1、骨質疏松與鈣磷代謝北大醫院內分泌董愛梅目錄 鈣磷代謝的調控 骨轉化的指標 骨質疏松癥鈣磷代謝的調控部位鈣磷含量（g）占總鈣（%）含量（g）占總磷（%）骨及牙120099.360085.7細胞內液 6 0.610014.0細胞外液 1 0.1 6.2 0.3鈣、磷在體內的分布鈣、磷在體內的分布骨及軟組織骨及軟組織食入磷食入磷1200mg/1200mg/天天糞便排出糞便排出400mg/400mg/天天腸道腸道磷池磷池腎臟腎臟尿排出尿排出800mg/800mg/天天消化道進入腸道消化道進入腸道100mg/100mg/天天腸道吸收腸道吸收900mg/900mg/天天形成形成吸收吸收腎小管近端小管：腎小

2、管近端小管：na/pina/pi共轉運蛋白共轉運蛋白 神經體液的調節降鈣素降鈣素 （ctct）甲狀旁腺素甲狀旁腺素 （pthpth）1,25-(oh)1,25-(oh)2 2-d3 -d3 調節方式：調節方式： （1 1）影響）影響小腸小腸對鈣磷的吸收對鈣磷的吸收 （2 2）影響鈣磷在）影響鈣磷在骨骨組織與體液間的平衡組織與體液間的平衡 （3 3）影響）影響腎臟腎臟對鈣磷的排泄對鈣磷的排泄 由甲狀旁腺合成及分泌 84個氨基酸組成的單鏈多肽激素 調節作用： （1）對骨：促進骨液中的鈣轉移到血液 （2）對腎：促進腎小管重吸收鈣，抑制重吸收磷 （3）對小腸：pth激活腎中1-羥化酶 促進小腸對鈣磷的

3、吸收 破骨細胞破骨細胞 促進促進pth具有升高血鈣、降低血磷的作用具有升高血鈣、降低血磷的作用pth pth的分泌主要受血漿鈣濃度變化的調節。血漿鈣濃度輕微下降時，就可使甲狀旁腺分泌pth迅速增加。相反，血鈣濃度升高時，pth分泌減少。 長時間的高血鈣，可使甲狀旁腺發生萎縮，而長時間的低血鈣，則可使甲狀旁腺增生 甚至形成自主分泌的腺瘤。vitamin d-代謝代謝膽骨化醇膽骨化醇7-脫氫膽固醇脫氫膽固醇25-(oh)d31, 25-(oh)2d3維生素d對鈣磷代謝的影響 促進小腸粘膜上皮細胞對鈣磷的吸收 骨骼 -促進腸道鈣、磷的吸收，增加血鈣、血磷含量，刺激成骨細胞的活動，從而促進骨鹽沉積和骨

4、的形成 -血鈣濃度降低時，在pth的參與下提高破骨細胞的活性，動員骨鈣入血，使血鈣濃度升高。 提高腎小管對鈣、磷離子重吸收的能力，使尿鈣、磷的排出量減少 降鈣素對鈣磷的調節 減弱溶骨過程，使骨組織釋放的鈣磷減少，鈣磷沉積增加，因而血鈣與血磷含量下降。 抑制腎小管對鈣、磷、鈉及氯的重吸收 ct具有降低血鈣、降低血磷的作用具有降低血鈣、降低血磷的作用降鈣素的作用 成人降鈣素對血鈣的調節作用較小，因為降鈣素引起的血鈣濃度下降，可強烈地刺激pth的釋放，pth的作用完全可以超過降鈣素的效應。 降鈣素的作用快速而短暫，而進食可刺激降鈣素的分泌，所以對高鈣飲食引起的血鈣升高回復到正常水平起著重要作用。常見

5、的鈣磷代謝異常性疾病 甲狀旁腺 功能亢進 功能減退 維生素d 缺乏或抵抗 中毒 靶器官的異常（ 消化道，骨骼，腎）目錄 鈣磷代謝的調控 骨轉化的指標 骨質疏松癥骨骼成分骨骼成分 人類骨骼成分主要由 膠原蛋白膠原蛋白質 羥基磷酸鈣構成的羥磷灰石羥磷灰石3ca3(po4)2.ca(oh)2 非膠原蛋白骨鈣素骨鈣素，與羥磷灰石有高親和力 膠原蛋白質由成骨細胞分泌，膠原聚合成膠原纖維作為骨鹽沉淀的骨架。 膠原蛋白質像鋼筋，磷酸鈣像鋼筋間隙中的混凝土，骨鈣素像混凝土的粘合劑。osteoclastsmonocytespre-osteoblastsosteoblastsosteocytes 骨重建是指骨組織

6、動態更新的過程 骨吸收和骨形成的偶聯過程骨重建（骨轉化）骨重建（骨轉化）骨質疏松與骨轉化骨質疏松與骨轉化 骨吸收和骨形成的失衡 骨吸收骨形成 骨吸收增強 骨形成減少骨轉化的生化指標骨轉化的生化指標bone turnover markers 骨轉化的過程中產生的代謝物或酶骨轉化的過程中產生的代謝物或酶 骨形成指標：成骨細胞活動及骨形成的代謝產物 骨吸收指標：破骨細胞活動及骨吸收的代謝產物，特別是骨基質的降解產物 骨轉化指標反映了骨重塑的動態情況 骨的代謝過程骨的代謝過程兩個階段兩個階段: : 吸收和合成吸收和合成骨形成的標志物骨形成的標志物 i 型前膠原氨基端和羧基端肽鏈（總型前膠原氨基端和羧基

7、端肽鏈（總p1np 和和p1cp）在多肽酶的作用下，被裂解下來）在多肽酶的作用下，被裂解下來 p1np 和和p1cp 被視為骨形成標志物被視為骨形成標志物1型膠原型膠原1型前膠原型前膠原n端肽端肽1型前膠原型前膠原c端肽端肽i型原骨膠原骨成分的組成i型膠原是骨纖維的主要成分型膠原是骨纖維的主要成分成骨細胞內前膠原分泌成骨細胞內前膠原分泌原骨膠原原骨膠原到細胞外，通過細胞外內切到細胞外，通過細胞外內切酶的作用被分成三段，中間端的酶的作用被分成三段，中間端的膠原纖維膠原纖維，n端端p1np1型前膠原氨基端延長肽和型前膠原氨基端延長肽和c端端p1cp1型前膠原型前膠原c端延長肽端延長肽p1np p1

8、np/picp主要由骨骼生成 p1np濃度高于picp，日間波動小，不受飲食影響 p1np(1型原骨膠原-n端前肽)是i型膠原質沉積的特異性標志物，因此可定義為一個具有真正意義的骨形成標志物真正意義的骨形成標志物。臨床用于骨質疏松的療效觀察和預后判斷。骨鈣素（骨鈣素（osteocalcin）骨轉化標志物）骨轉化標志物 骨鈣素是一種分子量約為骨鈣素是一種分子量約為5800d5800d的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最的骨特異性蛋白，是骨骼中除膠原蛋白外最常見的蛋白常見的蛋白 在骨合成中，成骨細胞產生骨鈣素，此過程依賴于在骨合成中，成骨細胞產生骨鈣素，此過程依賴于vitaminkvitamin

9、k，同時，同時vitamind3vitamind3有促有促進產生骨鈣素的作用。進產生骨鈣素的作用。 成骨細胞骨鈣素產生后一部分吸收進入骨基質，另一部分釋放成骨細胞骨鈣素產生后一部分吸收進入骨基質，另一部分釋放進入外周血。進入外周血。 維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結晶形成、抑制軟骨的礦化速率。維持正常骨礦化、抑制異常羥基磷灰石結晶形成、抑制軟骨的礦化速率。骨鈣素:聯結鈣元素功能骨鈣素骨鈣素: bone-glutamic-protein bgpbgp鈣鈣膠原纖維膠原纖維骨鈣素骨鈣素 了解成骨細胞，特別是新生成的成骨細胞的活動及狀態。 骨鈣素值隨年齡的變化及骨更新率的變化而不同。骨更新率越快，

10、骨鈣素值越高，反之降低。 在原發性骨質疏松中，絕經后骨質疏松癥是高轉換型的，所以骨鈣素明顯升高；老年性骨質疏松癥是低轉換型的，因而骨鈣素升高不明顯。故可根據骨鈣素的變化情況鑒別骨質疏松是高轉換型的還是低轉換型的； 有晝夜節律，半衰期短，受腎功能影響，易降解易降解骨特異性堿性磷酸酶（骨特異性堿性磷酸酶（bsap) 成骨細胞分泌的糖蛋白，反映骨形成的指標 basp升高：佝僂病、骨軟化、甲旁亢、變形性骨炎、骨轉移等，高轉化性骨質疏松也稍有增高 日夜波動小，不受腎功能影響骨吸收的指標骨吸收的指標-crosslaps(i-crosslaps(i型膠原交聯型膠原交聯c-c-末端肽末端肽) )-cross

11、laps是骨重建過程中i型膠原被降解后釋放入血的片斷-cross laps從腎臟排出。-crosslaps(i型膠原交聯型膠原交聯c-末端肽末端肽)-骨吸收標志物 是i型膠原降解所特異的產物； 反映破骨細胞的活性 增高反映了骨吸收程度的增加，骨質流失的增加，多見于骨質疏松癥，pagets病（變形性骨病）。 用于檢測骨質疏松癥或其他骨疾病的抗吸收治療療效。 是目前國際上公認的代表骨吸收的標志物目前國際上公認的代表骨吸收的標志物-crosslaps受晝夜節律影響而變化受晝夜節律影響而變化wichers m, et al.; clin chem 1999;45:1858-186040個正常人的個正常

12、人的-crosslaps晝夜節律變換晝夜節律變換-crosslaps受進食影響而變化不進食組進食組其他膠原降解的產物其他膠原降解的產物 i型膠原交聯型膠原交聯n-末端肽末端肽 膠原分子降解與羥賴氨酸或賴氨酸形成的交聯產膠原分子降解與羥賴氨酸或賴氨酸形成的交聯產物物 吡啶啉吡啶啉 脫氧吡啶啉脫氧吡啶啉 吡啶啉對光敏感，紫外線下分解吡啶啉對光敏感，紫外線下分解抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶5b 抗酒石酸酸性磷酸酶有6種同工酶 破骨細胞特異性表達的是抗酒石酸酸性磷酸酶5b 是反映破骨細胞活性的指標 容易降解 骨的代謝過程骨的代謝過程兩個階段兩個階段: : 吸收和合成吸收和合成總總 i i型型原

13、原骨骨膠膠原原氨氨基基端端前前肽肽-膠原膠原降解降解產物產物n n 端骨鈣素端骨鈣素bsapbsap酸性磷酸酶酸性磷酸酶5b5b常用骨轉換標志物骨形成標志物骨形成標志物 i型原膠原型原膠原n-端前肽端前肽(pinp) 血清堿性磷酸酶 （alp） 骨鈣素(oc) 骨源性堿性磷酸酶(balp) i型原膠原c-端前肽 (picp) 骨吸收標志物骨吸收標志物 血血i i型膠原交聯型膠原交聯c-c-末端肽（末端肽（ -crosslaps)-crosslaps) 尿鈣/肌酐比值（ca/cr） 血漿抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tpacp5b） 尿i型膠原c端肽（u-ctx） 尿i型膠原n端肽（u-ntx） 尿吡

14、啶啉（pyr） 脫氧尿吡啶啉（d-pyr） 目錄 鈣磷代謝的調控 骨轉化的指標 骨質疏松癥normal bone osteoporosis骨質疏松的定義骨質疏松的定義(who1993)(who1993)骨質疏松是以骨質疏松是以骨量低下骨量低下、骨組織、骨組織微結微結構破壞構破壞為特征，并導致為特征，并導致骨脆性增加骨脆性增加，易致骨折的一種疾病易致骨折的一種疾病正常骨 骨質疏松骨骨質疏松癥是一種以骨骼強度受損為特征的骨骼疾病,它能使人的骨折危險性升高. 骨骼強度主要是骨密度和骨質量的綜合體現.nih consensus conference 2001nih consensus developm

15、ent panel on osteoporosis. jama 285 (2001): 785-95骨強度骨強度nih 共識聲明共識聲明 2000骨質量骨質量 骨強度骨強度+1. 骨微結構骨微結構2. 轉換率轉換率3. 微損傷累積微損傷累積4. 礦化程度礦化程度5. 基質基質 / 膠原質量膠原質量骨密度骨密度nih consensus development panel on osteoporosis. jama 285 (2001): 785-95silva mj, gibson lj. bone. 1997;21:191-910%骨密度的丟失骨密度的丟失10% 骨密度的丟失骨密度的丟失骨小

16、梁變細骨小梁變細水平骨小梁的喪失水平骨小梁的喪失 20% 強度降低強度降低 70% 強度降低強度降低骨微結構的重要性正常的骨小梁正常的骨小梁正常骨骨質疏松骨75歲以上 駝背髖骨骨折危險性高55歲以上 絕經后期椎骨骨折的危險性高于其它類型的骨折健康的脊健康的脊柱柱脊柱后凸脊柱后凸（駝背）（駝背）50歲 更年期l出現血管舒縮癥狀骨質疏松癥骨質疏松癥演變進程演變進程reproduced with permission from marketforce原發性骨質疏松癥的病因 影響骨吸收的因素 雌激素 維生素d 甲狀旁腺激素 其他 影響骨形成的因素 鈣的攝入量 遺傳因素和生活方式的影響年齡相關內分泌因素

17、改變1.性甾體水平下降性甾體水平下降 目前的研究結果提示，老年男性的雌激素在調節骨轉換目前的研究結果提示，老年男性的雌激素在調節骨轉換方面扮演重要角色，但骨折的發生很可能是雄激素和雌激素方面扮演重要角色，但骨折的發生很可能是雄激素和雌激素共同作用的結果。共同作用的結果。2.gh-igf-1下降下降 老年人垂體分泌功能下降限制了生長激素的脈沖式分泌，老年人垂體分泌功能下降限制了生長激素的脈沖式分泌，由此降低了肝臟產生由此降低了肝臟產生igf-1和和igf結合蛋白結合蛋白3，這一結果導致，這一結果導致了性激素結合球蛋白（了性激素結合球蛋白（shbg）分泌增加、）分泌增加、shbg和性甾體和性甾體結

18、合增加，從而降低了性甾體的生物利用度。結合增加，從而降低了性甾體的生物利用度。3.vitd-pth軸改變軸改變 老年鈣的飲食攝入減少、腎功能衰退引起的老年鈣的飲食攝入減少、腎功能衰退引起的vd合成減合成減少、日照不足減少都導致負鈣平衡。從而刺激了少、日照不足減少都導致負鈣平衡。從而刺激了pth分泌增分泌增加，甚至導致年齡相關性繼發性甲旁亢，導致骨流失以及骨加，甚至導致年齡相關性繼發性甲旁亢，導致骨流失以及骨折風險增加。折風險增加。eleven gielen，et al. op in men. best prac & res clin endo &meta.2011;25:321

19、-335骨質疏松癥骨質疏松癥的分類的分類 i型和型和ii型骨質疏松癥的特點型骨質疏松癥的特點 i 型型 ii 型型 ( 絕經后骨質疏松絕經后骨質疏松) (老年性骨質疏松老年性骨質疏松) 性別（男性別（男/女）女） 1：6 1：2 骨量丟失骨量丟失 松質骨皮質骨 松質骨=皮質骨 丟失速率丟失速率 加速 不加速 易骨折部位易骨折部位 椎體、遠端橈骨 髖骨、椎體、尺橈骨 甲狀旁腺素甲狀旁腺素 降低或正常 增加 1,25(oh)2d3 繼發性降低 原發性降低 鈣吸收鈣吸收 降低 減少 主要發病因素主要發病因素 絕經 年齡老化 內分泌異常內分泌異常 惡性腫瘤惡性腫瘤 先天性遺傳疾病先天性遺傳疾病 甲狀腺

20、功能亢進 多發性骨髓瘤 骨形成不全 甲狀腺功能減退 白血病 高胱氨酸尿 垂體泌乳素瘤 淋巴瘤 marfan癥候群 甲狀旁腺功能亢進 淋巴細胞增多癥 營養不良營養不良 性腺功能減退 慢性疾病慢性疾病 維生素c 缺乏 藥物藥物 胃腸吸收障礙 維生素d缺乏 糖皮質激素 肝功能損害 蛋白質 抗癲癇藥 慢性腎病 其他其他 甲狀腺素 類風關、氟骨病 制動、廢用和失重等 肝素，酒精臨床表現（臨床表現（1） 多數患者缺乏特異表現 腰背、髖部疼痛或持續性肌肉疼痛 骨痛多發生在脊柱、骨盆與四肢，常為持續性鈍痛,負重后加重，且疼痛與骨質疏松程度平行 突然加重的腰背疼痛及功能障礙提示新發椎體骨折的可能臨床表現（臨床表

21、現（2） 骨折胸、腰椎、髖部、橈、尺骨遠端和肱骨近端為常見部位。其它椎體髖部腕部15 %19 %19 %46 %椎體骨折的常見癥狀和體征椎體骨折的常見癥狀和體征急性癥狀急性癥狀 自發性或輕度受力背部疼自發性或輕度受力背部疼痛痛 背部活動受限背部活動受限 臥床休息疼痛常可緩解臥床休息疼痛常可緩解,直直 立咳嗽或打噴嚏時加劇立咳嗽或打噴嚏時加劇體征體征 骨折椎體旁肌肉常緊張或骨折椎體旁肌肉常緊張或痙攣痙攣 背部伸展受限 kanis ja. osteoporosis 4(6):368-381, 1994慢性癥狀慢性癥狀 背部疼痛背部疼痛 日常活動受限日常活動受限 失眠、焦慮、抑郁失眠、焦慮、抑郁體征體征 身高下降身高下降 駝背駝背 腰椎前凸減少腰椎前凸減少 腹部隆凸腹部隆凸 肺功能減低肺功能減低 體重下降體重下降 數周至數