1、社區獲得性肺炎病原學及耐藥性對社區獲得性肺炎病原學及耐藥性對臨床治療帶來的挑戰臨床治療帶來的挑戰目目 錄錄l社區獲得性感染病原體的構成特點社區獲得性感染病原體的構成特點l肺炎鏈球菌耐藥對臨床帶來的挑戰肺炎鏈球菌耐藥對臨床帶來的挑戰l非典型病原體耐藥對臨床帶來的挑戰非典型病原體耐藥對臨床帶來的挑戰肺炎鏈球菌是肺炎鏈球菌是CAP主要致病菌之一主要致病菌之一l據據1966-1995年年122篇英文文獻薈萃分析，篇英文文獻薈萃分析，CAP病原體中病原體中肺炎鏈球菌占肺炎鏈球菌占65%l10個國家個國家26篇研究篇研究5961例住院例住院CAP中肺炎鏈球菌占中肺炎鏈球菌占28%l近近30年間北美年間北美

2、l5篇研究顯示篇研究顯示l住院住院CAP中肺炎鏈球菌占中肺炎鏈球菌占20% 60% l門診門診CAP痰培養肺炎鏈球菌占痰培養肺炎鏈球菌占9%22% lICU的重癥的重癥CAP肺炎鏈球菌仍占肺炎鏈球菌仍占1/3左右左右l“病原體未明病原體未明”的的CAP，仍以肺炎鏈球菌最為常見，仍以肺炎鏈球菌最為常見l對亞洲對亞洲8個國家個國家14家醫院的家醫院的955例成人例成人CAP患者進行的前患者進行的前瞻性研究顯示：肺炎鏈球菌是最重要的致病菌瞻性研究顯示：肺炎鏈球菌是最重要的致病菌(29.2%)l中中國國2005年年CAP病原流調，肺炎鏈球菌為病原流調，肺炎鏈球菌為10.3%，是我國，是我國成人成人CA

3、P的主要病原菌的主要病原菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌是未檢測病原體中的主要致病原是未檢測病原體中的主要致病原檢出率% 一項研究，109例CAP患者，常規檢測肺炎鏈球菌為第二位病原；應用經胸壁穿刺抽吸物繼續檢測未檢出患者病原，結果病原體比例改變，肺炎鏈球菌為第一位致病原4、Am J Respir Crit Care Med, 2007,175:1086-1093非典型病原體在非典型病原體在CAP中已具有重要地位中已具有重要地位國家肺炎支原體肺炎衣原體 嗜肺軍團菌 全球12%75美國、加拿大11%84歐洲15%79拉丁美洲13%6%3%亞洲、非洲12%56%中國20.7%6.6%5.1%混合感染不可忽視

4、混合感染不可忽視l混合感染率混合感染率l細菌學診斷方法檢測：細菌學診斷方法檢測：混合感染占混合感染占4%l細菌學診斷方法和血清學方法：細菌學診斷方法和血清學方法：15%38%，其中細菌合并其中細菌合并非典型病原體、病毒感染多見，前種混合感染尤多非典型病原體、病毒感染多見，前種混合感染尤多lCAP混合感染率地區差異混合感染率地區差異l英國為英國為28%，約有約有47%肺炎鏈球菌感染患者也存在多重感染肺炎鏈球菌感染患者也存在多重感染l我國為我國為11.5%，以細菌合并非典型病原體的混合感染居多以細菌合并非典型病原體的混合感染居多l肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍為常見的致病菌肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌仍為

5、常見的致病菌l非典型病原體尤其是肺炎支原體已成為我國非典型病原體尤其是肺炎支原體已成為我國CAPCAP的主的主要致病原要致病原l混合感染常見，以細菌合并非典型病原體感染為多混合感染常見，以細菌合并非典型病原體感染為多小小 結結目目 錄錄l社區獲得性感染病原體的構成特點社區獲得性感染病原體的構成特點l肺炎鏈球菌耐藥對臨床帶來的挑戰肺炎鏈球菌耐藥對臨床帶來的挑戰l非典型病原體耐藥對臨床帶來的挑戰非典型病原體耐藥對臨床帶來的挑戰PNSP導致肺炎病死率明顯升高導致肺炎病死率明顯升高病死率(%)PSSP PNSPPSSP PISPPSSPPRSP222/1140361/2290142/707361/22

6、9080/433356/2275 PNSP肺炎組病死率為肺炎組病死率為19.4%，PSSP肺炎組病死率為肺炎組病死率為15.7%PNSP延長患者住院天數延長患者住院天數住院天數住院天數(天天)研究表明：不同的抗菌藥物治療研究表明：不同的抗菌藥物治療6個月，個月，PNSP明顯延長患者住院時間，增加患者負擔明顯延長患者住院時間，增加患者負擔美國美國33.3%墨西哥墨西哥16.3%德國德國2.5%西班牙西班牙 35%加拿大加拿大8.6%法國法國38.7%芬蘭芬蘭11%瑞士瑞士 3%日本日本30.9%全球肺炎鏈球菌的耐藥情況全球肺炎鏈球菌的耐藥情況我國肺炎鏈球菌對青霉素耐藥較高我國肺炎鏈球菌對青霉素耐

7、藥較高耐藥率耐藥率(%)肺肺炎炎鏈鏈球球菌菌敏敏感感率率%16、 孫宏莉等。中國感染與化療雜志，孫宏莉等。中國感染與化療雜志，2009年年2期期152152株肺鏈，株肺鏈，1414株來自血液，株來自血液，1010株其他，余自呼吸道標本株其他，余自呼吸道標本內酰胺交叉耐藥問題內酰胺交叉耐藥問題大環內酯敏感率極低大環內酯敏感率極低-內酰胺類的交叉耐藥內酰胺類的交叉耐藥此張此張圖加圖加解釋解釋產生產生-內酰胺酶使抗生素水解滅活內酰胺酶使抗生素水解滅活抗生素的作用靶位改變抗生素的作用靶位改變細胞壁的通透性改變，使藥物不能細胞壁的通透性改變，使藥物不能到達菌體內的靶位到達菌體內的靶位123-內酰胺類抗生

8、素耐藥機制內酰胺類抗生素耐藥機制1717、汪復等。實用抗感染治療學。、汪復等。實用抗感染治療學。20042004版。版。-內酰胺類和青霉素對肺炎鏈球菌內酰胺類和青霉素對肺炎鏈球菌交叉耐藥機制交叉耐藥機制l青霉素和其他青霉素和其他-內酰胺類抗生素的選擇壓力造成內酰胺類抗生素的選擇壓力造成PBP2x和和PBP2b發生改變發生改變l頭孢菌素類的選擇作用使頭孢菌素類的選擇作用使PBP2x和和PBP1a發生改變發生改變PBPlaPBP2bPBP2xPBP2aPBP1b肺炎鏈球菌中有五個肺炎鏈球菌中有五個PBPs高分子質量蛋白和一個低分子質量蛋白高分子質量蛋白和一個低分子質量蛋白PBP2x: 單一位點變異

9、介導低水平青霉素單一位點變異介導低水平青霉素和頭孢菌素耐藥和頭孢菌素耐藥 多位點變異則介導高水平青霉素多位點變異則介導高水平青霉素和頭孢菌素耐藥和頭孢菌素耐藥 PBP2b變異與細菌的低水平青變異與細菌的低水平青霉素耐藥有關霉素耐藥有關17、汪復等。實用抗感染治療學。汪復等。實用抗感染治療學。2004版。版。18、徐敏等。中國感染與化療雜志。、徐敏等。中國感染與化療雜志。2008;8(2):152-156.-內酰胺類的使用增加內酰胺類的使用增加PRSP的耐藥率的耐藥率加解釋加解釋美國美國37.9%墨西哥墨西哥27.5%德國德國16.2%西班牙西班牙35.3%加拿大加拿大14.0%法國法國53.9

10、%日本日本77.2%中國中國73.9%全球肺炎鏈球菌對大環內酯的耐藥形勢嚴峻全球肺炎鏈球菌對大環內酯的耐藥形勢嚴峻Erythromycin resistant (MIC 1 mg/L).20、PROTEKT study HMR 3647A/ v001 - 2000/2001.song AAC 2004我國肺炎鏈球菌對大環內酯類的耐藥現象嚴重我國肺炎鏈球菌對大環內酯類的耐藥現象嚴重敏感率敏感率*(%)五個地區五個地區五家醫院五家醫院全國九家醫院全國九家醫院六個地區六個地區六家醫院六家醫院.*：阿奇霉素對于：阿奇霉素對于PSSP、PISP、PRSP的敏感率的敏感率 ermB基因編碼細菌23SrRN

11、A甲基化酶作用下，使其對抗生索的親和力減低，稱為MLSB耐藥表型 肺炎鏈球菌對大環內酯肺炎鏈球菌對大環內酯(阿奇霉素阿奇霉素)耐藥嚴重：耐藥嚴重： 高水平耐藥高水平耐藥ermB基因占基因占79.1% ermB和和mefA基因占基因占10.1% mefA基因編碼細菌主動外排泵功能加強，使得l4和15元大環內酯類抗生素從細胞內泵出增加，稱為M耐藥表型22、袁麗萍等。中國藥師。、袁麗萍等。中國藥師。2006;9(4):367-369.肺炎鏈球菌對大環內酯的耐藥機制肺炎鏈球菌對大環內酯的耐藥機制-內酰胺類和大環內酯的交叉耐藥內酰胺類和大環內酯的交叉耐藥 1616、孫宏莉等、孫宏莉等. .中國感染與化療

12、雜志，中國感染與化療雜志，20092009年年2 2期期. .* *采用采用20082008年版年版CLSICLSI新折點標準判斷新折點標準判斷猶太地區兒童猶太地區兒童 (n=187)貝都因兒童貝都因兒童 (n=251)肺炎鏈球菌對肺炎鏈球菌對-內酰胺類和大環內酯內酰胺類和大環內酯多藥耐藥現象嚴重多藥耐藥現象嚴重 貝都因兒童中耳炎患貝都因兒童中耳炎患者中分離的多藥耐藥者中分離的多藥耐藥的肺炎鏈球菌血清的肺炎鏈球菌血清19A(Sp19A)，從，從1999年年20%非典型病原體在非典型病原體在AECOPD中占重要地位中占重要地位l非典型病原體占非典型病原體占5%10%主要為肺炎支原體和肺炎衣原體主

13、要為肺炎支原體和肺炎衣原體 ，其次為軍團菌，其次為軍團菌 lCOPD急性加重患者中多達急性加重患者中多達14%與支原體感染有關與支原體感染有關5.0%8.9%與肺炎衣原體感染有關與肺炎衣原體感染有關 l國內有報道稱，國內有報道稱，COPD急性加重期的肺炎衣原體急性感染率為急性加重期的肺炎衣原體急性感染率為37.8%，明顯高于穩定期及國外報道的急性感染率明顯高于穩定期及國外報道的急性感染率各種病原體各種病原體 (包括細菌、非典型病包括細菌、非典型病原體、病毒原體、病毒)所致的呼吸道感染是所致的呼吸道感染是AECOPD的重要原因的重要原因非典型病原體加重哮喘癥狀非典型病原體加重哮喘癥狀直接損傷氣道

14、上皮細直接損傷氣道上皮細胞，破壞黏膜屏障胞，破壞黏膜屏障利于外源性抗原與刺利于外源性抗原與刺激性配體結合激性配體結合機體總機體總IgE（包括特異性（包括特異性IgE）水）水平升高及平升高及T淋巴細胞亞群比例失衡淋巴細胞亞群比例失衡肺炎支原體和衣原體肺炎支原體和衣原體過速發或遲發型變態反應過速發或遲發型變態反應誘導抗體及細胞因子等參誘導抗體及細胞因子等參與哮喘致病機制與哮喘致病機制誘發氣道高反應性誘發氣道高反應性感染性炎癥感染性炎癥氣道變態反應性炎癥氣道變態反應性炎癥加重哮喘癥狀加重哮喘癥狀肺炎衣原體是動脈硬化的感染危險因素肺炎衣原體是動脈硬化的感染危險因素肺炎衣原體可在肺泡巨噬細肺炎衣原體可在

15、肺泡巨噬細胞內存活胞內存活隨細胞循環進入動脈血管內隨細胞循環進入動脈血管內導致慢性炎癥反應，促使動導致慢性炎癥反應，促使動脈粥樣硬化的發生脈粥樣硬化的發生非典型病原體可導致其他肺外病變非典型病原體可導致其他肺外病變遲發性超敏反應遲發性超敏反應神經癥狀（腦膜炎、腦炎）神經癥狀（腦膜炎、腦炎）心血管癥狀（心肌炎、心包炎）心血管癥狀（心肌炎、心包炎）消化道癥狀（惡心、嘔吐）消化道癥狀（惡心、嘔吐）皮疹皮疹肺炎支原體與人體肺炎支原體與人體角蛋白、肌凝蛋白角蛋白、肌凝蛋白和其他組織蛋白存和其他組織蛋白存在同源性在同源性軍團菌肺部感染軍團菌肺部感染后合成毒素、酶后合成毒素、酶逆行經支氣管、逆行經支氣管、淋

16、巴管及血液播淋巴管及血液播散到其他部位散到其他部位毒血癥毒血癥非典型病原體研究現狀非典型病原體研究現狀lPereyre 等學者研究證實等學者研究證實：l耐大環內酯肺炎支原體耐大環內酯肺炎支原體23S rRNA V區區存在基存在基因突變因突變l體外研究表明體外研究表明23S rRNA其他區或核糖體蛋白其他區或核糖體蛋白的的L4和和L22有潛在突變位點，并且最終能夠在有潛在突變位點，并且最終能夠在臨床分離株中檢測到這些預測突變的潛在位點臨床分離株中檢測到這些預測突變的潛在位點法國耐大環內酯肺炎支原體臨床株分離情況法國耐大環內酯肺炎支原體臨床株分離情況29、FEMS Microbiol Rev 32

17、 (2008) 956973日本肺炎支原體耐藥率逐年增加日本肺炎支原體耐藥率逐年增加2002-2006年間，日本年間，日本3678名兒科名兒科CAP患者中分離的患者中分離的380株肺炎支原體的耐藥情況株肺炎支原體的耐藥情況我國肺炎支原體耐藥研究情況我國肺炎支原體耐藥研究情況l92%的肺炎支原體對大環內酯類耐藥的肺炎支原體對大環內酯類耐藥l北京友誼醫院自北京友誼醫院自2003.6至至2006.6月期間，月期間，370例呼吸道感例呼吸道感染兒童患者分離的染兒童患者分離的50株肺炎支原體菌株檢測結果株肺炎支原體菌株檢測結果l83%的肺炎支原體對大環內酯類耐藥的肺炎支原體對大環內酯類耐藥l上海華山醫院

18、抗生素研究所自上海華山醫院抗生素研究所自2005年年10月至月至2008年年2月經月經支氣管吸引術分離的支氣管吸引術分離的53株兒童肺炎支原體標本檢測結果株兒童肺炎支原體標本檢測結果10種抗菌藥物對肺炎支原體的體外抗菌活性種抗菌藥物對肺炎支原體的體外抗菌活性抗菌藥物MIC(g/ml)臨床分離菌株MIC值對照菌株MIC值范圍MIC50MIC90紅霉素0.007-1281281280.007克拉霉素0.007-1281281280.007阿奇霉素0007交沙霉素0.007-8240.007四環素0.015-0.250.060.1250.06多西霉素0.007-0.125

19、0.060.1250.03米諾環素0.007-0.1250.060.1250.06環丙沙星0.015-10.510.25左氧氟沙星0.015-5莫西沙星0.007-0.060.030.060.06肺炎支原體在兒童患者中出現了耐藥現象肺炎支原體在兒童患者中出現了耐藥現象肺炎支原體在成人患者中是否同樣肺炎支原體在成人患者中是否同樣出現了耐藥現象？出現了耐藥現象？日本全球日本全球第一例第一例成人成人肺炎支原體耐藥菌株肺炎支原體耐藥菌株l現病史：現病史：l患者女，患者女，28歲，既往體健。發熱歲，既往體健。發熱(T:40)，嚴重咳嗽，右上肺可聞及濕羅音，嚴重咳嗽，右上肺可聞及濕羅

20、音。胸片示右上肺浸潤樣陰影。胸片示右上肺浸潤樣陰影l入院診斷：入院診斷：CAPl用藥記錄：用藥記錄：l初始經驗性給予初始經驗性給予氨卞西林氨卞西林/舒巴坦舒巴坦 (iv,bid)，克拉霉素，克拉霉素400mg (po,bid)；3天后天后換用喹諾酮類藥物換用喹諾酮類藥物l微生物檢查微生物檢查(鼻咽拭子鼻咽拭子) ：肺炎支原體、流感嗜血桿菌：肺炎支原體、流感嗜血桿菌l病情變化病情變化:l初始經驗治療無效，換用喹諾酮類抗菌藥物，第二天體溫下降，咳嗽癥狀改初始經驗治療無效，換用喹諾酮類抗菌藥物，第二天體溫下降，咳嗽癥狀改善，第善，第12天出院天出院33、Isozumi R etal. Respiro

21、logy. 2009;14(8):1206-8. 住院患者住院患者德國德國首次首次在在門診的成年門診的成年患者中患者中發現了耐藥現象發現了耐藥現象l研究材料：研究材料：l2003-2008年，在患有肺炎支原體肺炎的門診成年患者中收集了年，在患有肺炎支原體肺炎的門診成年患者中收集了167個呼個呼吸道標本吸道標本l1991-2009年，在不同年齡的住院患者收集了年，在不同年齡的住院患者收集了99個肺炎支原體標本個肺炎支原體標本l研究方法：研究方法：l應用實時應用實時-PCR和和23S rRNA基因的序列測定，來測定耐藥的肺炎支原體基因的序列測定，來測定耐藥的肺炎支原體l研究結果：研究結果：l分離的

22、肺炎支原體標本中，大環內酯耐藥的肺炎支原體比例為分離的肺炎支原體標本中，大環內酯耐藥的肺炎支原體比例為3.0%(99個個肺炎支原體標本肺炎支原體標本)l呼吸道肺炎支原體標本中，大環內酯耐藥的肺炎支原體的比例為呼吸道肺炎支原體標本中，大環內酯耐藥的肺炎支原體的比例為1.2%(167個呼吸道標本個呼吸道標本)34、Dumke R et al. Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 17. Epub ahead of print門診患者門診患者大環內酯治療耐藥肺炎支原體感染大環內酯治療耐藥肺炎支原體感染發熱時間顯著延長發熱時間顯著延長MR：大環內酯類耐藥：大環內酯類耐藥MS

23、：大環內酯類敏感：大環內酯類敏感P=0.01936、Satowa Suzuki, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2006, 50(2): 709-712.莫西沙星治療非典型病原體所致莫西沙星治療非典型病原體所致CAP更快、更好更快、更好治療第治療第3天時，莫西沙星組有天時，莫西沙星組有83%的患者恢復正常體溫；而對照藥物組僅有的患者恢復正常體溫；而對照藥物組僅有44%臨床有效率臨床有效率(%)CAP患者患者病房非病房非ICU最近有使用抗菌素最近未使用抗菌素單用呼吸喹諾酮或新大環內酯-內酰胺類新大環內酯-內酰胺類或單用呼吸喹諾酮門診門

24、診既往體健且最近未使用抗生素有基礎疾病或最近使用過抗生素大環內酯耐藥肺鏈感染率較高地區大環內酯類多西環素單用呼吸喹諾酮或新大環內酯-內酰胺類*藥物選擇基于抗生素的特性 (莫西沙星,左氧氟沙星750mg)2007年年IDSA/ATS成人成人CAP指南指南對抗菌藥物的推薦對抗菌藥物的推薦莫西沙星對肺炎鏈球菌和非典型病原體保持著莫西沙星對肺炎鏈球菌和非典型病原體保持著強大的抗菌活性強大的抗菌活性35.、張秀珍等。中國感染與化療雜志。、張秀珍等。中國感染與化療雜志。2007 ;7(3) :164-168 36、 Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003; 22:203

25、221.37、Stout JE, et al.Internal J Antimicrob Agents. 2005; 25:302-307 莫西沙星左氧氟沙星阿奇霉素嗜肺軍團菌0.060.032肺炎支原體 0.060.750.12肺炎衣原體 0.120.750.125莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大莫西沙星對肺炎鏈球菌保持著強大的抗菌活性的抗菌活性莫西沙星對非典型病原體保持著強莫西沙星對非典型病原體保持著強大的抗菌活性大的抗菌活性近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性近十年莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性基本保持不變基本保持不變1999-2008年，比利時的一項研究：年，比利時的一項研究：1999年

26、肺炎鏈球菌菌株數年肺炎鏈球菌菌株數n=156；2008年肺炎鏈球菌菌株數年肺炎鏈球菌菌株數n=44838、Vanhoof et al.19th ECCMID，May 2009，Helsinki,Finland比利時莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性比利時莫西沙星對于肺炎鏈球菌的敏感性0.0156250.031250.06250.0156250.031250.06250 0252550507575100100累計百分比累計百分比2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲線MXF 1999MXF 20080.1250.250.51240 0252550507575100100累計百分比累

27、計百分比2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲線MXF 1999MXF 20080 0252550507575100100累計百分比累計百分比EUCASTEUCAST折點折點2001 ， 2003 ，2004 至 2007 相似曲線MXF 1999MXF 20080.1250.250.512439、Lismond et al.ECCMID2008.Vanhoot et al.ECCMID 2009. 對于阿莫西林和頭孢呋辛，分離菌株中大約15%為中敏 為了達到良好的臨床療效，需要增大劑量 對于每日一次 400mg的莫西沙星，分離菌株中大約99%低于折點7.810-30 010

28、1020203030404050506060707080809090100100累計百分比累計百分比EUCASTEUCAST 折點折點(S-R)0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264- -內酰胺類內酰胺類阿莫西林阿莫西林頭孢呋辛頭孢呋辛MIC(mg /L)7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累計百分比累計百分比(S-R)0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264- -內酰胺類內酰胺類阿莫西林阿莫西林頭孢呋辛頭孢呋辛MIC(mg /L)EUCAST EUCAST 折點折點7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累計百分比累計百分比0.0156250.031250.06250.1250.25 0.51248163264阿莫西林阿莫西林頭孢呋辛頭孢呋辛MIC(mg /L)7.810-30 0101020203030404050506060707080809090100100累計百分比累計百分比0.0156250.0