1、治療藥物監測14.1 概論14.2 藥物在體內的基本過程14.3 藥物體內過程與藥代動力學14.4 血藥濃度與藥物效應14.5 藥代動力學基礎及有關參數的應用14.6 合理使用治療藥物監測應考慮的基本因素14.7 治療藥物監測的臨床應用14.8 治療藥物監測常用標本及預處理14.9 藥物濃度測定常用技術14.10需要測定藥物濃度進行監測的主要藥物14.10.1 強心甙類14.10.2 抗癲癇藥14.10.3 治療情感性精神障礙藥14.10.4 茶 堿14.10.5 抗心律失常藥14.10.6 氨基甙類抗生素14.10.7 環孢素 A概論治療藥物監測（TDM是自本世紀60年代起，在臨床藥理學、藥

2、代動力學和臨床化學 基礎上， 結合現代分析檢測技術， 形成和發展的一門應用性邊緣學科。 其主要任務是通過靈 敏可靠的方法， 檢測病人血液或其它體液中的藥物濃度， 獲取有關藥動學參數， 應用藥代動 力學理論， 指導臨床合理用藥方案的制定和調整， 以及藥物中毒的診斷和治療， 以保證藥物 治療的有效性和安全性。藥物是治療疾病的主要手段之一。任何藥物都不會在體內創造一新的生理、生化過程， 而是通過調整疾病過程中失調的內源性活性物質量或生理生化過程，殺滅抑制病原體等， 達到治療作用。 顯然， 藥物作用靶位濃度不足或過量， 勢必導致藥物治療的無效或產生新的不 良作用， 甚可導致藥源性疾病的產生， 乃至危及

3、生命。 因此，如何根據每個病人的具體情況， 制定有效而安全的個體化藥物治療方案， 長期以來一直是困擾臨床醫生的一個難題。 雖然試 圖通過按體重、 體表面積、不同年齡等方法， 計算調整用藥劑量， 但由于影響藥物體內過程 的因素眾多，具體病人情況千差萬別，因此仍未能很好地解決這一問題。本世紀60 年代末藥代動力學的發展成熟，使人們得以用簡練的數學公式表達藥物在體內隨時間的量變規律。 而 60 年代末和 70 年代初， 相繼報告了普魯卡因胺和地高辛藥物效應與血藥濃度的關系，形成了以血藥濃度為客觀依據， 調整劑量指導臨床用藥的設想。 隨著科學技術的發展， 各種高 靈敏度、特異性的檢測方法的引入， 使僅

4、微量存在的藥物檢測得以進行。另一方面，越來越 多的藥物的有效血藥濃度范圍及中毒濃度也相繼確定。 以血藥濃度為客觀依據， 運用藥代動 力學理論指導制定合理用藥方案的優越性，日益為廣大臨床醫生接受和采用，從而促進了TDM的發展。目前，TDM在歐美等發達國家，已成為臨床化學實驗室的主要常規工作之一。 國內一些有條件的醫院也從 80年代起， 逐步開展了這一工作。 近年來， 世界衛生組織 （WHO） 及我國衛生部藥物不良反應監測中心的統計資料均顯示， 因用藥不當而致死者遠遠高于同期 死于各種傳染病的人數。 而用藥不當死亡者中， 大多是劑量不當所致。 可以說隨著醫療技術 整體水平的提高，在TDM的指導下制

5、定和調整個體化的合理用藥方案，是藥物治療學發展的必然趨勢。另一方面，也應看到TDMI工作的開展，使歷來主要為診斷服務的臨床化學實驗室 工作，開辟了積極參與臨床藥物治療的廣闊新領域。一、藥物在體內的基本過程（一）生物膜對藥物的轉運藥物的體內過程包括吸收（血管內給藥除外）、分布、生物轉化和排泄四過程。在這些 過程中都涉及細胞膜、 細胞內器膜等生物膜對藥物的轉運。 從基本結構上講， 生物膜均是由 鑲嵌有蛋白質的雙層流動態類脂質分子構成， 其間有直徑約 0.6nm 的小孔。 生物膜對藥物的 轉運方式根據是否耗能，分做主動轉運和被動轉運兩類。1主動轉運 生物膜可通過其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量

6、轉運某些藥物。主動轉運的最大特點是可逆濃度差進行， 并在經同一載體轉運的藥物間存在競爭性抑制。 在 藥物轉運上， 主動轉運僅限于極少數本身即為內源性活性物質， 或與內源性物質有極相近結 構的藥物。2被動轉運包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進行的跨膜轉運。被動轉運包括擴散、濾過和易化擴散三種。 由于不能耗能， 被動轉運均不能逆濃度差進行。 除易化擴散外， 亦不存在競爭性抑制。擴散： 指穿過生物膜的雙層類脂質分子進行的藥物跨膜被動轉運。影響藥物擴散速度的因素除膜兩側的濃度差外， 主要為藥物脂溶性高低。 雖然藥物本身的化學結構已決定了其 脂溶性，但由于多數藥物均為弱酸或弱堿性物質，在一定pH溶液中會

7、發生不同程度的解離。由于對同一物質而言， 其解離態脂溶性總是低于分子態。 因此， 生理情況下膜兩側存在pH差異時（如細胞內、外液間），必然在膜兩側產生以10的指數方次變化的解離程度差異。從理論上講， 只有分子態的藥物脂溶性高，才能以擴散方式被動擴散， 因此膜兩側有無濃度pH 差異時，分子態被動擴散平衡，膜兩側包括解差僅是指分子態藥物而言。當膜兩側存在 離態的總藥物濃度卻可有較大不同。濾過： 指通過小孔進行的被動轉運。 由于生物膜上的小孔直徑過小， 只有少數分子量 小于 100的藥物如尿素、 乙醇等，可以此方式進行。但毛細血管內皮細胞間呈疏松連結，存 在8nm左右的間隙，除少數大分子蛋白藥物外，

8、允許絕大多數藥物自由通過。因此，藥物通 過毛細血管的吸收、分布，以及通過腎小球排泄時，濾過為主要的轉運方式。此種方式在藥物轉運中極易化擴散： 借助膜上特異的載體但不耗能的被動轉運方式， 少見。（二）吸收吸收（ absorption ）是指藥物從給藥部位進入體循環的過程。血管內給藥不存在吸收。 血管外注射給藥時， 藥物主要通過毛細血管內皮細胞間隙， 以濾過方式迅速進入血液。 其吸 收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響。 口服藥物的吸收大多通過胃、 腸 道粘膜以被動擴散方式進行。 雖然弱酸性藥物在酸性胃液中解離少， 可有部分被吸收， 但由 于吸收面積、 血液供應及停留時間等的巨大差異

9、， 包括弱酸性藥物在內， 口服藥物的主要吸 收部位在小腸。 影響口服藥物吸收的因素眾多， 主要為藥物本身的脂溶性、 分子大小等理化 性質、 藥物制劑的崩解速度及溶解度、 胃排空速度、 腸蠕動等胃腸道功能狀態以及胃腸血流 動力學狀況等。某些藥物口服后吸收過程中， 在通過胃腸道粘膜及第一次隨肝門靜脈血流經肝臟時， 可 有部分被胃腸粘膜， 更主要是被肝細胞中酶代謝失活， 從而使進入體循環的量減少。 這一現 象稱“首過消除”（ first pass elimination）或“第一關長效應”。首過消除強的藥物，由于不同個體對同一藥物代謝能力存在較大差異， 可對口服藥物吸收度 （生物利用度） 產生 明顯

10、影響。（三）分布分布（ distribution ）是藥物隨血液循環輸送至各器官、 組織，并通過轉運進入細胞間 液、細胞及細胞器內的過程。必須指出， 藥物在體內的分布可達到動態平衡，但往往并不是 均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細胞的藥物，才能產生藥理效應。而以被 動轉運方式分布的藥物， 其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。 藥物在體內的分布主要受 下列因素影響：1藥物的分子大小、pKa、脂溶性等理化性質。2藥物與血漿蛋白的結合絕大多數藥物都可程度不等地和血漿蛋白以弱的Vander Waals 引力、氫鍵、離子鍵等迅速形成可逆的結合，并按質量作用定律處于動態平衡。通常弱酸性藥主要和

11、白蛋白結合，弱堿性藥和a 1-酸性糖蛋白或脂蛋白結合。由于蛋白質的大分子性及兩性電解質性， 與血漿蛋白結合的藥物既不能以濾過方式， 也不能以被動擴散的方式進行跨血管轉運。 只有游離的藥物才能進行被動轉運分布， 發揮作用。 藥物和血漿蛋白 的可逆性結合， 可視做藥物在體內的一種重要的暫時貯存形式及調節方式。藥物與血漿蛋白甚至中毒。 與血漿蛋白同一位點結合的藥物間存在競爭性抑制，使游離藥物濃度發生改變，這點在高血漿蛋白結合可達飽和， 此時再加大劑量將會導致游離藥物濃度不成比例的升高99，若同時服用結合率藥物尤應引起重視。如抗凝血藥雙香豆素的血漿蛋白結合率高達競爭同一蛋白結合位點的消炎藥保泰松，即使

12、僅使雙香豆泰血漿蛋白結合率降為98，但可發揮作用的游離藥物濃度卻增加了一倍， 勢必造成自發性出血等毒性反應。 此外血漿蛋白 濃度的變化，亦將影響藥物的血漿蛋白結合率?；谏鲜龇N種原因， 理想的TDM應直接測定血中游離部分的藥物濃度。3特殊的膜屏障血腦屏障和血眼屏障都是由該處毛細血管內皮細胞間聯接緊密、孔隙小，并在其外包裹有一層神經膠質細胞膜形成的脂質膜屏障。 只有高度脂溶性的藥物才能 以被動擴散的方式進入腦脊液、 腦組織和房水。 而通常所說的胎盤屏障和一般生物膜沒有明 顯的區別，因此，在藥物分布上幾乎不存在。這也是孕婦用藥必須考慮對胎兒影響的原因。4. 生理性體液pH差異生理情況下細胞外液 p

13、H約為7.4,細胞內液為7.0,乳汁更低， 約為6.7。由于前述pH對藥物解離的影響，弱酸性藥將主要分布在血液等細胞外液中，而 弱堿性藥則在細胞內液和乳汁中分布高。5. 主動轉運或特殊親和力少數藥物可被某些組織細胞主動攝取而形成濃集，如甲狀 腺濾泡上皮細胞對碘的主動攝取, 使甲狀腺中 I -濃度比血漿高數十倍。 另有少數藥物對某些 組織、細胞成分具特殊親和力或形成難解難離的共價結合, 亦可產生藥物在這些部位的高分 布。（四）生物轉化機體對藥物進行的化學轉化、 代謝稱生物轉化。 不能簡單地將生物轉化視為藥理活性的 滅活。 事實上, 有些藥物必須經生物轉化才生成具藥理活性的代謝物。如可待因需在肝臟

14、脫甲基代謝為嗎啡, 才能發揮鎮咳止痛作用。 但生物轉化總的結果是使藥物極性升高, 有利排 泄。藥物的生物轉化主要在肝細胞微粒體混合功能氧化酶 （肝藥酶）的催化下進行,主要反 應類型、 該酶系的組成及催化過程, 都與肝細胞對內源性物質的生物轉化相同, 請參閱本書 第十章?，F已明確, 至少有 200 余種常用藥為肝微粒體混合功能氧化酶的誘導劑或抑制劑。這些藥物較長期使用時，對自身及與其同時使用的其他藥物生物轉化能力的影響，是TDMI工作中必須注意的。如使用雙香豆素抗凝治療的病人,服用誘導劑鎮靜催眠抗癲癇藥苯巴比妥30天，可使降血糖的穩態血藥濃度由28卩g/ml下降至14卩g/ml左右；而抑制劑氯霉

15、素使用 2天,可使降血糖藥甲磺丁脲穩態血藥濃度上升近 1 倍。肝微粒體混合功能氧化酶存在飽和性, 當體內藥量（血藥濃度）超過其最大代謝能力后,將會出現藥物消除動力學方式的轉化。（五）排泄排泄（ excretion ）是藥物及其代謝物排出體外的過程。藥物的生物轉化和排泄統稱為 消除（ elimination ）。藥物排泄的主要途徑為經腎臟隨尿排出。游離的原型藥物和代謝物 均可通過腎小球毛細血管壁小孔隙濾入原尿中, 也有少數弱酸、 弱堿藥可在近曲小管上皮細 胞,以主動轉運方式分泌入原尿中。 原尿液中的原型藥物仍可以被動擴散等方式被腎小管重吸收，此時尿液 pH 通過對藥物解離度的影響，明顯改變原尿液

16、中藥物被重吸收的量。此亦 是弱酸或弱堿性藥物中毒時， 可通過堿化或酸化尿液， 促進藥物排泄的原因。 而代謝物因極 性高， 一般不會被重吸收。隨原尿逐漸濃縮， 其中的藥物及代謝濃度均上升，最終可遠遠超 出血中濃度。 這種濃集現象是許多藥物產生腎毒性的原因， 另一方面對用以治療泌尿道疾患 的藥物，則有其利于發揮治療作用的意義。除經腎臟排泄外，部分藥物及其經肝細胞生物轉化而成的代謝物，可隨膽汁經膽道系 統排入十二指腸。 進入腸腔的藥物及其代謝物可隨糞便排出體外， 亦有一些藥物及其葡糖醛 酸或硫酸酯代謝物經腸道細菌水解后， 可重新被腸道吸收， 形成腸肝循環。 某些藥物腸肝循 環較顯著，如強心藥洋地黃毒

17、甙在體內可有約20處于腸肝循環中。此外，揮發性氣體藥可由肺排泄， 而汗液中也可排出少量藥物。 某些藥物特別是弱堿性藥， 可有相當部分自偏酸 性的乳汁中排泄，這點在給哺乳期婦女用藥時必須考慮到。二、藥物體內過程與藥代動力學事實上，藥物從進入人體內起，即同時在吸收、分布、生物轉化和排泄的綜合影響下， 隨著時間而動態變化著的?；\統地描述某一過程的快慢、 強弱， 同樣，當取樣測定某一體液中的藥 既不能了解在此之前， 亦不能預測顯然，孤立地研究上述體內過程中的某環節的變化， 均不能客觀全面地反映體內藥物隨時間的量變及其規律。 物濃度， 其結果除代表取樣瞬間該體液中的藥物濃度外，參數和公式，定在此之后的變

18、化情況，實無多大價值。藥代動力學則是以必要的數學模型、 量表達某種體液中藥物或代謝物在前述體內過程的綜合作用下， 隨著時間的量變規律。 此外， 應用藥代動力學理論，還可了解藥物的吸收、分布、消除的規律。如圖 9-1 所示，由于血液 中的藥物在藥物體內過程中起著中心樞紐作用， 可將其視作藥物體內過程的一面鏡子， 因此， 血液中的藥代動力學是最常采用的。 在藥代動力學理論的指導下， 就能夠根據血藥濃度測定 的結果，客觀地推測藥物的體內過程，判斷劑量是否得當，并制定出調整方案。因此，可以 說藥代動力學是TDM工作的必備重要基礎理論。三、血藥濃度與藥物效應無論是藥物的治療作用還是不良反應， 從本質上說

19、， 都是通過藥物和靶位上的受體等大 分子物質間的相互作用而產生的。 這種相互作用符合質量作用定律， 因此， 藥物效應是否出 現及其強弱，取決于靶位的藥物濃度。從這點上講，理想的TDM應直接檢測靶器官或組織的 藥物濃度。但大多數藥物都是作用于心、肝、腎、胃腸道、中樞及周圍神經系統等，從這些 部位以損傷性手段取樣，在現階段是困難且不能為病人所接受的。前已述及，血液中的藥物在藥物體內過程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用 藥外， 到達上述臟器的藥物均是從血液分布而至。 藥物在體內達分布平衡時， 雖然血液和靶 位的藥物濃度往往并不相等， 但對絕大多數藥物， 特別是以被動轉運方式分布的藥物， 其血藥

20、濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。 換言之，即藥物效應與血藥濃度間存在著相關性。 這一設想自 60 年代以來，已為眾多研究報告所肯定。根據血藥濃度與治療作用和毒性反應 間的關系，不少藥物治療血藥濃度范圍及中毒水平都已確定。這些工作為TDM的開展，尤其是血液濃度測定結果的解釋判斷， 提供了參考依據。 當然， 若其他易于獲取的體液藥物與血 液或靶位藥物濃度間， 也同樣存在恒定比值關系， 亦可通過檢測這些體液中的藥物濃度進行 TDM必須指出，上面提到的治療血藥濃度范圍和中毒水平，僅是得自群體資料的參考值， 由于個體間靶器官、組織或細胞對藥物反應性存在差異等原因，因此在解釋判斷TDM結果時，不能僅拘

21、泥于上述標準，必須結合病人的具體臨床表現及治療效果，作出結論。藥代動力學基礎及有關參數的應用藥代動力學簡稱藥動學，從廣義上講，泛指研究藥物的體內過程即機體對藥物的吸收、 分布、 生物轉化和排泄過程及其量變規律。 狹義的藥動學則是指以數學模型和公式， 研究體 內藥物隨時間的量變規律。 本節主要介紹后者中與 TDM有關的內容。在TDM工作中，藥動學 主要用于： 建立監測個體的體內藥量或藥物濃度隨時間變化的數學表達式，并求算出有關藥動學參數； 應用上述動力學模型、 表達式和藥動學參數， 制定和調整個體化的用藥方案， 保證藥物治療的有效性和安全性。一、藥動學模型藥動學模型是為了定量研究藥物體內過程的速

22、度規律而建立的模擬數學模型。常用的有房室模型和消除動力學模型。(一) 房室模型房室( compartment )是由具有相近的藥物轉運速率的器官、組織組合而成。同一房室 內各部分的藥物處于動態平衡。 房室僅是按藥物轉運動力學特征劃分的抽象模型， 并不代表 解剖或生理上的固定結構或成分。 同一房室可由不同的器官、 組織組成， 而同一器官的不同 結構或組織，可能分屬不同的房室。此外，不同的藥物，其房室模型及組成均可不同。運用 房室模型，可將機體視做由一或多個房室組成的系統，從而將復雜的分布過程模型化。若某藥在體內各部位間均有較高及相近的轉運速率， 可在體內迅速達到分布平衡， 則該 藥屬單房室模型。

23、 屬于單房室模型的藥物， 在體內達分布平衡后， 其血藥濃度將只受吸收和 消除的影響。 而某藥在體內不同部位間轉運速率存在較大差異的話， 則將血液及其他血液供 應豐富、并具有較高轉運速率的部分，稱做中央室，而把其余部分劃歸周邊室，并可依次再 分做第一周邊室、第二周邊室等，此即多室模型。根據劃分的房室數，相應稱為二室模型、 三室模型等。 屬于多室模型的藥物， 其首先在中央室范圍內達分布平衡， 然后再和周邊室間 達到分布平衡， 因此其血藥濃度除受吸收和消除的影響外， 在室間未達分布平衡前， 還受分 布的影響。二)消除動力學模型消除動力學( elimination kinetics )研究體內藥物濃度

24、變化速率的規律，可用下列微 分方程表示：dC/dt =- kC1式中C為藥物濃度，t為時間，k為消除速率常數，n代表消除動力學級數。當n= 1時即為一級消除動力學，n= 0時則為零級消除動力學。藥物消除動力學模型即指這兩種。1. 一級消除動力學一級消除動力學(first order elimi nation kin etics)的表達式為：dc/dt = kC 積分得 Ct = Ce由上指數方程可知， 一級消除動力學的最主要特點是藥物濃度按恒定的比值減少，即恒比消除。有關一級消除動力學的其他性質及特點，將在本節二、三中詳細討論。2. 零級消除動力學零級消除動力學(zero order elim

25、inationkinetics )時，由于n= 0，因此其微分表達式為：dc/dt = k 積分得 Ct= C0 kt由此可知， 零級消除動力學的最基本特點為藥物濃度按恒量衰減，即恒量消除。 有關零級消除動力學的其它特點和性質，將在本節四中討論。必須指出， 并不是某藥固定按一級或零級動力學消除。 任何藥物當其在體內量較少， 未 達到機體最大消除能力時 (主要是未超出催化生物轉化的酶的飽和限時) ，都將按一級動力 學方式消除； 而當其量超過機體最大消除能力時，將只能按最大消除能力這一恒量進行消除，變為零級消除動力學方式，即出現消除動力學模型轉換。苯妥英鈉、阿司匹林、氨茶堿等常用藥，在治療血藥濃度

26、范圍內就存在這種消除動力學模型轉移，在TDM工作中尤應注意。二、單室模型一級消除動力學(一)單劑靜脈注射.模式圖及藥 -時關系 單室模型的藥物可迅速在體內達到分布平衡， 故可不考慮分布的影 響。靜脈注射用藥時，藥物直接迅速進入血液，因此也不受吸收的影響。此時體內藥量將僅 受包括生物轉化和排泄在內的消除影響，可建立如下模式圖。xo為劑量，xt為t時體內藥量，Ct表示t時的血藥濃度，V為表觀分布容積，k為消除速率常數。當按一級動力學方式消除 時，體內藥量隨時間變化的微分方程為：dx/dt = kX 式積分得X= Xoe 式因體內藥量不可能直接測定，故引入比例常數：表觀分布容積V,以便用血藥濃度表示

27、， 即V= X/C，所以X= VG代入式可得CC0e-kt 式式取對數得IgC= IgC 0 kt/2.303 式和式即為單室模型單劑靜脈注射給藥時的藥 - 時關系表達式。2藥動學參數及計算藥-時關系表達式：從式可看出，當血藥濃度以對數表示時，與時間t的關系為簡單的直線關系。 因此，在靜脈注射藥物后不同時間取血， 測定血藥濃度。根據血藥濃度對數 值及相應時間， 以圖解法或線性回歸法 (最小二乘方法) ，即可求得如式的直線方程。 IgC =a bt此直線方程與縱軸的截距a= IgCo,故G= Ig -1 a;而斜率b = k/2.303，可計算出消除速率常數： k= 2.303b 。消除速率常數

28、：消除速率常數(eliminationrate constant , k)表示單位時間內機體能消除藥物的固定分數或百分比，單位為時間的倒數。如某藥的k=0.2h -1，表示機體每小時可消除該小時起點時體內藥量的20，此即一級消除動力學的恒比消除特點。此時雖然單位時間消除的百分比不變， 但隨著時間的推移， 體內藥量逐漸減少， 單位時間內消除的 藥量也逐漸減少， 而不是恒定不變的， 消除速率常數是反映體內藥物消除快慢的一個重要參 數。必須指出， 一個藥物的消除速率常數在不同的個體間存在差異，但對同一個體來說，若 無明顯的影響藥物體內過程的生理化、病理性變化，則是恒定的，并與該藥的劑型、給藥途徑、劑

29、量(只要在一級動力學范圍內)無關。半壽期：藥動學中的半壽期(half life , ti/2)通常是指血漿消除半壽期，即血漿中 藥物濃度下降一半所需要的時間。根據這一定義，當t = t1/2時，C0= 2C,代入式并整理可得t 1/2= 0.693/k 式從式可看出，由于一級消除動力學時，k為一常數，半壽期亦為一常數。半壽期恒定不變， 是一級消除動力學的又一特征。 和消除速率常數一樣， 半壽期也是衡量藥物消除快慢 的又一臨床常用參數， 二者的關系如式所表達。 在藥物的臨床藥動學參數資料中， 常告知 半壽期，只要知道半壽期，根據式即可求得消除速率常數k值。半壽期在指導用藥方案的制定中，有較大意義

30、，將在后面討論。表現分布容積：如前所述，表觀分布容積(apparent volume of distribution, V)是為了用血藥濃度計算體內藥量而引入的比例常數， 表示假設體內藥物按血藥濃度均勻分布所需要的容積。 前已談到藥物在體內分布可達動態平衡， 但并非均勻一致 ，因此表觀分布 容積僅是一理論容積， 并不代表真實的解剖或生理空間。 但只要知道某藥的表觀分布容積V，應用測定的血藥濃度，即可根據X = G V,計算得實際工作中無法測定的任一時刻體內的藥量，并可按上式計算出欲達某一血藥濃度G所需使用的劑量 X= GV此外，表現分布容積還可用于評估藥物在體內的分布特點。人的總體液量約0.6

31、L/kg體重，若某藥的V遠遠大于0.6L/kg 體重,提示該藥主要分布于細胞內,被某組織、臟器主動攝取或對某些組織成分有 特殊親和力, 致使包括血漿在內的細胞外液中濃度低。 大多數弱堿性藥由于細胞內液比細胞 外液偏酸而存在這一情況, 如奎尼丁的表觀分布容積可超出 2L/kg 體重。 反之, 若某藥表觀 分布容積遠遠低于 0.6L/kg 體重,則其主要分布于血漿等細胞外液中。 多數弱酸性藥便是如 此,如水楊酸的表觀分布容積僅 0.2L/kg 體重。單室模型靜脈注射用藥時V的求算可采用外推法，即根據前面介紹的藥-時關系表達式求得t = 0時的Go值及注射劑量 X。，按V= Xj/Go而計算出。其單

32、位最常采用容積單位/kg體重。同前述藥動學參數一樣，V也是僅取決于藥物本身的理化性質、體內分布特點，而與該藥劑型、用藥方式、并在一級消除動力學范圍內與劑量都無關。在所有藥動學參數中，V和k 是兩個最基本的參數。清除率：藥物清除率(clearanee , Gl)是指單位時間內機體從血漿中消除某種藥物 的總能力，其數值即等于該時間內機體能將多少體積血漿中的該藥完全消除。與k和ti/2相同，Gl也是衡量體內藥物消除快慢的一個藥動學參數，但與k和ti/2不同，Gl以具體的解剖生理學概念來表示， 可更直觀形象地反映機體對藥物的消除能力。 由于藥物在體內按血漿 濃度分布的總體積為 V,而k表示單位時間內藥

33、物被消除的分數，故代表單位時間內機體能 消除多少體積血漿藥物的清除率可按Gl = Vk計算，單位為體積單位/時間單位。曲線下面積： 血藥濃度 - 時間曲線與縱軸和橫軸間圍成的范圍面積即曲線下面積(areaunder the G-t curve，AUG，單位為濃度單位x時間單位。由于任何藥物不論以何種劑型 或途徑用藥，進入體內后，只要是同一種藥物分子，其消除均相同。因此AUG是評估進入體內藥量多少的一個客觀指標。 在后面介紹的生物利用度的計算， 以及近年建立的非模式消除 動力學分析矩量法( statistical moment theory )中，均有重要意義。AUG的計算方法有稱重法、梯形法和

34、積分法 3種。其中稱重法為剪下曲線下紙片稱取重 量，除以單位面積紙片的重量，即為該曲線的AUG該法較不準確，現已少用。下面介紹后兩種計算方法。1)梯形法：可將曲線下范圍分做若干個等高梯形，分別計算各個梯形面積累加而成。此法不論何種房室模型及何種途徑給藥均適用。 但本法只能求算測定血藥濃度的時間范 圍內的 AUG。2)積分法：當藥 - 時曲線按足夠小的時間間隔 dt 劃分時，可視做若干個矩形，每個矩 形的面積分別為 C- dt，將其積分得。藥動學中積分法求算的 AUC均表示曲線隨時間無限外延，直至體內藥量完全消除時的 面積。此外式僅適用于單室模型、一級消除動力學單齊愉脈注射給藥的情況。(二) 恒

35、速靜脈滴注恒速靜脈滴注用藥， 是臨床特別是危重癥搶救中常用的方法。此時通過TDM工作，制定和調整滴注藥物速度，對確保搶救效果有重要意義。1模式圖和藥-時關系表達式恒速靜脈滴注與單劑靜脈注射不同，此時藥物一方面以恒速的零級動力學方式進入體內，另一方面又以恒比的一級動力學方式從體內消除。R0為滴注速度，R)= X/t o, Xo為to時間內滴注入體內的總藥量。余參數意義同圖9-2。此時體內藥量隨時間變化的微分表達式為：dx/dt = R)- kX 積分得 X= R/k(l-e -kt)式 或 C= R/Vk(l-e -kt)式式、 即為恒速靜脈滴注、 單室模型一級消除動力學的體內藥量或血藥濃度隨時

36、間變 化的基本表達式。2藥動學參數及計算穩態血藥濃度：穩態血藥濃度(Gs)指單位時間內自體內消除的藥量與進入體內的藥 量相等時的血藥濃度。 此時，血藥濃度將維持在坪值或波動在一定范圍內 (多齊分次給藥時) 。 恒速靜脈滴注時，只要滴注速度F0能使體內藥量保持在一級動力學消除范圍內，則當t is時，式中e-kt 10，式可寫作CSs = F0/ ( k - V)式從式可看出，由于 k、V都是常數，恒速滴注時，F0也不變，故此時血藥濃度亦為一常量，即達到穩態濃度。并且從式還可看出，Css高低僅與F0成正比。這也是只要滴注速度得當，長期靜脈恒速滴注，血藥濃度不會無限上升產生毒性反應的原因。此外， 知

37、道某藥的k、V值及達到治療作用所需的 Css后，則可根據式計算出所需的滴注速度R)= Css k V,需指出的是， 當恒速靜脈滴注藥物用于搶救心衰或休克病人時， 隨著血流動力學的改善， 病 人的k及V均可改變，必須通過 TDM及時調整滴注速度，以保持在所需的Q。若將時間用半壽期數 n表示，即t = nt 1/2 = 0.693n/k，應用前面學過的公式，可得到達 穩態前血藥濃度 C 與 Css 的關系：C= Css1 -( 1/2 ) n式(11)從式（11）可計算出恒速靜脈滴注經過5個半壽期，血藥濃度可達 Gs的96.8 %, 6個半壽期達 98.4 。因此，臨床上通常視恒速靜脈滴注經過 5

38、-6 個半壽期后，達到了穩態血藥濃 度。靜脈滴注的負荷劑量：從上可知，為達Css,至少需恒速靜脈滴注 5-6個半壽期以上。而臨床搶救中常需迅速達到有效血藥濃度, 此時可考慮使用負荷劑量法。 負荷劑量（ loading dose, D）是為了迅速或立即達到穩態濃度而首先使用的增大劑量。靜脈滴注用藥時，有下 面兩種負荷劑量法。1） 先靜脈注射一負荷劑量，立即達Css，繼之以恒速滴注維持。根據前面所學知識可得D=Css V= R/k。故根據治療濃度確定的所需Css和該藥的V,或為達所需Css計算出的恒速滴注速度R）和該藥的k，即可按上式求得所需 D,靜脈推注后，立即改為R）速度恒速滴注，便可立即達到

39、Css并維持之。2） 先快速滴注t時間，迅速達所需 Css水平，再改為恒定的慢速滴注維持。此法較上法 安全,尤適用于毒性大、治療濃度與中毒濃度接近的藥物。此時可根據下式（推導從略）計 算出所需的負荷速度 R0*：*-ktR）= F0/l-e -式（12）式中R）為達所需Css計算出的恒定慢速滴注速度，t為計劃的負荷滴注時間。按R；滴注t時間后，血藥濃度即可迅速升至Css水平，調整滴注速度為 F0,即可維持在Css水平。其它藥動學參數計算： 若已知某藥其它方式用藥時的有關藥動學參數, 前已述及也可 用于恒速靜脈滴注。 當需通過恒速靜脈滴注計算藥動學參數, 可使用終止滴定法。 即在恒速 靜脈滴注t

40、時間后，停止滴注，以 t時間為零時，測定隨后幾個不同的時點（ t ）的血藥 濃度, 同前靜脈注射法求得直線方程。 應注意此式的 t 為開始滴注到停止滴注的時間。 分別 計算出各有關藥動學參數。（三）血管外單劑用藥1模式圖和藥-時關系表達式口服、肌肉或皮下注射用藥時，和前面討論的血管內給藥不同。此時即存在藥物從用藥部位吸收進入血液的過程,也存在藥物自體內（血液）消除的影響。 由于絕大多數藥物均是以被動轉運的方式吸收, 故上述兩個過程都按一級動力學方 式進行。人:t時吸收部位藥量 Ka：吸收速率常數根據上述關系，可建立如下微分方程組：dXa/dt=-K a 人（吸收部位藥物衰減速率）dXa/dt=

41、-K a Xr-K X （血液等藥物分布室內藥物衰減速率）若考慮口服時吸收不完全而引入吸收分數F,即為單劑血管外用藥時，血管濃度隨時間變化的基本表達式。2藥動學參數及計算通過血管外用藥計算藥動學參數多用殘數法。該法基本指導思想是，以血管外用藥能獲治作用的藥物，必然Ka k ,才有可能在體內達到治療血藥濃度，因此，當t足夠大時，首先e-katT 0此時式（13）可寫作：O A e-kt 取對數得IgC = IgA kt/2.303也就是說單劑血管外用藥時， 經過一段時間后， 其血藥濃度的變化可視做只受消除的影 響，即進入消除相。此時按前面介紹的單劑靜脈注射藥動學參數計算法，可求得A k和消除tl

42、/2。而在進入消除相以前的時間內， 血藥濃度為吸收和消除兩因素共同作用的結果。 若將式3展開移項則 得A e-kt -C=A e-kat,令 G=A e-kt -C,Cr 為消除相外推段某時點血藥濃度減去該時點實測濃度的殘數或差值（注意不是對數 值相減）。則：Cr=A e-kat，取對數得 TgCr = IgA kat/2.303此即分布相藥-時關系的表達式，同理可求算得ka和吸收tl/2。在計算其它藥動學參數時，反映藥物被機體吸收利用程度的吸收分數F,即生物利用度是必須首先先知道的。血管外注射用藥時，一般均視為F= 1。而現在多數口服藥在說明書中已告知F值，否則需根據某藥口服時 AUC與該藥

43、同劑量靜脈注射時的AUC相比計算出?？诜r的AUC可用前述梯形法求得。表觀分布容積：清除率：Cl = k V達峰時間（tp）:即血管外給藥時，達到最高濃度所需時間。由于在此時，血藥濃度變化速率dC/dt = 0,故可推導出。峰濃度（Gax）:將tp代入式3可得。（四）多次用藥為保持或鞏固療效, 臨床常需反復多次較長期用藥。 此時體內藥量或血藥濃度將出現如 圖 9-8 所示的波動式上升, 每次用藥間隔中出現從峰值向谷值的變化。 若體內藥量不超過一 級消除動力學范圍, 隨著用藥次數增多, 血藥濃度逐漸升高, 但最終將穩定在一定范圍內波 動,即進入穩態濃度（推導見后）。指導合理的多次用藥方案的制定和

44、調整,使穩態血藥濃 度波動在治療濃度范圍內，是TDM在臨床治療學中最主要的任務。下面我們將介紹按恒定劑量、固定間隔時間多次用藥時與TDM有關的藥動學知識。需要指出的是，單劑用藥時的有關藥動學參數仍適用于多劑給藥，并且是多劑用藥藥動學的基礎。1多劑量函數當按恒量固定間隔時間 t多次用藥，無論是靜脈注射，還是肌肉注射、口服等血管外用藥，均可推導得多劑量函數r (推導從略)。n：用藥次數Ki：有關速率常數多劑量函數為多劑用藥時，用藥間隔時間 t 和用藥次數 n 對體內藥量或血藥濃度的 影響的通用函數表達式。 具體應用時， 只需將單劑用藥有關公式中含有速率常數的指數或對 數項乘以多劑量函數 r即可。但

45、要注意：此時多劑量函數r中的k均應換成該項之k或ka；對數項時，多劑量函數r應放在對數內與有關速率常數相乘；相應各公式中t應為第n次用藥后的時間。如此根據式可得多劑靜脈注射用藥時，藥-時關系表達式為：同理根據式(13)可得血管外多劑用藥的藥-時關系表達式為：恒速靜脈滴注時t = 0，仍用原式2穩態濃度和平均穩態濃度當連續多次給藥后，n足夠大時，多劑量函數式中，則顯然此時的多劑量函數式為一常量，此即穩態時的多劑量函數式。分別代入式(15)或(16)中可得：靜脈注射時：血管外給藥時：以上兩式中，由于僅時間 t在每次用藥間隔中從T的范圍變化，血藥濃度都將進入在每次用藥間隔中，恒定在一定范圍內波動的穩

46、態狀態。t越大，波動范圍越大。式(17)、(18)則分別為靜脈注射、 血管外用藥時， 穩態濃度在每次用藥間隔中隨時間變化的表達式。 實際 工作中，當n t = 6ti/2時，血藥濃度可達穩態濃度的98.4 %。故在連續多劑用藥時，一般認為經過 6 個半壽期以上，即可視做已達穩態狀態。此外，無論達穩態否，如果變換劑量，必 須再經過 6 個半壽期以上始能進入新的穩態。靜脈注射時，每次間隔中波動的峰值總是在每次注射完的瞬間(t = 0),而谷值則在下次注射前(t =t)出現，分別代入(17)式可得靜脈注射多劑用藥時血管外給藥時， 每次間隔中，谷濃度也將在下次給藥前。 但由于存在吸收，峰濃度將在達峰時

47、間（t p）出現。將穩態時多劑量函數代入前述單劑用藥tp,求算公式得：分別以上述t p或t = T代入（18）式，并且因ka較大，令e-ka l0,可推得血管外給藥的在TDM工作中，運用式（19） -（22）式，選定間隔時間（t）,計算劑量，或選定劑量計算 工，使（Css ） max最小中毒濃度，而（Gss） min 最小有效濃度，是十分有用且經常性的工作。平均穩態血藥濃度為穩態時，兩劑用藥間藥-時曲線下面積（AUC除以間隔時間T的商值。必須注意，不是（CSs ） max和（Gs ） min的算術或幾何平均值。根據穩態濃度的定義可知， 此時兩劑間AUC就為該劑量單劑給藥時的AUG-g。根據前面

48、學過的公式，可得靜脈注射：血管外用藥：在TDMX作中，對給藥間隔T不是遠遠長于半壽期， 即穩態時血藥濃度波動范圍不是太 大，且有效血藥濃度范圍上限與最小中毒濃度有一定差距的藥物，以有效血藥濃度范圍中值或略低定為 ，按上式公式制定或調整用藥方案，是一簡便并且為臨床所能接受的方法。3負荷劑量 上面討論中談到，多劑用藥時，無論間隔時間長短，都需經過6個以上半壽期才可認為已達穩態。對 t 1/2 較長或急需迅速發揮療效的藥物，往往需要使用負荷劑量（X0*）。多劑用藥時欲使第一次用藥后即達到穩態濃度，負荷劑量可按下面公式計算（推導從略）。靜脈注射血管外用藥式中X0為擬使用的固定劑量。若吸收較快，即ka大

49、，e-ka t -0,（24）式也可寫做上述各式中1/ （1 e-k t ）即前述穩態時的多劑函數式，亦稱蓄積指數（accumulationindex ），代表穩態時血藥濃度峰值或谷值與首劑用藥時峰值或谷值之比。蓄積指數實際上 反映了達穩態后，每次給藥間隔中任一時點血藥濃度為首劑用藥后同一時點血藥濃度的倍 數。如T = t1/2時，蓄積指數為2 , X； = 2X0。實際工作中，根據所需穩態血藥濃度水平確定 的X）及t ,按上述公式計算出負荷劑量X0*首劑使用后，再按 X及t ,恒量固定間隔用藥，可在負荷劑量使用后即達穩態濃度并維持之，獲得迅速而穩定的療效。三、二室模型一級消除動力學多室模型和

50、前面討論的單室模型不同， 此時存在著由包括血液在內的中央室向周邊室分 布達到平衡的過程， 影響血藥濃度的因素更為復雜， 下面以單劑靜脈注射為例， 簡介有關藥 動學知識。（一）模式圖和藥 - 時關系靜脈注射時， 不存在吸收過程， 中央室中的藥量或血藥濃度受中央室與周邊室間雙向分 布，以及自中央室消除的影響。Xc中央室藥量xp 周邊室藥量Vc中央室分布容積vp 周邊室分布容積k10 中央室向周邊室轉運速率常數k21 周邊室向中央室轉運速率常數中央室藥量變化的速率微分方程為：dkc/dt=k 21 Xp-k 21 Xc-k 10 Xc對上式積分并引入中央室分布容積Vc,可得中央室（血）藥物濃度隨時間

51、變化的基本表達式：O A e + B- e P t 式（25）式中a為分布速率常數，B為消除速率常數，A、B為經驗常數。四者都是由模式參數 k10、 k12、k21 組成的混雜參數（ hybrid parameters ）。存在：a B= k2i kio a + B = kio+ ki2+ k2i（二）藥動學參數計算二室模型靜脈注射藥動學參數的求算, 類似于單室模型血管外用藥, 仍采用殘數法。 即 因為a3 ,當t充分大時，A - e- a J0，則式（25）變為C= Be-觸此即消除相藥-時關系表達式。按前述方法可求得B、B和消除半壽期ti/2 b。將式（25）移項可得：-a t .-C =

52、 A-C B e = A - e殘數。代入上式可得分布相藥- 時關系表達式令C- = C- B- e $t, G即為消除相以前某時點實測血藥濃度減去消除相該點外推濃度的-a t e同樣可求得A、a和分布半壽期t 1/2 a （圖9-10 ）。 再根據下列公式，可求得各有關藥動學參數。中央室表觀分布容積：Vc= Xo/ （A+ B）周邊室向中央室的轉運速率常數：自中央室消除的速率常數：kio= a $ /k 2i中央室向周邊室轉運的速率常數：k12=（ a $ ）（ k1ok21）曲線下面積：AU&g = A/ a +B/ $ （積分外推法）周邊室表觀分布容積：Vp= VC ki2/k 2i總表

53、觀分布容積：表示體內藥量按消除相血藥濃度分布的容積穩態表觀分布容積： Vss= VcVp消除率：Cl = kio VC= $ V血管外用藥時， 由于存在吸收因素， 求算藥動學參數的基本方法仍為殘數法， 但此時需 進行兩次殘數處理。有關二室模型血管外用藥及二室以上多室模型的藥動學，在TDM的實際工作中很少應用，可參閱有關藥動學專著。四、非線性動力學在消除動力學模型中已介紹，當體內藥量 （血藥濃度）超過機體最大消除能力時， 將為 恒量消除的零級動力學， 而藥量 （血藥濃度） 降至最大消除能力以下， 將轉化為恒比消除的 一級動力學（圖9-ii ）。這種存在動力學轉換的情況下，藥物的消除不能用一種統一

54、簡單 的線性過程描述，故稱非線性動力學（ nonlinea- pha-macokinetics ）消除。若某藥使用的 劑量能使其在體內的消除由一級動力學轉為零級， 繼續使用該劑量， 血藥濃度將會出現持續 上升， 而不能達到穩態濃度。對于安全范圍狹窄的藥物出現這種情況， 是十分危險的。 在需 進行TDM的藥物中，苯妥英鈉、氨茶堿等在常用治療劑量下就存在這種情況。造成這種藥動學方式轉化的原因， 主要是體內藥量 (血藥濃度) 超過了機體生物轉化酶 系的最大催化能力， 即出現了飽和代謝， 故亦常用描述酶促反應動力學的米氏方程表達非線 性動力學消除的速率，式中Vm為最大消除速率，Km為米氏常數，相當于恰

55、可產生 Vn/2時的藥 物濃度。當Cvv Kn時，式(26)可變為dc/dt=VmKm， 令 0k=Vmdc/kmdt， 則 dc/dt=-kC此即前面已介紹的典型一級消除動力學微分表達式。而當C Kn時，式(26)可寫作dC/dt=-Vm上式為典型的零級消除動力學微分表達式。由式 (26) 可推導得非線性動力學消除時的有關藥動學參數計算公式：從上述各式中可看出，非線性消除動力學藥物的多數參數均為隨藥物濃度而變化的變量，并非常數。在非線性動力學消除的藥物 TDMT作中，Vn和Kn是兩個十分有用的基本常數。 必須注意的是，在藥物體內過程中，生物轉化能力影響因素多，個體差異尤為顯著，因此Vn和Kn

56、個體差異大。在應用這兩個參數的群體均值制定的劑量方案，往往不能達到預期效果。對于需長期用藥或完全范圍窄的藥物，按下面方法確定具體個體的Vn和Kn值實屬必要。不同時點取血測定血藥濃度，依次求得相鄰時點血藥濃度及時間差值C和At。將式(26)中的dC/dt視做 C/ t，即消除速率 V,而以相應兩時點血藥濃度均值 C作為產生相 應速率改變的濃度， 分別代入式 (26) ，并取倒數整理得： 式(27) 為 1/V 隨 1/C 變化的直線方 程。該直線與縱軸交點為 1/Vm,斜率為V/Kn,故可分別求出 Vn和根據非線性動力學消除的特點，多劑用藥時，只有當藥物進入體內的速率R (量 /d )恰與藥物自體內的消除速率相等時，才有可能達穩態濃度Css。借用式(26)可得R= Vm- Cm/Km+Cm 式(28)由此可得 Css = Km- R/Vm-R 式(29)由上兩式可計算出非線性動力學消除的藥物, 欲達某穩態濃度所需的用藥速率 (每 日用藥量)，或按某速率用藥時所能達到的穩態濃度，在這類藥物的TDM工作中極為有用。從式(28)、(29)中也可看出，Vm和Km是必須首先求算出的基礎。合理使用治療藥物監測應考慮的基本因素從理論上講，通過 T