1、內容 他克莫司簡介 他克莫司治療不同類型腎小球疾病的經典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法第1頁/共30頁發展簡史和現狀uFK506 研究名uTacrolimus 英文通用名u他克莫司 中文通用名uPrograf 英文商品名u普樂可復 中文商品名v1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發酵，純化及分離出他克莫司。第2頁/共30頁他克莫司：新一代的免疫抑制劑 屬于新一代的鈣調神經磷酸酶抑制劑 作用強度是環孢素A的10100倍 口服后經胃腸道吸收，血藥濃度平均達峰時間12小時 主要經CYP3A4同工酶代謝 生物利用度個體差異大 藥物清除半衰期1219小時 清除途徑：膽道和糞便Scott LJ,

2、 et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97FKBP12：FK506結合蛋白；Calcineurin：鈣調磷酸酶；Calmodulin：鈣調蛋白NFAT：活化T細胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2啟動子第3頁/共30頁2009年他克莫司被KDIGO推薦作為腎移植術后優于環孢素的一線基礎用藥。2009年5月29日FDA正式批準他克莫司MMF為腎移植術后標準用藥方案第4頁/共30頁早期動物實驗顯示他克莫司可以有效治療免疫性腎病文獻作者與年份動物模型主要結果（與

3、對照組比較）Kobayashi M, et al. 19981膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白及血膽固醇水平顯著下降Nakahama H, et al. 19992膜性腎病大鼠模型( 2w)尿蛋白顯著下降; 腎臟組織學改善Hamar P, et al. 20013腎小球硬化大鼠模型( 20w) 血清IL-2及TGF-水平顯著下降蛋白尿及腎臟組織學顯著改善Entani C, et l.19934狼瘡性腎炎小鼠模型(20W) 抗ds-DNA抗體及補體C3顯著改善尿蛋白,腎功能以及組織學顯著改善Sugiyama M, et l.20045狼瘡性腎炎小鼠模型(8周周) 抗ds-DNA抗體滴度顯著下降蛋白

4、尿及組織學顯著改善存活率顯著上升1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 199

5、3;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14. 第5頁/共30頁近期的機制研究顯示：他克莫司可以通過非免疫途徑早期控制蛋白尿NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 20082010 ASN Abstract F-PO1188Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China他克莫司顯著抑制膜性腎病患者足細胞鈣調磷酸酶的表達，并增加足細胞骨架蛋白synapto

6、podin的表達他克莫司治療后的IgA腎病患者，鈣調磷酸酶的表達下降，而synaptopodin的表達增加 2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China第6頁/共30頁內容 他克莫司簡介 他克莫司治療不同類型腎小球疾病的經典研究 他克莫司與CTx的對照研究 他克莫司與環孢素的對照研究 他克莫司治療難治性腎小球疾病 他克莫司單藥治療的療效和安全性 他克莫司在腎小球疾病中的用法第7頁/共30頁他克莫司與CTx對照治療原發性膜性腎病的多中心研究73例活檢證實的膜性腎病患者隨機分組： 他克莫司組（39例): 起

7、始劑量0.1mg/kg/d，5-10ng/ml 治療6M， 2-5ng/ml治療3M 環磷酰胺組（34例）：口服100 mg/d 治療4個月兩組均聯合強的松1mg/kg/d 治療4周，然后逐漸減量至第8個月停藥 8例患者1年后重復腎活檢，結果未顯示有腎毒性改變The American Journal of the Medical Sciences Volume 339, Number 3, March 2010他克莫司與CTx的對照研究-膜性腎病他克莫司組蛋白尿改善明顯優于CTX組 P0.016個月的緩解率他克莫司組顯著高于CTX組：85% vs. 65%, P0.05第8頁/共30頁他克莫司

8、與CTx對照治療激素依賴的成人微小病變腎病前瞻性、開放性隊列研究：26例活檢證實的MCD（成人）他克莫司組（n=14）：起始劑量0.05mg/kg/d，目標谷濃度4-8ng/mL環磷酰胺組（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周給藥一次兩組治療24周時若達到部分緩解則繼續治療12周；24周治療無反應則停藥治療6-8周內激素逐漸減量并撤藥Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925累積完全緩解率（）59.931.5到達完全緩解的平均時間（天）環磷酰胺組他克莫司組P

9、=0.031他克莫司與CTx的對照研究-微小病變腎病第9頁/共30頁他克莫司聯合激素治療型狼瘡性腎炎(HK)回顧性對照研究：型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組(18(18例):):PredTAC治療6個月轉為 AZA 起始劑量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷濃度:3-8ng/mL對照組(19(19例) )：PredCTX或者AZASzeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對照組緩解率（）CR PR15.847.412周緩解率第12周他

10、克莫司與CTx的對照研究-V型狼瘡腎炎第10頁/共30頁他克莫司與CTx對照誘導治療活動性狼瘡性腎炎l 多中心，隨機，對照研究：81例活動性狼瘡性腎炎患者u他克莫司組(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/mlu靜脈環磷酰胺組（n=39）：750 mg/m2 BSA他克莫司與CTx的對照研究-活動性狼瘡腎炎他克莫司組第一個月尿蛋白改善顯著優于CTx組 Log統計 P=0.02 平均達到完全緩解的時間在他克莫司組少于環磷酰胺組Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.第11頁/共30頁總結：他克

11、莫司與環磷酰胺比較的優勢 更有效的在早期控制蛋白尿！ 更多的患者在早期得到完全緩解！第12頁/共30頁內容 他克莫司簡介 他克莫司治療不同類型腎小球疾病的經典研究 他克莫司與CTx的對照研究 他克莫司與環孢素的對照研究 他克莫司治療難治性的腎小球疾病 他克莫司單藥治療的療效和安全性 他克莫司在腎小球疾病中的用法第13頁/共30頁他克莫司與環孢素A在激素抵抗的兒童腎病綜合征患者中療效和安全性的比較前瞻性、隨機、對照研究：41 41 例活檢證實的兒童腎病綜合征患者他克莫司組（n=21）:起始劑量0.1-0.2mg/kg/d，目標谷濃度5-8ng/mL環孢素A組（n=20）:起始劑量 5-6mg/k

12、g/d，目標谷濃度100-150ng/mL療程1年。兩組治療均聯合激素治療Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.治療無反應的可能性Kaplan-Meier分析50%11.1緩解后復發的患者比例（）環孢素A組他克莫司組P=0.01復發PR or CR : TAC 是CsA的1.23倍P=0.05第14頁/共30頁與環孢素A組比較，他克莫司治療組血膽固醇下降更明顯，多毛、牙齦增生的比例更低Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 20

13、09, 53:760-769.187.9142.7治療12個月時的血清膽固醇水平*（mg/dL）環孢素A組他克莫司組P=0.001*基線時兩組間血清膽固醇水平無顯著性差異95患者比例（）多毛牙齦增生P=0.0010604.7P=0.001環孢素A組他克莫司組他克莫司與環孢素A在激素抵抗的兒童腎病綜合征患者中療效和安全性的比較第15頁/共30頁總結：他克莫司與環孢素比較的優勢 更高的緩解率 更好的控制血脂水平 顯著減少多毛和齒齦增生的副作用第16頁/共30頁內容 他克莫司簡介 他克莫司治療不同類型腎小球疾病的經典研究 他克莫司與CTx的對照研究 他克莫司與環孢素的對照研究 他克莫司治療難治性的腎

14、小球疾病 他克莫司單藥治療的療效和安全性 他克莫司在腎小球疾病中的用法第17頁/共30頁25例環孢素依賴/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h他克莫司：起始劑量0.15mg/kg/d，谷濃度: 510ng/mL 療程: 不超過6個月強的松：起始劑量1mg/kg/d，4周后改為1mg/kg/d隔天服至第8周，逐漸減量至24周停藥他克莫司聯合激素治療環孢素依賴或抵抗的原發性FSGS (UK)Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.緩解

15、率（6個月） 完全緩解部分緩解尿蛋白3g/d總有效率環 孢 素 依 賴 組 ( n = 5 )100%100%環 孢 素 繼 發 抵 抗 ( n = 7 )42.8%28.5%28.5%100%環孢素原發抵抗(n=13)15.3%23%38.4%v 平均達到緩解的時間: 112天；隨訪2年后，48的患者維持緩解v 他克莫司應用前后，肌酐清除率的下降速度分別為: -6.6 2.4ml/min/年 和 -2.6 1.6ml/min/年第18頁/共30頁他克莫司治療兒童激素抵抗的FSGS (SA)單中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS兒童患者（平均11.1歲，平均病程4.7年）他克莫司：0.2-

16、0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治療12個月，停藥后平均隨訪27.5個月強的松3-5mg/kg/ 隔天，完全緩解后減量，未完全緩解者：治療3個月 減至1mg/kg /隔天Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 15.928.9P0.001平均血清白蛋白（g/L）治療前治療結束時緩解率u14例患者6M治療后進行腎臟重復活檢：沒有發現腎臟小管CNI毒性改變平均緩解時間：21W第19頁/共30頁多靶點成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(China)前瞻性、開放性、隨機對照研究40例活檢證實的+型狼瘡性腎炎多靶點

17、治療組（n=20）：他克莫司: 起始劑量4mg/d, 全血谷濃度維持在5-7ng/mL；MMF: 1g/d，分兩次給藥；激素: 甲強龍0.5g/d連沖3天然后改強的松口服環磷酰胺（CTX）治療組（n=20）：CTX: 每月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA）激素: 給藥方案同多靶點組誘導期初定6個月，若未完全緩解則延長至9個月主要療效指標：誘導期的完全緩解率Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10第20頁/共30頁*6個月時：兩組間完全

18、緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.002*9個月時：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.003兩組緩解率的比較Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10研究結果24小時蛋白尿的改變*與基線比較，p0.05第21頁/共30頁總結：他克莫司治療難治性腎臟疾病 可以大部分患者得到控制 安全性良好 他克莫司的基礎上聯合MMF是值得考慮的方案第22頁/共30頁內容 他克莫司簡介 他克莫司治療不同類型腎小球疾病的經典研究 他克莫司與CTx的對照研

19、究 他克莫司與環孢素的對照研究 他克莫司治療難治性腎小球疾病 他克莫司單藥治療的療效和安全性 他克莫司在腎小球疾病中的用法第23頁/共30頁他克莫司單藥治療可以有效緩解原發性膜性腎病 (Spain)多中心、前瞻性、隨機對照研究：48例 活檢證實膜性腎病Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.對照組（n=23)： 保持原有ACEI or ARB等治療他克莫司組（n=25)； 起始劑量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL 2M未緩解：5-8ng/mL ,12M減量，18M停用264SCr上升50的患者比例（）對照組他克莫司組P50歲的患者：TAC治療緩解率為 66%,而對照組為0%TACC顯著提高膜性腎病患者的緩解可能第24頁/共30頁建議他克莫司治療劑量和濃度 原發性腎小球疾