1、目錄1.概述 .21.1設備特性描述 .21.2使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品 .22.驗證目的 .23.職責 .23.1驗證委員會 .23.2工程部 .23.3質(zhì)量部 .23.4生產(chǎn)部 .34.原理 .35.驗證內(nèi)容 .35.1驗證的準備工作 .35.1.1驗證所需文件資料 .35.1.2驗證所需的試驗條件 .45.2參照檢測對象的選擇 .45.3確定最差條件參數(shù) .45.4確定檢驗方法 .45.5取樣方法的確定 .55.5.1化學驗證取樣 .55.5.2微生物驗證取樣 .55.6取樣回收率試驗 .55.7確定殘余物限量標準 .55.7.1化學樣品可接受標準 .55.7.2微生物取樣可接受標準 .65

2、.8取樣計劃 .65.8.1取樣點的確定 .65.8.2驗證次數(shù) .65.9驗證實施 .65.10 擬訂驗證周期，修改設備清潔程序.65.11 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 .76. 附件 . 71. 概述FTK 配液罐是××車間配制用設備，需要用該設備進行配制的產(chǎn)品有A 、B 、C、D、E。本設備有自動清潔裝置，在設備驗證過程中建立了設備清潔程序草案（附件1）。由于 FTK 配液罐需要經(jīng)常換品種生產(chǎn)，為防止出現(xiàn)交叉污染，建立的清潔程序必須能夠保證按程序清潔后，設備表面殘余物不超過預先確定的殘余物限量。1.1 設備特性描述描述設備的材質(zhì)、結(jié)構、容量、攪拌裝置、 加熱裝置、 溫度控制裝

3、置、 自動清洗裝置等。1.2 使用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品列出用本設備生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、活性成分等特性，并對加工過程進行簡單描述。（附件 2）2. 驗證目的為確認 FTK 配液罐的清潔程序能夠使設備清潔后，表面殘余物不超過規(guī)定的殘余物限量，防止發(fā)生污染與交叉污染，特制訂本驗證方案，進行驗證。驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進行， 若因特殊原因確需變更時， 應填寫驗證方案變更申請及批準書（附件 3），報驗證委員會批準。3. 職責3.1驗證委員會1. 負責驗證方案的審批。2. 負責驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施。3. 負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。4. 負責驗證報告的審批。5

4、. 負責發(fā)放驗證證書。6. 負責再驗證周期的確認。3.2工程部1. 負責組織試驗所需儀器、設備的驗證。2. 負責儀器、儀表、量具等的校正。3.3質(zhì)量部1. 負責擬訂驗證方案。2. 負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備。3. 負責取樣及對樣品的檢驗。4. 負責收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進行分析后，起草驗證報告，報驗證委員會。3.4生產(chǎn)部1. 負責設備的清潔。2. 負責根據(jù)驗證試驗結(jié)果，修改設備清潔程序。4. 原理本驗證方案選擇最不利清潔條件，對FTK 配液罐清潔程序進行驗證。首先，根據(jù)活性成分的無顯著影響值（NOEL ，每 60kg 體重的最小有效劑量的1/40）等參數(shù)，經(jīng)科

5、學計算確定各種取樣條件下的殘余物限量；然后，用棉簽擦拭取樣、溶媒?jīng)_洗取樣、最終沖洗水取樣，對取得的樣品進行化學檢驗和微生物檢驗，將所得的結(jié)果與可接受限量進行比較。若檢測結(jié)果均低于殘余物可接收限量，則可證實設備清潔程序的有效性及穩(wěn)定性。5. 驗證內(nèi)容5.1驗證的準備工作驗證所需文件資料進行設備清潔驗證前，所有與驗證有關的所有設備、儀器應進行過驗證，儀表、計量器具等應校正合格，檢驗方法經(jīng)驗證證明符合清潔驗證對準確度、精密度、 選擇性的要求，設備、儀器等應建立相應的操作規(guī)程、 維護保養(yǎng)規(guī)程， 對驗證試驗的樣品應建立相應的檢驗操作規(guī)程。表 1.驗證所需的文件資料及存放處資料名稱編號存放處將儀器、儀表、

6、量具清單及校正情況記錄于附件4。驗證所需的試驗條件列出驗證所需的試驗條件（附件5），包括：1. 清潔劑、消毒劑。2. 試劑、試液、對照品等。3. 儀器、器具等。4. 其它條件。5.2參照檢測對象的選擇本驗證方案以活性成分為主要檢測對象，根據(jù)使用本設備進行生產(chǎn)的5 個產(chǎn)品的活性成分的特性，選擇在水中溶解度最低、活性或毒性較強的活性成分作為參照檢測對象，在設備生產(chǎn)該品種結(jié)束后，進行清潔驗證。參照檢測對象選擇與確定表見附件6。5.3確定最差條件參數(shù)根據(jù)本設備及其加工的產(chǎn)品的關鍵參數(shù)，并從中確定最差條件的參數(shù)，用來計算殘余物限量。參數(shù)名稱、選擇原則見表2。表 2. 設備清潔驗證最差條件參數(shù)選擇條件參數(shù)

7、名稱選擇原則活性成分無顯著影響值（ NOEL ）（ g）選本組產(chǎn)品中的最小值日服用劑量（ ml 或 mg）選本組產(chǎn)品中的最大值批量（ g 或 ml ）選本組產(chǎn)品中的最小值棉簽取樣面積（ cm2/ 棉簽）25設備與產(chǎn)品直接接觸的內(nèi)表面積（cm2）取實測值沖洗溶劑體積（ ml ）取實際用量確定結(jié)果見附件7。5.4 確定檢驗方法棉簽擦拭、溶媒?jīng)_洗取樣：樣品用HPLC 或靈敏度類似的方法進行檢測。最終沖洗水取樣：樣品用紫外分光光度法進行檢測，同時用沖洗用水做空白對照。微生物取樣：用菌落計數(shù)法進行檢測。5.5取樣方法的確定化學驗證取樣棉簽擦拭取樣針對設備最難清洗的部位進行取樣，主要用于評價清潔后活性成分

8、在設備上可能的殘留量。溶媒?jīng)_洗取樣采用對活性成分溶解效果好、安全無毒的溶媒，沖洗設備內(nèi)表面，評價活性成分在整個設備內(nèi)表面（或與物料接觸部位）的潛在殘留量。最終沖洗水取樣用最終沖洗用水作為樣品進行檢測，評價水溶性成分 （包括清潔劑）的潛在殘留量。微生物驗證取樣微生物取樣在化學取樣之前進行，應與化學驗證取樣在不同的取樣點取樣。棉簽擦拭法取樣評價最難清洗部位的微生物污染情況。將無菌棉簽用滅菌生理鹽水潤濕，在最難清洗部位擦拭取樣。最終沖洗水取樣評價整個設備表面微生物污染情況。用沖洗用水做空白對照，檢測最終沖洗水中的微生物數(shù)量。5.6 取樣回收率試驗用參照檢測對象的對照品配制一定濃度的標準液，定量涂布于

9、和設備材質(zhì)相同或類似的材料表面上，模擬生產(chǎn)實際情況，用確定的取樣方法進行取樣、檢測。計算測定結(jié)果與實際加入量的比值作為回收率。每種取樣方法應至少進行 3 次回收率試驗，取計算結(jié)果的平均值作為取樣方法的回收率。若不進行回收率試驗，則取樣方法的回收率一般取50% 。5.7確定殘余物限量標準化學樣品可接受標準1.參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束， 按規(guī)定的清潔程序清潔設備，首先對設備表面進行外觀檢查，應無可見殘留物或殘留物氣味。2. 棉簽擦拭法取樣，每一取樣棉簽最大允許殘留量（g）計算公式為：最小NOEL最小批量取樣面積取樣回收率最大日服用劑量設備內(nèi)表面積3. 溶媒?jīng)_洗取樣，每 ml 沖洗溶媒中的最大允許殘留量（g

10、）計算公式為：最小 NOEL最小批量取樣回收率最大日服用劑量沖洗溶媒體積4.最終沖洗水取樣：以沖洗用水做對照，用紫外分光光度法進行分析，在波長210 360nm 范圍內(nèi)，吸收度應不超過0.03。微生物取樣可接受標準棉 簽 取 樣 法： 50 CFU/棉簽最終沖洗水取樣：25 CFU/ml5.8 取樣計劃取樣點的確定棉簽擦拭法：應選擇最難清洗的部位作為取樣點。根據(jù)設備構造、設備與物料接觸的表面、實際經(jīng)驗判斷設備最難清洗的部位。溶媒?jīng)_洗法：將設備內(nèi)表面用溶媒?jīng)_洗后，取沖洗液作為檢測樣品。最終沖洗水：設備最后一次用水沖洗后，取沖洗水作為檢測樣品，以沖洗用水做空白對照。清潔驗證取樣點確認表附件7。驗證

11、次數(shù)檢測對象所對應的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)3 批，每批清潔后，均應按本驗證方案進行驗證。5.9 驗證實施經(jīng)確定的驗證批次生產(chǎn)結(jié)束，操作人員按FTK 配液罐清潔程序（草案）進行清潔，記錄清潔過程。清潔結(jié)束后，按取樣計劃進行取樣、檢測，檢測結(jié)果記錄于附件9。驗證應連續(xù)進行 3 次。5.10 擬訂驗證周期，修改設備清潔程序質(zhì)量部負責根據(jù)驗證結(jié)果擬訂驗證周期（附件10），生產(chǎn)部根據(jù)驗證結(jié)果修改設備清潔程序，報驗證委員會。5.11驗證結(jié)果評定與結(jié)論質(zhì)量部負責收集各項驗證試驗結(jié)果及評價記錄、 修改后的設備清潔程序， 起草驗證報告，報驗證委員會。驗證委員會負責對驗證結(jié)果進行綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書（附件1

12、1），確認設備清潔程序的驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應包括：1. 驗證試驗是否有遺漏？2. 驗證實施過程中對驗證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？3. 驗證記錄是否完整？4. 驗證試驗結(jié)果是否符合標準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？6. 附件附件 2.用 FTK 配液罐生產(chǎn)的產(chǎn)品特性描述設備設備編號名稱設備所屬部存放型號門位置產(chǎn)品規(guī)格批量活性成分關鍵工藝條件產(chǎn)品名稱編號確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附件 3.驗證方案修改申請及批準書驗證方案名稱驗證方案編號修改內(nèi)容修改原因及依據(jù)修改后方案起草人部門經(jīng)理年月日驗證委員會審批驗證委員會：年月日附件 4.

13、驗證所需儀器、儀表、量具清單及校正情況驗證方案檢測對象規(guī)格校正校正證書校正名稱系列號型號結(jié)果編號有效期確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附件 5.驗證所需試驗條件驗證方案檢測對象名稱規(guī)格數(shù)量準備方法試驗條件確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附件 6.設備清潔規(guī)程驗證檢測對象選擇與確定表名在水中的溶解度NOEL稱備注（ g/100ml ）（mg/60kg 體重）活性成分檢測對象選擇確定質(zhì)量部：年月日確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附件 7.設備清潔規(guī)程驗證最差條件參數(shù)確定表設備設備編號名稱設備所屬部存放型號門位置產(chǎn)品名稱活性成分NOEL日服用劑量（ mg/60kg體重）批量（

14、 ml/日）參數(shù)名稱選擇原則單位參數(shù)值NOEL （每 60kg 體重）選最小值g批量選最小值g 或 ml參數(shù)每日服用劑量選最大值ml 或 g確定棉簽取樣面積固定值cm225設備內(nèi)表面積取實測值cm2沖洗溶劑體積取實際用量ml取樣回收率取實測值或約定值（50%）確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附件 8.設備清潔程序驗證取樣點確定表設備編號設備型號取樣點編號取樣點位置設備名稱所屬部門取樣方法檢驗目的設備位置備注確認質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日附取樣點位置圖附件 9.設備清潔程序驗證檢測結(jié)果記錄設備編號設備型號檢測項目可接受標準取樣點結(jié)果評價確認附件 10.設備名稱所屬部門設備位置化學檢測結(jié)果微生物檢測結(jié)果棉簽擦溶媒?jīng)_洗最終沖洗棉簽擦拭最終沖洗外觀檢查拭取樣取樣水取樣取樣水取樣無可見殘留吸收度 50 CFU/ 50 CFU/物或氣味 0.03棉簽棉簽質(zhì)量部：年月日質(zhì)量部經(jīng)理：驗證委員會：年月日年月日設備清潔程序驗證周期設備編號設備名稱設備型號設備位置清潔程序編號名稱產(chǎn)品名稱規(guī)格批量活性成分溶解NOEL日服用劑量度（ g/ml ）使用該設備的產(chǎn)品描述定期1 次/年再驗證在下列情況下，應對本檢驗方法進行再驗證：1. 清潔程序有重要修改，可能會影響清潔效果時；變更2.生產(chǎn)的產(chǎn)品有所改變，可能會影響殘余物的可接受限度時