并有高血壓。 48%的患者有頸動脈粥樣硬化。早發性血管性病變在川型高脂蛋白血癥較為常見。除了早發性冠心病之外， 下肢周圍血管病變亦常有發生。 家族性脂蛋白脂酶缺乏癥一般很少發生早發性冠 心病。3胰腺炎 家族性脂蛋白脂酶缺乏癥患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛細血 管，引起局限性胰腺細胞壞死而導致復發性胰腺炎的發生。 約有 1/3 至 1/2 的患 者可發生急性胰腺炎。 常于進食高脂飲食或飽餐后發生， 腹痛的程度與血漿三酰 甘油水平呈正相關。 此外，腹痛的表現常因人而異，如診斷不仔細易致外科手術 失誤。家族性載脂蛋白CU缺乏癥患者亦可發生胰腺炎，但其血漿 VLDL申旦固醇水 平相

24、對較高，而乳糜微粒濃度較低，所以病情相對較輕，一般 20 歲以前癥狀不 明顯。4黃色瘤（1）扁平黃色瘤：主要見于眼瞼周圍，故又稱為眼瞼黃色瘤，在臨床上較為常 見。一般表現為上瞼內眥處的扁平丘疹，呈橘黃色，米粒至黃豆大小，橢圓形， 邊界清楚，質地柔軟。通常發展緩慢，數目可逐漸增多。少數可累及面、頸、軀 干和肢體。主要見于家族性高膽固醇血癥； 亦可見于血脂正常者， 可能是由于組 織中的巨噬細胞過多攝取被氧化或修飾的脂蛋白所致。（ 2） 掌皺紋黃色瘤： 分布于手掌及手指的皺紋處，呈橘黃色的線條狀扁平輕 度凸起。此乃川型高脂蛋白血癥的特征性表現，約有50%的患者可出現掌皺紋黃色瘤。（ 3）結節性黃色瘤

25、：好發于肘、膝、指節等伸側以及踝、髖、臀等部位，早期 散在分布， 為黃豆至雞蛋大小的圓形結節， 呈黃色、橘黃色或棕紅色， 邊界清楚， 質地柔軟。一般進展緩慢。后期結節增多，并融合成大小不等的分葉狀斑塊，由 于有纖維化形成，質地逐漸變硬，不易消退。如損傷或合并感染，可形成潰瘍。此種黃色瘤主要見于川型高脂蛋白血癥，亦具有特征性。（ 4）疹性黃色瘤： 表現為橘黃或棕黃色的小丘疹，其中心發白，伴有炎 性基 底，類似于痤瘡，好發于腹壁、背部、臀部及其他容易受壓的部位，有時口腔粘膜也可愛累。主要見于家族性脂蛋白脂酶缺乏癥和家族性載脂蛋白CU缺乏癥所致的嚴重高三酰甘油血癥。（5）結節疹性黃色瘤：多見于四肢伸

26、側，如肘部和臀部，呈橘黃色結節狀，可 在 短期內成批出現，有融合趨勢，周圍有疹狀黃色瘤包繞，常伴有炎性基底。 主要見于川型高脂蛋白血癥。（6）肌腱黃色瘤：這是一種特殊類型的結節狀黃色瘤，發生在肌腱部位，常見 于跟腱、手或足背伸肌腱、股直肌和肩三角肌腱等處。為圓形或卵圓形，質硬的 皮 下結節，與皮膚粘連，邊界清楚。約有 58%的 家族性高膽固醇血癥患者可出 現肌腱黃色瘤，家族性載脂蛋白 B100 缺陷癥患者有 38%可發生肌腱黃色瘤，亦 可見于部分型高脂蛋白血癥患者。 如果不仔細檢查， 一些小的肌腱黃色瘤很容易 被遺漏。 X 線照片可顯示跟腱黃色瘤的情況。上述各種黃色瘤可見于不同類型的高脂血癥，

27、 同一類型的高脂血癥者中也可 出現多種形態的黃色瘤。但家族性混合型 高脂血癥少見有黃色瘤。通常，經有 效的降脂治療，多數黃色瘤可逐漸消退。5其他表現 角膜弓又稱老年環，若在 40 歲以下者出現，則多伴有高脂血癥。 早發性角膜弓 見于家族性高膽固醇血癥，但特異性不強。約有 28%的家族性載 脂蛋白 B100 缺陷癥患者可有角膜弓。此外，亦可見于家族性高三酰甘油血癥。 家族性LCAT缺陷癥可出現角膜混濁。嚴重的高三酰甘油血癥 （22.6mmol/L 或 2000mg/dl ），使富含三酰甘油的大 顆粒脂蛋白沉積于眼底的小動脈而產生脂血癥眼底； 三酰甘油沉積于網狀內皮細 胞還可引起肝脾腫大； 乳糜微

28、粒血癥尚可導致呼吸困難和神經系統癥狀。 純合子 家族性高膽因醇血癥可出現游走性多關節炎， 但具有自限性。 家族性混合型高脂 血癥和家族性高甘油三脂血癥的患者多有肥胖。川型高脂蛋白血癥常伴有肥胖、 糖尿病和甲狀腺功能減退等其他代謝紊亂， 這些情況可使患者的血脂水平進一步 升高。繼發性高脂血癥的患者可有各種原發疾病的臨床表現。（二）實驗室檢查1. 血脂檢查 高脂血癥的診斷主要依靠實驗室檢查，其中最主要的是測定血漿 （清）總膽固醇和三酰甘油的濃度。由于影響血脂水平的因素較多， 為了保證檢 測結果的真實性，在采血前應注意：保持平常飲食，體重相對恒定；無急性 疾病，急性心肌梗死后至少 6周才能采血； 未

29、服過降低血脂或對血脂有影響的藥物，如避孕藥、雌激素、腎上腺皮質激素等；血漿標本應在空腹1216小時采取。（1）血漿外觀：可判斷血漿中有無乳糜微粒存在。通常可采用一種較為簡易的方法即將血漿垂直于4C冰箱中過夜，然后觀察血漿的外觀。如果見到有“奶油 樣”頂層，表明血漿中乳糜微粒含量較高。 家族性脂蛋白脂酶缺乏癥和家族性載 脂蛋白CU缺乏癥患進的新鮮血漿外觀呈乳白色，于4°C放置12小時后，可見血漿表面有一層白色的漂浮物。（2）沉淀法：利用載脂蛋白 B 可與某些物質相互作用而產生沉淀的特性，將含 有載脂蛋白B的脂蛋白進行分離。因此，通過沉淀法有肝素/錳法和鎂/磷戊酸法。（3）脂蛋白電泳：根

30、據血漿脂蛋白通過電泳時的泳動度可將其分為：乳糜微粒及a、B、前B帶等四類脂蛋白。電泳時乳糜微粒滯留在原位，而 a、B、前B 帶分別相當于HDL LDL和VLDL家族性脂蛋白脂酶缺乏表現為乳糜微粒增多， 故又稱為乳糜微粒綜合征；家族性高膽固醇血癥為B帶增多；川型高脂蛋白血癥 由于血漿瓊脂糖電泳時發現有寬 B脂蛋白血癥。但是，B帶亦可見于u b或V型 高脂蛋白血癥。 為了確保脂蛋白分離的準確性， 常需對血漿標本進行如下預處理： 加入終末濃度為0.4%的EDTA并儲存于氨氣中，以防脂蛋白被氧化修飾； 加入10mM5,5T巰基-2-硝基苯丙酸，抑制LCAT的活性，以防脂蛋白變性；加 入0.015%的苯

31、甲基氟磺酰（PMSF以防止蛋白被降解；加入0.05%的疊但氮鈉 以抑制細菌生長。（ 4）血漿超速離心：由于各種脂蛋白的密度不同，通過漂浮超速離心的方法可 將各咱脂蛋白成分從血漿中分離出來。 經超速離心后， 血漿中的脂蛋白可分為乳 糜微粒、VLDL IDL、LDL及HDL 般離心所需的時間都較長，新鮮的血漿標本 應加入終末濃度為 0.4%的 EDTA、 0.015%的苯甲基氟磺酰和 0.05%的疊氮鈉、以 防止脂蛋白在離心的過程中發生變性。（5）血漿膽固醇及三酰甘油測定：測定血漿中膽固醇和三酰甘油及脂蛋白成分 的方法有很多， 其中臨床上最常用的是以酶學技術為基礎的化學分析方法。 高效 液相色譜分

32、析法和液 -氣色譜分析法雖然也可用于血漿膽固醇和三酰甘油及脂蛋 白的測定，但因其測定過程費時較長， 且需使用有毒化學物質， 而未被廣泛采用。 各型高脂血癥的血脂檢查特點詳見表 2-4-4在臨床實際工作中，了解血漿 LDL-膽固醇和HDL膽固醇水平較血漿總膽固醇水平意義更大血漿4C過夜外觀TCTCCMVLDLLDL備注I奶油上層，下層清f / ffffffff / f易發胰腺炎n a透明fffff易發冠心病n b透明fffff易發冠心病出奶油上層，下層混濁ffffffJ易發冠心病IV混濁f / fffffff易發冠心病V奶油上層，下層混濁f / ffffffJ / f易發胰腺炎注：T：升高；f：

33、正常；J：降低表2-4-4各型高脂蛋白血癥的血漿外觀及血脂改變（6） LP（a）測定：可通過酶聯免疫吸收的方法進行測定。血漿LP（ a）水平超過30 mg/dl即為升高。2. 有關脂代謝的特殊檢查這些檢查的過程往往較為復雜，并需要一定的實驗條件和特殊的儀器設備，一般在科研工作中應用較廣。（1）載脂蛋白測定：測定血漿apo-B和apo-AI水平對于預測冠心病的危險性 具有重要意義。通過十二烷基磺酸鈉（SDS -PAGE法、等電聚焦、二維電脈、 免疫印跡法、免疫檢測以及金村記抗體等方法可進行各種載脂蛋白的定性分離、 變異和多態性分析。（2） 體內脂蛋白代謝測試：大多采用外源性標記方法，即將脂蛋白分

34、離后采用 碘進行標記，然后注入受試者體內，定時抽取血樣以了解其分解代謝的情況。 此外，還可進行基因DNA突變分析、脂蛋白-受體相互作用以及脂蛋白脂酶和肝 脂酶、膽大醇脂化酶與合成酶等方面的測定。3. 其他檢查家族性混合型高脂血癥和家族性高三酰甘油血癥存在胰島抵抗，其血漿胰島素水平升高，臨床上可表現為糖耐量異常；川型高脂蛋白血癥常合并 有糖尿病；家族性混合型高脂血癥可伴有高尿酸血癥；川型高脂蛋白血癥患者可伴有甲狀腺功能減低。（三）診斷思路和鑒別診斷通常，患者大多是因為發生了動脈粥樣硬化性血管病變、胰腺炎、黃色瘤或是由于其他原因進行檢查并發現血脂水平升高而前來就診。此時，應該詳細詢問患者的病史及家

35、族史。在進行體格檢查的過程中，重點應放在心血管系統以及各 種黃色瘤、角膜弓、眼底改變等方面。實驗室檢查以血脂測定為主。此外，還應 進行有關冠心病危險因素的評估。 無論有無臨床表現，脂代謝紊亂的診斷主要是 依據患者的血脂水平而作出的。有關高脂血癥的診斷標準，目前在國際上和國內 均無統一的方法。1. 血脂譜常規篩選對象 男性40歲、女性50歲；具有2個或2個以上的CAD 危險因素的成年人；具有臨床 CAD周圍血管病、頸動脈粥樣硬化的患者；有黃 色瘤體征的患者；患有2型糖尿病的患者；有脂質代謝紊亂或CAD家族史的人群， 都應行血脂的檢查。至于檢查頻率，建議 40歲以上男性、50歲以上女性無癥狀 者應

36、每5年篩查一次。2. 診斷標準我國血脂異常防治建議（1997）美國 NCEP-ATIP (2001)TC合適范圍< 5.2 (200)V 5.2 (200)臨界范圍5.2 5.7 (201 219)5.2 6.2 (201 239)升高> 5.7 (220)> 6.2 (240)LDC-C合適范圍< 3.1 (120)*V 2.6 (100)接近合適范圍*2.6 3.3 (100 129)臨界范圍3.1 3.6 (121 139)3.4 4.1 (131 159)升高> 3.6 (140)4.1 4.9 (160 189)極高> 4.9 (190)HDC-C

37、合適范圍> 1.0 (40)低< 0.9 (35)V 1 (40)高> 1.6 (60)TG合適范圍V 1.7 (150)V 1.7 (150)臨界范圍1.7 2.2 (150 199)升高> 1.7 (150)2.3 5.6 (200 499)極高> 5.6 (500)表2-4-5血脂譜的參考范圍3. 冠心病主要危險因素的評價 NCEP確定的冠心病主要危險因素危險因素高齡（男性45歲，女性55歲）女性絕經過早，且未用雌激素替代治療早發性冠心病家族史（父親或兄弟 55歲，母親或姐妹65歲） 持續吸煙史高血壓：多次測量140/90mmHg糖尿病肥胖：體重指數27HD

38、L膽固醇水平降低（v.9mmol/L或35mg/dl）LDL-膽固醇水平升高保護因素HDL膽固醇水平升高（1.6mmol/L或60mg/dl）表2-4-6冠心病的主要危險因素（四）鑒別診斷在進行血脂紊亂的診斷時，應該明了脂代謝異常是屬于何種類型，因為不同原因所致的高脂血癥其治療方法亦不相同，因此必須將原發性高脂血癥與繼發性高脂血癥區分開來，并進而確定其具體的病因。見表2-4-10高脂血癥類型原發性繼發性膽固醇升高家族性高膽固醇血癥甲狀腺功能減退癥三酰甘油升高家族性載脂蛋白B100 缺陷癥腎病綜合癥家族性咼三酰甘油血癥糖尿病脂蛋白脂酶缺乏癥酒精性高脂血癥家族性載脂蛋cn缺乏癥特發性咼三酰甘油血癥

39、雌激素治療膽固醇及三酰甘油均升高家族性混合型高脂血癥甲狀腺功能減退癥川型咼脂蛋白血癥腎病綜合征糖尿病表2-4-7常見高脂血癥的鑒別診斷圖2-4-1脂代謝紊亂的診療流程四、治療措施（一）血脂控制目標目標值危險水平分層LDL-膽固醇總膽固醇/三酰甘油mmol/LHDL-膽固醇mmol/L極高危有CAD或糖尿病史；或10年內患CAD危險度>30%< 2.5< 4< 2.0高危10年內患CAD危險度20-30%< 3.0< 5< 2.0中度危險10年內患 CAD危險度10-20%< 4.0< 6< 2.0低危10年內患 CAD危險度10<

40、;%< 5.0< 7< 3.0表2-4-8根據罹患CAD危險水平確定血脂控制目標(二)美國糖尿病協會(ADA ) 2005年對2型糖尿病患者的臨床治療指南美國糖尿病協會指南明確規定：降低 LDL-C是2型糖尿病患者降低心血管 疾病危險的首要目標。對糖尿病患者進行有效的降脂治療可以降低心血管疾病危 險。 治療目標值為LDL-C v 100mg/dl。對于年齡大于 40歲，TC > 135 mg/dL 的糖尿病患者，不論其基線脂質水平高低，均應使LDL-C降低30%以上。開始進行治療時應使用他汀，選擇哪種他汀應根據LDL-C需要達到的目標值以及根據醫師的判斷而定。(三)治療

41、藥物的選擇血脂譜藥物選擇LDL-膽固醇升高單獨合并三酰甘油輕度升高 合并低HDL-膽固醇他汀類或合并樹脂類藥物他汀類聯合治療(他汀+貝特類或他汀+煙酸類)正常LDL-膽固醇合并三酰甘油升高 合并低HDL-膽固醇貝特類或煙酸，或聯合應用 貝特類或煙酸，或聯合應用表2-4-9不同異常血脂譜的調脂藥物的選擇1. 他汀類藥物即羥甲戊二酰輔酶A(HMG-Co)還原酶抑制劑，該類藥物有氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovatatin )、普伐他汀(pravastatin )、辛伐他汀(simvastatin )、西伐他汀(cerivastatin )、美伐他汀(mevastatin ) 及

42、阿伐他汀(atovastatin )。該藥阻斷羥甲戊酸的生化途徑從而抑制膽固醇的合 成。在預防心血管疾病中的作用，能夠抑制血管平滑肌細胞的增殖、維持粥樣斑塊的穩定性、可以抑制血小板凝聚，降低血漿纖溶酶原水平，另外還具有免疫抑制作用2. 膽酸螯合劑（樹脂類）通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促使其隨糞便排 出，促進膽固醇降解,并能增加肝臟LDL受體合成。此類藥物可使 LDL C及TC 水平降低,HDL C輕度升高，但不能降低TG常用藥物有考來烯胺（消膽胺）及 考來替泊（降膽寧）等。3. 氯貝丁酯類（貝特類）其作用機制是激活過氧化物酶激活型增殖受體（PPARa ），增強脂蛋白酶的作用,使血中富含TG

43、的CM和VLDL加速降解。此 類藥物主要降低血中TG水平,并能升高HD C 10 %20 % ,對輕、中度升高的 LDL C也有降低作用。常用的有非諾貝特（力平脂）、苯扎貝特（必降脂）、吉 非貝齊（諾衡）等。4. 煙酸類能增強脂蛋白酶的作用，降低血中游離脂肪酸水平，同時還能抑制 cAMP形成，降低三酰甘油酶的活性，可使血中TG水平減少,也有降低TC及升高 HDL C的作用。常用藥物有煙酸及阿昔莫斯（acipimox ,氧甲呲嗪，樂平脂）。 但煙酸不能用于慢性肝病和嚴重痛風的病人。5. 魚油制劑 魚油含有多價不飽和脂肪酸,可以降低TG,升高HD C ,但對TC 水平的影響尚難確定。6. CETP抑制劑 能夠抑制CETP舌性，升高HDL使HDL顆粒增大，動物試驗具 有抗動脈粥樣硬化作用。7. 衣折麥布（ezetimibe ）是一種抑制小腸吸收膽固醇的藥物，與他汀類藥物 聯用具有增加其抑制膽固醇生成的作用，能夠明顯降低 LDL-C升高HDL-C藥物劑量他汀類阿伐他汀（atovastatin ）10-80mg氟伐他汀（fluvastatin ）20 80mg洛伐他汀（lovatatin ）20 80mg普伐他汀（pravastatin ）10-40mg辛伐他汀（simva