1、1 /IO血脂異常的藥物治療現(xiàn)狀和進(jìn)展血脂異常(dyslipidemia) 一般是指血中膽固醇(TC)、 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、 甘油 三酯(TG)超過正常及/或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低下，血脂異常也常稱為高脂血癥(hyperl ipidemia)，那么主要是指 TC 或/和 LDL-C 或/和 TG 增高。血脂異常在動脈粥樣硬化(athero-scl erosis,AS)的發(fā)生開展及其引起的心血管事件 (cardiovascular events,CVE)中起非常重要的作用，是近平來 AS 和冠心病(CAD)防治中飛速開展的領(lǐng)域之一。本文擬對血脂異常藥物治療的 幾個主要

2、問題作簡單介紹：5 個W1 個 H,即 6 個問題的英文字頭。1、為什么要調(diào)脂(或降脂)治療(Why to treat )1.1 首先，血漿 TC 及 LDL-C 增高與 AS 及 CA 薛系最為肯定。高膽固醇血癥，特別LDL-C 增高，增加發(fā)生 CAD 勺危險，在臨床脂質(zhì)研究與冠心病一級預(yù)防(LRC-CPPT 1984)及多種危險因素 干預(yù)試驗(MRFIT, 1986)中均證實了這一點。Hebert 等 1997 分析他汀類使 LDL- C 下降 30% 非致死性和致死性冠心病下降 33%腦卒中下降 29%心血管疾病死亡率下降 28%總死亡率下 降 22%這些試驗充分論證了降低 TC 及LD

3、L-C 對降低死亡率及心血管事件的重要性。最近 Goud 等在薈萃分析中強調(diào) TC 下降 10% CA 颯亡率的危險下降 15%(P0.001),而且各種原因的死 亡危險亦下降 11%(P0.001),未見非心血管原因的死亡危險有所增加。從上述臨床流行病學(xué)、 一級及三級冠心病預(yù)防及冠脈病變回縮等大量資料，已無可爭辯地證實 TC 及/或 LDL-C 的升高是冠心病最主要獨立危險因素之一，而各種治療干預(yù)特別是他汀類對降低TC 或 LDL-C,對降低冠心病患病率、病死率及粥斑樣塊的回縮具有肯定的效果。1.2 其次，TC 及 LDL-C 處的其他血脂異常也與 AS 及 CAR 關(guān)系。因為資料說明降脂治

4、療后 TC 或 LDL-C明顯下降，而仍有一局部人發(fā)生冠心病以及由此引起粥樣病為的進(jìn)展和死亡。因而從 脂蛋白的范圍可能忽略了其他脂蛋白的動脈粥樣硬化作用。近年提出所謂致動脈粥樣硬化脂蛋 白表型(atherogeniclipoprotein phenotype , ALP)的新觀點。血漿 TG 水平與 AS 與 CAD 勺關(guān)系一直有爭議。(1)早年單變量分析發(fā)現(xiàn) TG 增高與急性冠脈事件呈正相關(guān)，而多量分析校正HDL 吸煙、糖尿 病、高血壓等因素后其相關(guān)性顯著減弱。(2) 富含 TG 的脂蛋白很不均勻，其顆粒大小與致動脈粥樣硬化性也大不相同。如脂蛋白酶基 因缺陷，血中大量富含 TG 的乳糜微粒

5、CMt 積，但不發(fā)生粥樣硬化，而綜合性家族高脂血癥富 含 TG 的極低密度脂蛋白(VLDD 較小，發(fā)生冠心病多。(3)TG 測定方法存在問題，如受游離甘油的干擾，并且血中TG 濃度變動很大，長期以來各家 報告不一致，所以美國學(xué)者長期以來不成認(rèn) TG 為冠心病獨立危險因子，直到近 12 年才有改變。HDL-C 具有逆轉(zhuǎn)運膽固醇作用，即將動脈壁中多余的膽固醇直接地或間接地轉(zhuǎn)運給肝臟，經(jīng)相應(yīng)的受體途徑進(jìn)行分解代謝；動物實驗說明，HDL 能夠消大鼠食源性所致的主動脈脂質(zhì)沉著及 脂肪紋；美國明漢心臟研究發(fā)現(xiàn)冠心病的相對危險性在LDL-C 水平固定情況下，隨著 HDL-C 水平的下降冠心病危險性增加，HD

6、L-C 水平增加冠心危險性下降；據(jù)一項前瞻性的 Munster 心血管 疾病研究 4407 名男性患者，年齡 4056 歲，根據(jù) HDL-C 水平評估冠心病危險隹，發(fā)現(xiàn) HDL-C 水 平35mg/ld(0.69mmol/l)6年 1000 人心血管事件 110,而 HDL-;55mg/dl(1.4mmol/l) 時只有 21。 過去調(diào)脂含域重點放在 LDL-C 水平，認(rèn)識人到 HDL-C 為“好的膽固醇，抗動脈粥樣硬化膽 固醇，但缺乏非常有效的措施或藥物來提高HDL-C 水平明確降低冠心的危險性。但最近美國一項退伍軍人的臨床研究，為迄今唯一的以干預(yù)HDL-C 低下為目標(biāo)的冠心病二級預(yù)防試驗，

7、2531例患者隨機分子為服吉非羅齊(貝特類調(diào)脂藥)及撫慰劑，觀察 5 年，結(jié)果 LDL-C 無明顯變化， 吉非羅齊組 HDL-C 上升 7.5%, TG 下降 31%冠心病死亡就及心肌梗死下降 22%有明顯統(tǒng)計學(xué) 意義。從而初步奠定了 HDL-C 升高對防治冠心病的重要意義。2、誰是需要調(diào)脂(降脂)的重點對象 WHO should be treated)2.1 凡具有血脂異常的人，從預(yù)防冠心病的觀點看，都需要調(diào)脂。但是血漿脂蛋白水平，難以從 某一人群分布劃分統(tǒng)一的正常值，TC 及 LDL-C 水平與冠心之間存在從較低水平起連續(xù)增高的關(guān) 系。只能人為地確定某個國家或地區(qū)不超過的適宜水平，國際上沒

8、有統(tǒng)一的正常值各個國家不 同。我國人群血脂水平TG TG 都較歐美人群低，其正常值不同于歐美。各類脂蛋白高于正常或 低于正常的即稱為血脂異常。從血脂異常情況不同，高脂血癥臨床上可分為 4 類，即(1) 高膽固醇血癥，相當(dāng)于 Fredrickson 等 1967 年提出，WHO197 弟修定的 6 型高脂蛋白血癥 分型中的 IIA 亞型，即血清 TC 水平增高(2) 高甘油三酯血癥，相當(dāng)于 IV 型，血清 TG 增高，TG LDL-C 正常或稍增高；(3) 混合型高脂血癥：相當(dāng)于 H B 型，血清 TC 及 TG 水平都升高。(4) 低高密度脂蛋白血癥，即血清 HDL-C 水平低下。發(fā)生血脂異常

9、的原因可分為：原發(fā)性高脂血癥(或血脂異常)，即未找到系統(tǒng)性疾病引起血脂異常，往往由于遺傳因素或后天環(huán)境因素， 生活方式不良所致；繼發(fā)性高脂血癥(或血脂異常)，是指繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病的，常見病因為糖尿病、甲狀腺功能低下，腎病綜合征等，這兩類血脂異常都需調(diào)脂，但繼發(fā)性血脂異常不僅 調(diào)脂，根本是需要治療原發(fā)病。2.2 冠心及其他動脈粥樣硬化的患者那么是調(diào)脂重點對象：從前述冠心病的幾項大規(guī)模臨床試驗， 以他汀類藥物調(diào)脂證明不僅明顯降低 LDL-C 改善血脂異常，而且降低心血管事件(心肌梗死、 心臟性猝死、PTC 梏)及總死亡率。并且還見到降低腦卒中。最近發(fā)表的一項慢性穩(wěn)定心絞痛 患者 341 例多中心隨

10、機分為作介入治療經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)PTCA&一般治療可加降脂藥物或服阿伐他汀強化降脂治療使血 LDL-C 到達(dá) 80mg/dl,18 個月后可見冠脈缺血事件的發(fā)生率在強化降 脂治療組較 PTCAffl 危險減少 36%而且出現(xiàn)首次缺血事件的時間明顯延遲，從而他汀類對低危 患者防治冠心病心肌缺血以可伐他汀為代表挑戰(zhàn)PTC 破得成功。這里缺血事件包括心臟死亡、心臟停搏，非致死性心肌梗死、腦卒中，PTC 成冠脈搭橋術(shù)(CABG 或心絞痛，惡化需住院治療為復(fù)合終點。從 AVERT 式驗亦說明已經(jīng)血管成形術(shù)或其他介入治療，冠脈搭橋術(shù)后的患者也應(yīng)為調(diào)脂重點對象。2.3 高危心血管病人群糖尿病患者合

11、并血脂異常也是調(diào)脂重點對象，已有資料說明在多項危險因素干預(yù)試驗(MRFIT)中 II 型糖尿病患者心血管疾病的危險性增加，以年齡校正的心血管疾病 死亡率發(fā)生率比擬糖尿病患者與非糖尿病患者，血漿膽固醇在較低水平(4.7mmol/L,7.2mmol/L,280mg/dl) 時為127/10000 病人年比 47/10000 病人年。說明在同樣膽固醇水平，糖尿病患者較非糖尿病者 心血管疾病的危險性增加 23 倍。其他高危心血管病人群，有多項冠心危險因子的患者如早發(fā)冠心家族史、婦女更年期后并 發(fā)血脂異常患者，并無專門針對這些危險因子的大規(guī)模臨床試驗，但從包括一局部婦女的大型 床試驗中如膽固醇心臟病復(fù)發(fā)

12、事件試驗(CAR5 ,普伐他汀對缺血性心臟病長期干預(yù)試驗(LIP ID)及一級預(yù)防試驗空軍德克薩斯試驗 AFCAPS/TexCAPS,經(jīng)他汀類治療，婦女與男性一樣得 益，有的試驗中得益甚至更多。3、血脂異常要調(diào)到什么樣的目標(biāo)水平( What is the target level )冠心病一級預(yù)防及二級預(yù)防，調(diào)脂的目標(biāo)水平不同。根據(jù)我國血脂異常防治建議?(1997)參考美國成人膽固醇教育方案(NCEP 等，標(biāo)準(zhǔn)為：(1)無動脈粥樣硬化疾病，也無冠心危險因子者：TC5.72mmol/l(220mg/dl) ; TG1.70mmol/l(150mg/dl) ; LDL-C3.64mmol/l(14

13、0mg/dl);(2) 無動脈粥樣硬化疾病，但有冠心危險因子者；TC5.2mmol/l(200mg/dl) ; TG1.70mmol/l(150mg/dl) ; LDL-C3.12mmil/l(120mg/dl);(3)有動脈粥硬化疾病或冠心病者， 屬于冠心二級預(yù)防：TC4.68mmol/l(180mg/d) ; TG1.70mmol/l(150mg/dl) ; LDL-C2.60mmol/l(100mg/dl)。從上可見，由于 LDL-C 增高對 AS 及 CAD 影響最為肯定，因而隨著 AS 及 CAD 勺有無，CAD危險因子多少，LDL-C 需調(diào)整到的目標(biāo)水平不同，TG 及 HDL-C

14、由于研究還不夠充分，遠(yuǎn)不及 LD L-C。因此期調(diào)到的目標(biāo)水平國內(nèi)外有很大差異。從TG 過高時使 LDL-C 亞型小而密 LDL 增多，現(xiàn)在暫定目標(biāo)值為6.24mmol/l(240mg/dl) ; LDL-C4.16mmol/l(160mg/dl);有冠心危險因子者：TC5.72mmol/l(220mg/dl) ; LDL-C3.64mmol/l(140mg/dl)對于冠心病二級預(yù)防，藥物治療應(yīng)何時開始？過去幾項里程碑式的大型臨床試驗如4S、CAR 成 LIPID 都是在心肌梗死(MI)或不穩(wěn)定心絞痛(UA 36 個月后即開始用調(diào)脂藥他汀類的。 MI 及 UA 患者，80 恕上都由于冠脈內(nèi)粥樣

15、斑塊不穩(wěn)定，發(fā)生斑塊破裂栓塞血管所引起的急性冠 脈綜合征(ACS ,而他汀類藥物已證明不降脂而且具有穩(wěn)定斑塊，迅速改善血管內(nèi)皮功能，消 附小炎癥等所謂非調(diào)脂作用。最近 MIRACI 試驗于 2000 年 11 月 73 屆 AHA議上報告， 以阿伐 他強化調(diào)脂降低心肌缺血試驗， 入選 3083例不穩(wěn)定心絞痛及非 Q 波心梗，在入院 2469h 內(nèi)服 藥 16 周使 LDL-C 降至 2.24mmol/l(80mg/dl)，阿伐他汀組較撫慰劑組降低死亡、非致死 MI,心 臟停博或心絞痛惡化平合終點危險 16%因此當(dāng)前主張在 ACS忠者應(yīng)該越早用調(diào)脂藥物越好5、用什么藥物來調(diào)脂較好(Which d

16、rug better)調(diào)脂藥物的種類很多，西藥及中藥都有不少，作用比擬清楚，臨床試驗證實較多的西藥有4 大類：5.1 HMG-CoA 復(fù)原酶抑制劑-即通稱他汀類，其作用機制是抑制體內(nèi)膽固醇的合成酶即HMG-CoA復(fù)原酶，從而限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL 受體合成。肝細(xì)胞外表物特異 LDL 受體活性及合成 LDL 受體速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量呈反比。細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量減少，細(xì)胞合成LDL 受體加速，數(shù)量增加，活性增強，使血中 LDL 及極低度脂蛋白(VLDL)微顆粒的去除加速，而使 TG LDL- C及 TG 水平下降。現(xiàn)有 6 種他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟供他汀、阿伐他汀 及有

17、以洛伐他汀為主要成分的血脂康。這些他汀類一般常用劑量可使LDL-C 降低 10%60% TG降低 10%50%HDL-C 升高 5%19%但少數(shù)病人大劑量應(yīng)用可使肝轉(zhuǎn)氨酶升高，引起肌痛及肌炎。假設(shè)與其他調(diào)脂藥物如煙酸或貝特類合用需要特別小心，以防肌炎及橫紋肌溶解發(fā)生急性腎功能 衰竭。絕大多數(shù)臨床情況不宜聯(lián)用。他汀類藥物主要適用于血中膽固醇(TC)及 LDL-C 增高為主的患者 5.2 貝特類貝丁酸類其作用機制是激活過氧化酶體激活型增殖受體 PPAR增強脂蛋白酶的作用，使血中富含 TG 的乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL加速降解，降 低血中 TG 水平，進(jìn)而可以降低 LDL-C 亞型小而密 L

18、DL 的水平。可能同時減少肝臟 VLDL 分解。 常用劑量可使 TG 降低 40%50% HD! C 升高 20%對輕中度升高的 LDL 也可有所下降。國內(nèi)常 用的貝特類有微粒化非諾貝特力平脂，苯扎貝特必降脂，吉非羅齊諾衡、潔脂， 這類藥物常見副作用為胃腸道反響，偶有皮疹，白細(xì)胞下降及轉(zhuǎn)氨酶升高。貝特類藥物主要適 用于 TG 升高為主的患者。5.3 煙酸其作用機制是增強脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸的水平，也能抑制cAMF成使甘油三酯酶活性降低，脂肪組降脂解作用減慢，血中非酯化脂肪濃度下降，肝臟VLDL 合成減少，從而使中間密度脂蛋白LDD 及 LDL 減少，TG 下降。常用劑量使 LDL 降

19、低 15%30% TG 下降 20%5 0% HDL-C升高酶升高 20%30%因內(nèi)有普通型煙酸及阿西莫斯Acipimox、氧甲毗嗪、樂平脂。 常見副作用為面紅耳赤、轉(zhuǎn)氨酶升高及胃腸道反響，皮膚瘙癢等。適用于TC 增高患者。國人往往難以忍受，應(yīng)用不多。5.4 膽酸螯合劑隔置劑主要作用是阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，減少肝臟轉(zhuǎn)運，進(jìn)膽酸或膽固醇從糞便中排出， 促進(jìn)膽固醇降解，并有增加肝臟LDL受體合成。從而使 TC 及 LDL-C 下降。這類藥物可使 LD L 降低 15%30%TG 及 HDL 輕度升高。常用藥物有考來烯胺消膽胺及考來替泊降膽寧。常見副作用為味差及便秘，加用調(diào)味劑及多食纖維素可減

20、輕副作用，國內(nèi)實際應(yīng)用減少，主要 適用于年輕病人，或與他汀類合用。6、如何進(jìn)行調(diào)脂治療How to treat般地說，調(diào)脂治療都在非藥物治療根底上，根據(jù)(1) 血脂異常類型及程序；(2) 患者疾病種類、危險因子；(3) 藥物的作用機制與副作用；(4)調(diào)脂治療的目標(biāo)來選擇脂藥物 6.1 高膽固醇血癥(IIA 型)TG HDL-C 正常，那么首選他汀類藥物。常用劑量為每日洛伐他汀1080mg 辛伐他汀 540mg,普伐他汀 540mg 氟伐他汀 20%80mg 阿伐他汀 1080mg 血脂康 0.30.6。6.2 混合型高脂血癥(IIB 型)亦易致動脈粥樣硬化，即有 TC 增高也有 TG 升高，所

21、以 LDL-C 亞型小而密 LDL-C 增多。(1) 如果 PG升高不嚴(yán)重為3.44.5mmol/l(300400mg/dl),而 TC 或 LDL 相當(dāng)高那么首選藥物仍為他 汀類。他汀類中既有強力降 TG LDL-C,而又能顯著降 TG 的藥物為阿伐他汀。但其他他汀類增 加每日劑量時不僅明顯降 TC 及 LDL-C 也降 TG (2)如果 TG 升高很嚴(yán)重，如500ng/dl 以上， TC 或 LDL 輕中度增高，有誘發(fā)急性胰腺炎的危險，那么應(yīng)首選貝特類將 TG 降下來，并可改變小而 密 LDL 升高 HDL-C 而改善動脈粥樣硬化表型，即前述的脂質(zhì)三聯(lián)。(3)如果 TC 或 LDL 升高 不嚴(yán)重，TG 升高也不嚴(yán)重，兩者盡管都明顯超過正常，那么選他汀類或者貝特類都可以。如果病 人是個冠心病或其他動脈粥樣硬化的患者，他汀類更好