1、藥業有限公司GMP文件驗證文件生產部編 號VP-SC1-003-13驗證類別前驗證顆粒清潔驗證方案頁 號16/16驗證方案審批：部門/職位姓 名簽 名日 期起 草 人技術部/工藝主管審 核 人質量保證部/驗證QA審 核 人質量保證部/QA經理審 核 人質量控制部/QC主管審 核 人設備部/經理審 核 人生產部/經理批 準 人生產部/生產副總批 準 人質量受權人批 準 人賴氨葡鋅顆粒清潔驗證方案目錄1、驗證目的. .32、驗證范圍. . .33、驗證人員及職責. .34、驗證相關文件及資料. .35、驗證內容. .35.1概述. .35.2清潔前風險確認.45.3驗證前確認. . .45.4檢測

2、方法與取樣方法. . .45.5殘留物允許限度. . . . .75.6驗證步驟. . .85.7驗證涉及SOP目錄. .86、偏差處理、變更. . . . .97、驗證結果分析及評價. . . . .98、記錄及附件. . . .91、驗證目的本次驗證目的是通過對連續生產的賴氨葡鋅顆粒殘留量的化學和物理的檢測，來證實設備按其清潔標準操作規程操作能達到設備的清洗要求，不會對下一批次產品及下一更換產品的生產造成污染。 2 、驗證范圍：賴氨葡鋅顆粒清潔全部操作規程及取樣方法驗證3、驗證人員及職責3.1驗證人員 組長：組員：3.2 驗證小組職責 組長：審核驗證方案及驗證報告。為使驗證工作順利實施提供

3、資源。組員1：工藝主管，負責起草驗證方案，組織相關的驗證培訓。 組員2：驗證QA，負責驗證的組織和實施，收集驗證數據并起草工藝驗證報告。 組員3：化驗室成員，負責驗證樣品的檢驗，并依據檢驗結果和評價標準得出單項驗證的結論評價。組員4：生產部成員，負責參與驗證方案的起草，按照驗證方案的要求具體組織驗證的實施，并做好相關驗證記錄。組員5：設備部成員，對設備進行確認和維護保養及在驗證中提供技術服務。 對驗證中涉及到關鍵工藝參數監測的儀器儀表、計量器具進行校驗。4、驗證相關文件及資料驗證管理規程、藥用輔料大全、FAO/WHO條文(聯合國糧農組織/世界衛生組織)5、驗證內容5.1概述按照清潔規程操作后對

4、已經清潔的設備取樣（按照已經驗證過的取樣方式取樣），通過目測及檢驗目標化合物殘留量確定清潔方法是否對該設備的清潔是有效和一致的。5.2清潔前風險確認經評估以下為各設備的最難清潔部位，應對這些位置進行取樣并測定目標化合物殘留量。設備名稱最難清潔部位123萬能粉碎機粉碎倉內壁粉碎齒輪出料口高速攪拌混合制粒機攪拌槳絞刀混合制粒室內壁三元振蕩篩出料口篩網-搖擺式顆粒機軸頭花欄制粒槽內壁熱風循環烘箱排風口內壁盛料車底部V型混合機混合筒內壁料口內壁-顆粒包裝機漏斗量杯出料口5.3驗證前確認設備名稱型號設備編號高速混合制粒機GHL-250SB-KG-002搖擺式顆粒機YK-160SB-KG-007熱風循環烘

5、箱CT-C-IISB-KG-003萬能粉碎機30BSB-KG-005三元振蕩篩S49-1000SB-KG-041V型混合機VH-1.5SB-KG-026顆粒包裝機DXDK80TSB-KG-0425.4檢測方法與取樣方法5.4.1檢驗方法 檢驗方法參見檢驗方法的驗證5.4.2取樣方法驗證：5.4.3驗證目的和范圍：通過對清潔驗證的棉簽取樣方法進行驗證，證實用棉簽取樣法取的樣品與實際濃度一致，無其它影響，取樣方法有效。5.4.4 判斷標準：5.4.4.1樣品回收率不低于70%。5.4.4.2計算回收率和回收率的RSD值，多次取樣的相對標準偏差應不大于20%。5.4.5驗證步驟：5.4.5.1準備一

6、塊與設備表面材質相同的304不銹鋼平整板；在鋼板上劃出100mm×100mm的區域；5.4.5.2將5倍限度量的鹽酸賴氨酸的80%、100%及120%（0.19mg、0.24mg、0.29mg）用10ml純化水溶解，定量裝入10ml注射器；5.4.5.3將其溶液盡量均勻地涂布在100mm×100mm的區域內；5.4.5.4不銹鋼板自然干燥；5.4.5.5用選定的檫試溶劑(純化水)潤濕擦試棉簽，將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩而緩慢地擦拭取樣表面，具體移動方法見圖（一）。擦拭完后，分別將藥簽放入試管，密封。圖（一）藥簽擦拭取樣示意 藥簽移動方向5.4.5.6樣品溶液

7、和對照品溶液的配制：用30ml純化水分三次洗脫棉簽（每次10ml），將洗脫液合并，置100ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，作為供試品溶液；另精密稱取經105干燥3小時的鹽酸賴氨酸對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含200µg的溶液，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各2ml，分別置20ml量瓶中，依次精密加水8ml與茚三酮試液4ml，搖勻，置水浴中保溫25分鐘，放冷，加水至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010年版二部附錄A），在480nm的波長處分別測定吸收度，按對照品比較法計算，即得。5.4.5.7檢驗方法：空白調零：

8、在比色皿內，放置制備供試品溶液所用的溶劑（水）16ml與茚三酮試液4ml，置水浴中保溫25分鐘，在480nm波長進行空白調零。以扣除由于吸收池和溶劑可能存在的空白吸收。樣品測定：取供試品溶液與對照品溶液，用同一比色皿，在480nm的波長處測定吸光度，重復讀數2次。5.4.5.8重復上述操作計算回收率（F）和相對標準偏差（RSD）。通常取樣回收率和檢驗回收率結合進行，總回收率一般不低于70%，相對標準偏差應不大于20%。理論量=涂布用溶液濃度×涂布體積測得量=測得鹽酸賴氨酸濃度（C）×20/2×100F=測得量×100%理論量5.4.5.9取樣方法驗證記錄

9、回收率（F）和相對標準偏差（RSD）計算表序號理論量（mg）測得量（mg）回收率（%）80%-1回收率均值RSD為80%-280%-3100%-1100%-2100%-3120%-1120%-2120%-3檢查人： 日期： 復核人： 日期：5.4.5.10取樣方法驗證評價：評價人： 日期： 復核人： 日期：5.5殘留物允許限度5.5.1目標化合物的篩選產品名稱最大用量溶解性已知清潔問題顏色、香味、味道處方比例鹽酸賴氨酸2g/kg易溶無無2.5%葡萄糖酸鋅1g/kg易溶無無0.7%蔗糖無易溶無無96.5%枸櫞酸無易溶無無0.25%因賴氨葡鋅顆粒中主要含有鹽酸賴氨酸、葡萄糖酸鋅、蔗糖、枸櫞酸四種成

10、分，其中蔗糖和枸櫞酸無毒性（無最大使用量）且容易清洗，不作為目標化合物；鹽酸賴氨酸、葡萄糖酸鋅為活性物質且兩物質易溶于水容易清潔，因此，此次清潔驗證選擇處方比例中較多的活性成分鹽酸賴氨酸作為目標清潔化合物進行殘留檢查。5.5.2公用設備一覽表 以鹽酸二甲雙胍緩釋片為下一生產品種設計公用設備面積（54700 cm2）一覽表：公用設備名稱設備與物料接觸面積30B萬能粉碎機6000cm2高速混合制粒機12600 cm2搖擺式顆粒劑7200（3600*2）cm2V型混合機70000 cm25.5.3殘留限度計算參數的選擇：A：下一產品中最小批量45kg254000B：棉簽取樣面積100cm2C：設備（

11、公用設備）與物料接觸的總面積95800cm2×70%1.75mg/25cm2D：安全因子10A×B×10×10-6許可殘留量的計算：45×100×10×10-6C×D95800×10 = =4.7×10-2 mg/100cm2 于100cm2取樣面積內棉簽擦拭后檢驗出鹽酸賴氨酸殘留量小于4.7×10-2 mg/100cm2，則可以認為按粉碎機清潔標準操作規程操作達到設備的清洗要求。5.5.4清潔檢查標準5.5.4.1肉眼觀察應無賴氨葡鋅顆粒可見殘留物。5.5.4.2 100cm2取樣面

12、積內棉簽擦拭后檢驗出克拉霉素殘留量小于4.7×10-2 mg/100cm25.6驗證步驟5.6.1按各設備清潔標準操作規程在每批生產完畢后進行清潔。5.6.2取樣 按前述驗證的取樣方法在每個設備的取樣部位進行取樣并檢驗。5.6.3驗證記錄 參見附表一到附表六5.7驗證涉及SOP目錄文件名稱編號賴氨葡鋅顆粒萬能粉碎機清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-001賴氨葡鋅顆粒濕法混合制粒機清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-002賴氨葡鋅顆粒搖擺式顆粒機清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-003賴氨葡鋅顆粒熱風循環烘箱清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-004

13、賴氨葡鋅顆粒三元振蕩篩清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-005賴氨葡鋅顆粒V型混合機清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-006賴氨葡鋅顆粒顆粒包裝機清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC2-007賴氨葡鋅顆粒粉碎過篩崗位清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC1-001賴氨葡鋅顆粒稱量備料崗位清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC1-002賴氨葡鋅顆粒制粒總混崗位清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC1-003賴氨葡鋅顆粒干燥崗位清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC1-004賴氨葡鋅顆粒顆粒包裝崗位清潔標準操作規程RCP02-SOP-SC1-0056、偏差處理、變更

14、 參見偏差管理規程7、驗證結果分析及評價8、記錄及附件附表一萬能粉碎機清潔驗證記錄項目接受標準測定結果123123123化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表粉碎倉內壁取樣部位；2代表粉碎齒輪取樣部位；3代表出料口取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學測定檢查人： 日期：附錄二高速混制粒機清潔驗證記錄項目接受標準測定結果123123123化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表攪拌槳取樣部位；2代表絞刀取樣部位；

15、3代表混合制粒室內壁取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學測定檢查人： 日期：附表三搖擺式顆粒機清潔驗證記錄項目接受標準測定結果123123123化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表軸頭取樣部位；2代表花欄取樣部位；3代表制粒槽內壁取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學測定檢查人： 日期：附錄四熱風循環烘箱驗證記錄項目接受標準測定結果123123123化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表排風口取樣部位；2代表內壁取樣部位；3代表盛料車取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學測定檢查人： 日期：附錄五三元旋振篩清潔驗證記錄項目接受標準測定結果121212化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2 mg/100cm2物理外觀檢查無可見殘留物說明：1代表出料口取樣部位；2代表篩網取樣部位。每個取樣部位選取兩個取樣點進行檢測。 物理外觀檢查人： 日期： 化學測定檢查人： 日期：附錄六V型混合器清潔驗證記錄項目接受標準測定結果121212化學測定殘留藥物鹽酸賴氨酸殘留4.7×10-2