1、 凝血 抗凝 正常血液循環(huán) 凝血酶原 復(fù)合物 血栓形成的高危因素 血液高凝狀態(tài) 血管內(nèi)皮損傷 血流緩慢 動脈系統(tǒng)血栓形成動脈系統(tǒng)血栓形成 高度依賴血小板高度依賴血小板 抗血小板抗血小板+ +抗凝治療抗凝治療 心腔內(nèi)血栓形成心腔內(nèi)血栓形成 對血小板依賴介入動靜脈之間對血小板依賴介入動靜脈之間 高危患者抗凝治療為主，低危患者抗血小高危患者抗凝治療為主，低危患者抗血小 板治療板治療 靜脈系統(tǒng)血栓形成靜脈系統(tǒng)血栓形成 對血小板依賴較低對血小板依賴較低 抗凝治療為主抗凝治療為主 抗凝藥物 華法林 華法林作用機(jī)制 p間接抗凝： 競爭性抑制維生素K在肝臟細(xì)胞內(nèi)合成 凝血因子（,）； p抗血小板： 降低凝血酶

2、誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)； 華法林藥代動力學(xué) 口服后吸收迅速，口服后吸收迅速，Tmax 0.3Tmax 0.34h4h，727296 h96 h 抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需抗凝作用起效最大，抗血栓形成則需6d6d起效起效 華法令口服后90min血漿水平達(dá)高峰，半衰 期35-45h，作用時間可長達(dá)4-5天 停藥后抗凝作用仍持續(xù)停藥后抗凝作用仍持續(xù)4 45d5d，因與，因與VkVk依賴依賴 性凝血因子性凝血因子IIII、VIIVII、IXIX和和X X的再合成相關(guān)的再合成相關(guān) 華法林治療用途 房顫房顫 治療和預(yù)防深靜脈血栓治療和預(yù)防深靜脈血栓 預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞預(yù)防心臟瓣膜置換術(shù)后栓塞 心

3、梗心梗 預(yù)防肺栓塞預(yù)防肺栓塞 其他：心臟搭橋、先天性抗凝血酶其他：心臟搭橋、先天性抗凝血酶IIIIII、蛋白、蛋白C C或或S S 缺乏；預(yù)防高危、不動病人如老年矯形外科術(shù)后缺乏；預(yù)防高危、不動病人如老年矯形外科術(shù)后 栓塞栓塞 華法林用法用量： 口服，成人常用量：避免沖擊 治療口服，第13天35mg（年 老體弱及糖尿病患者半量即可）， 3天后可給維持量一日2.55mg（ 參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達(dá) 23）。 與肝素重疊使用的原因： 華法林起效緩慢，治療初2-3天由 于血漿抗凝蛋白細(xì)胞被抑制可以存在 短暫高凝狀態(tài)，如須立即產(chǎn)生抗凝作 用，需在開始同時應(yīng)用肝素，待本品 充分發(fā)揮抗凝效果后（約

4、3-5天后）， 再停用肝素。 與普通肝素重疊抗凝 小壺給肝素小壺給肝素80u/kg，并維持，并維持iv輸注輸注18u/kg/h 4-6h時查時查APTT，應(yīng)使，應(yīng)使APTT保持在治療所保持在治療所 需范圍內(nèi)（需范圍內(nèi)（1.5-2.5倍之間）倍之間） 每日查血小板數(shù)每日查血小板數(shù) 于于d1-3開始重疊華法林開始重疊華法林3-5mg，并按，并按INR調(diào)調(diào) 整劑量整劑量 至少在合并用藥至少在合并用藥45d后或連續(xù)后或連續(xù)2d INR2.0 時停肝素時停肝素 用華法林抗凝至少用華法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0 與低分子肝素重疊抗凝 每每12h皮下給皮下給LMWH 1mg/kg，或每，

5、或每24h皮皮 下給下給LMWH 1.5mg/kg 于于d1-3開始重疊華法林開始重疊華法林3-5mg，并按，并按INR調(diào)調(diào) 整劑量整劑量 在在35日間考慮查血小板數(shù)日間考慮查血小板數(shù) 至少在合并用藥至少在合并用藥45d后或連續(xù)后或連續(xù)2d INR2.0 時停時停LMWH 用華法林抗凝至少用華法林抗凝至少3m，INR保持在保持在2.03.0 華法林應(yīng)用指南 不建議用阿司匹林預(yù)防血栓，因有其它更有不建議用阿司匹林預(yù)防血栓，因有其它更有 效的藥物效的藥物 DVTDVT和和PEPE的病人應(yīng)該用低分子肝素或普通肝的病人應(yīng)該用低分子肝素或普通肝 素靜脈皮下給藥，素靜脈皮下給藥，LMWHLMWH使用更為方

6、便使用更為方便 肝素或肝素或LMWHLMWH與口服華法林至少應(yīng)重疊與口服華法林至少應(yīng)重疊4 45d5d 口服華法林在達(dá)到目標(biāo)口服華法林在達(dá)到目標(biāo)INRINR后至少要用后至少要用3m3m 不能耐受口服華法林的用肝素或不能耐受口服華法林的用肝素或LMWH LMWH 特發(fā)性靜脈栓塞第一次發(fā)作一般至少要連續(xù)特發(fā)性靜脈栓塞第一次發(fā)作一般至少要連續(xù) 用藥用藥6m6m，再次發(fā)作或同時存在其它危險(xiǎn)因素，再次發(fā)作或同時存在其它危險(xiǎn)因素 的治療要連續(xù)的治療要連續(xù)12 m12 m或更長。或更長。 禁忌癥 泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道損 傷、肝病、腦血管意外、傷、肝病、腦血管意外、 手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性高血

7、壓手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性高血壓 、視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜病 食道靜脈曲張食道靜脈曲張 先兆流產(chǎn)、子癇、子癇前先兆流產(chǎn)、子癇、子癇前 期、孕早期期、孕早期 近期腦、眼或脊髓手術(shù)、近期腦、眼或脊髓手術(shù)、 創(chuàng)傷創(chuàng)傷 動脈瘤動脈瘤 脊柱穿刺、近期腰麻脊柱穿刺、近期腰麻 感染性心內(nèi)膜炎或急性感染性心內(nèi)膜炎或急性 心包炎、心包滲出心包炎、心包滲出 先天性凝血因子缺乏（先天性凝血因子缺乏（ 血友病）或獲得性凝血血友病）或獲得性凝血 因子缺乏（肝病、阻塞因子缺乏（肝病、阻塞 性黃疸）性黃疸） 血小板減少、惡液質(zhì)血小板減少、惡液質(zhì) 缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān)缺乏化驗(yàn)條件或無人監(jiān) 管的老人、精神病、酗管的老人、精神病、酗 酒者或不

8、合作的病人酒者或不合作的病人 副作用 主要是出血（2%48%） 最常見鼻忸、牙齦出血、咯血、皮膚瘀斑 、青腫碰傷、血尿、經(jīng)血過多、便血、傷 口及潰瘍處出血不易停等，嚴(yán)重頭痛。 嚴(yán)重出血可靜注維生素Kl1020mg，用以 控制出血，必要時可輸全血、血漿或凝血 酶原復(fù)合物。 影響華法林作用的藥物分類 增強(qiáng)抗凝作用的藥物（1） 與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離華法林增加的藥物：與血漿蛋白競爭結(jié)合，使游離華法林增加的藥物： 阿司匹林、水合氯醛、磺胺類藥、非甾體抗炎阿司匹林、水合氯醛、磺胺類藥、非甾體抗炎 藥對乙酰氨基酚、吲哚美辛等；藥對乙酰氨基酚、吲哚美辛等； 抑制血小板功能、減少凝血因子合成、促進(jìn)抗凝劑與

9、抑制血小板功能、減少凝血因子合成、促進(jìn)抗凝劑與 受體親和的藥物：受體親和的藥物： 大劑量阿司匹林、水楊酸類；頭孢類抗生素；達(dá)大劑量阿司匹林、水楊酸類；頭孢類抗生素；達(dá) 那唑、睪酮、甲睪酮、司坦唑醇、替勃龍、氟他胺那唑、睪酮、甲睪酮、司坦唑醇、替勃龍、氟他胺 甲狀腺素、奎寧等甲狀腺素、奎寧等 影響華法林作用的藥物分類 增強(qiáng)抗凝作用的藥物（2） 存在相加作用的藥物：存在相加作用的藥物： 肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐盧定、肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐盧定、 鏈激酶、尿激酶、阿昔單抗、阿替普酶、阿鏈激酶、尿激酶、阿昔單抗、阿替普酶、阿 加曲班；加曲班； 降低抗凝作用的藥物 與與降低口服藥物吸收

10、的降低口服藥物吸收的藥物合用，如硫糖鋁藥物合用，如硫糖鋁 產(chǎn)生拮抗作用的產(chǎn)生拮抗作用的如維生素如維生素K K 增加凝血因子合成增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制劑如硫唑而降效的：免疫抑制劑如硫唑 嘌呤、巰嘌呤嘌呤、巰嘌呤 為酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的為酶誘導(dǎo)劑而加速華法林代謝的利福平、抗腫利福平、抗腫 瘤藥氨魯米特、米托坦、波生坦；卡馬西平等瘤藥氨魯米特、米托坦、波生坦；卡馬西平等 機(jī)理不詳?shù)臋C(jī)理不詳?shù)模嚎诜茉兴幒痛萍に亍⒒尹S霉素、口服避孕藥和雌激素、灰黃霉素、 抗病毒藥利托那韋、螺內(nèi)酯、環(huán)孢素、苯巴比妥、抗病毒藥利托那韋、螺內(nèi)酯、環(huán)孢素、苯巴比妥、 司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶司可巴比妥

11、、氯丙嗪、柳氮磺吡啶 影響華法林作用的藥物分類 藥物食物相互作用 含含VKVK量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收量高的食物或可能促進(jìn)小腸吸收VKVK的食的食 物物會拮抗華法林的抗凝作用會拮抗華法林的抗凝作用 建議不要有大量的飲食變化，特別是含建議不要有大量的飲食變化，特別是含VKVK高高 的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測的食物應(yīng)避免或注意監(jiān)測INRINR 機(jī)理是改變吸收，直接拮抗華法林機(jī)理是改變吸收，直接拮抗華法林 1515 5 5 胡蘿卜胡蘿卜 番茄番茄 8989大白菜大白菜 2222蒜苗蒜苗178178綠菜花綠菜花 3030鮮榨菜鮮榨菜196196茴香茴香 3030青椒青椒236236油菜油菜 3030黃

12、瓜黃瓜338338菠菜菠菜 3636架豆架豆436436韭菜韭菜 3737蘿卜蘿卜4040芹菜（莖）芹菜（莖） 3737花椰菜花椰菜493493芹菜（葉）芹菜（葉） 4646大蔥大蔥528528香菜香菜 6666甘藍(lán)甘藍(lán)587587綠莧菜綠莧菜 VK1VK1含量含量(ug/ (ug/ 100g100g新鮮樣新鮮樣品品) ) 蔬菜名稱蔬菜名稱 VK1VK1含量含量(ug/ (ug/ 100g100g新鮮樣新鮮樣品品) ) 蔬菜名稱蔬菜名稱 華法林治療總原則 在無凝血酶原測定的條件下，切不可濫用在無凝血酶原測定的條件下，切不可濫用 不同患者對本品反應(yīng)不一，用量須個體化不同患者對本品反應(yīng)不一，用量須

13、個體化 注意某些藥物或食物對抗凝效果的影響注意某些藥物或食物對抗凝效果的影響 依據(jù)依據(jù)PT/INRPT/INR而調(diào)整用量，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn)而調(diào)整用量，預(yù)防出血風(fēng)險(xiǎn) 預(yù)防高危術(shù)后靜脈血栓形成：INR 1.52.5； 治療靜脈血栓形成：INR 2.02.5； 心瓣膜置換術(shù)：INR 2.03.6 抗凝藥物 普通肝素 普通肝素 高度硫酸化的葡糖胺聚糖，高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW 3000MW 30003000030000 來源于動物組織如肺、肝和小腸肥大細(xì)胞來源于動物組織如肺、肝和小腸肥大細(xì)胞 用來抗凝和抗血栓用來抗凝和抗血栓 臨床有效預(yù)防和治療栓塞，保持導(dǎo)管通暢臨床有效預(yù)防和治療栓塞，保持導(dǎo)管通暢 普

14、通肝素 作用機(jī)制： 1.肝素AT-復(fù)合物，對活化的、 、和凝血因子均有抑制作用。 2.與血小板結(jié)合，抑制血小板的聚集與釋 放。 作用機(jī)制復(fù)雜，且有明顯的出血傾向。 普通肝素用法 u劑量：1mg=100U u活動的深靜脈血栓、肺栓塞：負(fù)荷量5000- 10000U，維持量500-600U/kg，24h； u血透時：首劑50-80U/kg透析前10min靜注， 以后500-1000U/h。 u療程：不宜過長，預(yù)防用：5-7天，治療用 ：7-10天，長期抗凝宜過渡到口服抗凝藥， 血透用：透析結(jié)束前30min停藥。 不良反應(yīng) DICDIC、出血，主要位點(diǎn)在腸道、皮膚和生、出血，主要位點(diǎn)在腸道、皮膚和生

15、 殖泌尿道，出血發(fā)生率為殖泌尿道，出血發(fā)生率為1.5%1.5%20%20% 停藥可減少出血，緊急情況可用新鮮全停藥可減少出血，緊急情況可用新鮮全 血或新鮮凍血漿對抗（提供凝血因子）血或新鮮凍血漿對抗（提供凝血因子） 靜注靜注1 1硫酸魚精蛋白中和硫酸魚精蛋白中和 禁忌癥 過敏者、活動性出血期、惡液質(zhì)、血友過敏者、活動性出血期、惡液質(zhì)、血友 病或其他血液疾患、無法進(jìn)行凝血試驗(yàn)病或其他血液疾患、無法進(jìn)行凝血試驗(yàn) 的病人的病人 血管系統(tǒng)有損傷者（胃腸道潰瘍）、高血管系統(tǒng)有損傷者（胃腸道潰瘍）、高 血壓（舒張壓大于血壓（舒張壓大于105 mmHg105 mmHg）、視網(wǎng)膜）、視網(wǎng)膜 病、腦出血、玻璃體

16、漏出病、腦出血、玻璃體漏出 臨床應(yīng)用監(jiān)測參數(shù)臨床應(yīng)用監(jiān)測參數(shù) APTT APTT是比監(jiān)測血肝素水平更直接和簡是比監(jiān)測血肝素水平更直接和簡 便的指標(biāo)，便的指標(biāo)，維持于正常的1.5-2.5倍 抗凝藥物 低分子肝素 低分子肝素（LMWH) n平均分子量4500 n只與抗凝血酶 結(jié)合，不與血小板結(jié)合 n主要作用于抗a因子（輕微的抗a因 子活性），分子量越低，抗a活性越強(qiáng) n抗血栓作用與出血作用分離 n出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測抗凝活性 依諾肝素（克賽） 預(yù)防深靜脈血栓形成： u 高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)病人 成人 術(shù)前12 hr 給 予40mg,隨后每24hr皮下注射一次 40 mg u 中度血栓風(fēng)險(xiǎn)病人 術(shù)前

17、 2hr 給予 20mg, 隨后每24 hr皮下注射一次。 u 上述療程需持續(xù)1014日或至血栓風(fēng)險(xiǎn) 消失為止 u確切靜脈血栓形成的治療： 1 mg/kg體重，每12 hr 皮下給藥，持續(xù)10天 u體外循環(huán) ： 透析前給予單一劑量：1mg/kg體重。以上 劑量已足夠4hr的透析療程（除非纖維蛋白 環(huán)形成），如需延長透析時間，每小時須追 加上述劑量的1/4 u不穩(wěn)定性心絞痛和非Q波心梗 ： 發(fā)病24hr內(nèi)開始每12 hr 按1mg/kg體重皮下 用藥，持續(xù)68天，至臨床癥狀穩(wěn)定。 依諾肝素（克賽） 那屈肝素（速碧林） 預(yù)防用藥 普通手術(shù)：術(shù)前2-4hr,術(shù)后24hr 骨科手術(shù)：術(shù)前12hr,術(shù)后

18、12-24hr 參考劑量如下表： 體重體重(kg)術(shù)前劑量術(shù)前劑量(ml)術(shù)后劑量術(shù)后劑量(ml) =700.40.6 術(shù)后預(yù)防用藥至少持續(xù)7天 血透用藥： l 每次血透開始時應(yīng)從動脈端給予單一 劑量，對無出血危險(xiǎn)的患者，據(jù)體重 使用下列起始劑量（=70kg0.6ml） l 若血透4hr,再根據(jù)病情予以小劑量 那屈肝素（速碧林） 那屈肝素（速碧林） 治療DVT 或 PE : 每日兩次給藥，持續(xù)10天 劑量參考下表： 體重體重(kg) =90 每次劑量 （ml,q12h) 0.40.50.60.70.80.9 LMWH禁忌 過敏者 血小板減少者 凝血功能障礙 活動性消化性潰瘍 腦出血 急性細(xì)菌性

19、心內(nèi)膜炎 使用LMWH注意監(jiān)測： 肝、腎功能，尤其合并肝腎功能不全病人 血小板情況，預(yù)防HIT的發(fā)生 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理 免疫球蛋白免疫球蛋白G抗體抗體 (IgG) 肝素肝素 血小板因子血小板因子4 (PF4) 免疫復(fù)合物與免疫復(fù)合物與 血小板血小板Fc受體結(jié)合受體結(jié)合 血小板減少癥血小板減少癥 血栓血栓 免疫復(fù)合物免疫復(fù)合物 (PF4-肝素肝素-IgG)血小板激活血小板激活 血小板聚集血小板聚集 凝血系統(tǒng)激活凝血系統(tǒng)激活 抗凝藥物 磺達(dá)肝癸鈉 磺達(dá)肝癸鈉 1968-731968-731968-731968-731968-731968-73 肝素通過肝素通過肝素通過肝素

20、通過肝素通過肝素通過ATATATATATAT發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用發(fā)揮作用 1976 1976 1976 1976 1976 1976 肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與肝素只有部分與ATATATATATAT結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合結(jié)合(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%)(30-50%) 1976 1976 1976 1976 1976 1976 抗抗抗抗抗抗IIaIIaIIaIIaIIaIIa活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān)活性與肝素分子長度有

21、關(guān)活性與肝素分子長度有關(guān) 抗抗抗抗抗抗XaXaXaXaXaXa活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān)活性與肝素分子長度無關(guān) 1976 1976 1976 1976 1976 1976 低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明低分子量肝素發(fā)明 1981-82 1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與ATAT的結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合位點(diǎn) 1988 1988年年 人工改建的戊糖序列 - 磺達(dá)肝癸鈉 1995年 進(jìn)入臨床研究 2008年 中國上市 磺達(dá)肝癸鈉 l抗凝血酶III(ATIII)介導(dǎo)的對Xa選擇性抑制 不能滅活凝血酶(活化因子II)，并對血小 板沒有作用。只有抗只有抗XaXa活性活性 l平均分子量平均分子量1728 1728 磺達(dá)肝癸鈉 重大骨科手術(shù) 2.5mg，ih，qd,術(shù)后6hr（前提：確切止血） 治療應(yīng)持續(xù)到靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)消失： 患者可以下床活動，至少在手術(shù)后5-9天。 髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)，可延長至24天 抗凝藥物代表藥物抗凝特性 普通肝素普通肝素 抗Xa與抗a活性 相似 依諾肝素（速碧林） 低分子肝素那屈肝素（克賽） 抗Xa抗a活性 達(dá)肝素（法安明） 戊糖磺達(dá)肝癸