化學結構與藥物代謝,概述,對人體而言，絕大多數藥物是一類生物異源物質。當藥物進入機體后,一方面藥物對機體產生諸多生理藥理作用，即治療疾病；另一方面，機體也對藥物產生作用，即對藥物的吸收、分布、排泄和代謝。藥物代謝既是藥物在人體內發生的化學變化，也是人體對自身的一種保護機能。,概述,藥物代謝的定義：是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉變成極性分子，再通過人體的正常系統排出體外。藥物的代謝通常分為二相：第I相生物轉化和第II相生物轉化。不同化學結構的藥物的代謝情況不同。,內容,藥物代謝的酶第I相的生物轉化第II相的生物轉化藥物代謝的影響因素藥物代謝在藥物研究中的作用,rest,break,藥物代謝的酶,第I相生物轉化是官能團化反應，是在體內多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團或改變原有的官能團的過程。參與藥物體內生物轉化的酶類，主要是氧化-還原酶和水解酶。細胞色素P-450酶系還原酶系過氧化物酶和其他單加氧酶水解酶,第I相的生物轉化,一、氧化反應芳環的氧化含烯烴和炔烴藥物的代謝烴基的氧化脂環的氧化胺的氧化醚的氧化,第I相的生物轉化,二、還原反應羰基的還原硝基的還原偶氮基的還原其他基團的還原,第I相的生物轉化,三、鹵代烴的脫鹵素反應在體內一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結合物代謝排出體外；其余的在體內經氧化脫鹵素反應和還原脫鹵素反應進行代謝。在代謝過程中鹵代烴生成一些活性中間體，會和一些組織蛋白質分子反應，產生毒性。如吸入性全身麻醉藥氟烷,第I相的生物轉化,四、水解反應水解反應是具有酯和酰胺類藥物在體內代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內代謝生成酸及醇或胺。如：琥珀酰膽堿；阿司匹林；酯和酰胺水解反應在酯酶和酰胺酶的催化下進行.,第I相的生物轉化,體內酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因；酯基水解代謝也受立體位阻的影響，立體位阻存在使得水解速度降低，有時還不能發生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更穩定而難以水解。如普魯卡因酰胺和普魯卡因；體內酯酶和酰胺酶水解有立體專一性。這種酶的立體專一性，會因器官不同而具有選擇性，如丙胺卡因；將具有刺激作用的羧基，不穩定的酚基或醇基設計成酯的前藥。,第II相的生物轉化,定義：第II相生物轉化又稱軛合反應，是在酶的催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產物中。通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。,第II相的生物轉化,軛合反應的步驟：分兩步進行首先是內源性的小分子物質被活化，變成活性形式；然后經轉移酶的催化與藥物和藥物在第I相的代謝產物結合，形成代謝結合物。藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環氮原子及巰基。對于有多個可結合基團的化合物，可進行不同的結合反應，如對氨基水楊酸。,第II相的生物轉化,一、葡萄糖醛酸的軛合二、硫酸酯化軛合三、氨基酸軛合四、谷胱甘肽軛合五、乙酰化軛合六、甲基化軛合,親水性增加,親水性減少,藥物代謝的影響因素,1、種屬差異性2、個體差異性3、年齡的差異4、代謝性藥物的相互作用,藥物代謝在藥物研究中的作用,通過對藥物代謝原理和規律的認識，能合理地設計新藥，指導新藥的研究和開發。一、對新藥分子合理設計研究的指導作用利用藥物代謝的知識設計更有效的藥物通過修飾縮短藥物的作用時間通過修飾延長藥物的作用時間利用藥物代謝知識進行先導化合物的優化主要有藥物的潛伏化和軟藥設計,藥物代謝在藥物研究中的作用,二、對新藥研究的指導作用三、在藥物研究中的意義提高生物利用度指導設計適當的劑型解釋藥物的作用機理四、尋找和發現新藥,官能團化反應,第I相主要是官能團化反應，包括對藥物分子的氧化、還原、水解和羥化等，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基和氨基等。,軛合反應,第II相又稱為軛合反應，將第I相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸，經共價鍵結合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的化合物。但是也有藥物經第I相反應后，無需進行第II相的結合反應，即可排出體外。,細胞色素P-450酶系（CYP-450）,細胞色素P-450酶系是主要的藥物代謝酶系,在藥物代謝、其他化學物質代謝和去毒性中起到重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內質網中，是一組由鐵原卟晽偶聯單加氧酶，需要NADPH和分子氧共同參與，主要進行藥物生物轉化中氧化反應。（包括失去電子、脫氫和氧化反應）CYP-450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個氧原子和有機物分子結合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機藥物的分子中引入氧。,細胞色素P-450酶系,CYP-450催化的反應類型有烷烴和芳香化合物的氧化反應，烯烴、多核芳烴及鹵化苯的環氧化反應，仲胺、叔胺及醚的脫烷基反應，胺類化合物的脫胺反應，將胺轉化為N-氧化物、羥胺及亞硝基化合物以及鹵代烴的脫鹵反應。CYP-450還催化有機硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亞砜等的反應。CYP-450屬于體內的氧化-還原酶系，是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成。,還原酶系,還原酶系主要是催化藥物在體內進行還原反應（包括得到電子、加氫反應、脫氧反應）的酶系，通常是使藥物結構中的羰基轉變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進入第II相的結合反應而排出體外。參加體內生物轉化還原反應的酶系主要是一些氧化還原酶系。這些酶具有催化氧化反應和催化還原反應的雙重功能，如CYP450酶系除了催化藥物分子在體內的氧化外，在肝臟微粒體中的一些CYP-450酶還能催化重氮化合物和硝基化合物的還原，生成伯胺。,還原酶系,硝基化合物的還原也經歷亞硝基、羥胺等中間體過程，因此CYP450酶系對這些基團也有還原作用。另一個重要的酶系是醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。醛-酮還原酶也是雙功能酶，一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮。在藥物代謝中起作用的其他還原酶還有谷胱甘肽還原酶和醌還原酶。,過氧化物酶和其他單加氧酶,過氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最類似的一種酶。這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進行電子轉移，通常是對雜原子進行氧化（如N-脫烴基化反應）和1,4-二氫吡啶的芳構化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺-羥化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化藥物分子在體內的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發生雜原子的脫烷基化反應，如將叔胺，肼類化合物氧化成N氧化物，二硫醚氧化生成S氧化物。,水解酶,水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發生水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使得藥物發生水解代謝。但是肝臟、消化道及血液具有更大的水解能力。酯水解酶包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它們和酯水解酶的作用相似。通常酰胺化合物比酯類化合物穩定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排出。,含芳環藥物的氧化代謝,含芳環藥物的氧化代謝，主要是在CYP-450酶系催化下進行的。（1）步驟為：芳香化合物在酶催化下先氧化成環氧化合物;由于環氧化合物比較活潑，其出路：在質子催化下發生重排生成酚；（為主）被環氧化物酶水解生成二羥基化合物。生成的環氧化合物在谷胱甘肽-S-轉移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促進代謝產物的排泄。環氧化合物若和體內生物大分子如DNA、RNA中的親核基團反應，生成共價鍵的結合物，而使生物大分子失去活性，產生毒性。,含芳環藥物的氧化代謝,（2）取代基團對芳環藥物氧化產物的影響供電子取代基能使反應容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則消弱反應的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間位。含強吸電子取代基的芳環藥物，如可樂定和丙磺舒，則不發生芳環氧化代謝。（3）芳環的氧化代謝部位受立體位阻的影響通常發生在立體位阻較小的部位。如苯妥英和保泰松在體內經代謝后生成羥基化合物。,含芳環藥物的氧化代謝,（4）二苯環的氧化如果藥物分子中含有二個芳環時，一般只有一個芳環發生氧化代謝。若二個芳環上取代基不同時，一般的是電子云較豐富的芳環易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪易氧化成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環則不易被氧化。如鎮靜催眠藥地西泮的氧化代謝發生在5位的苯環上，而不發生在含氯取代的苯環上。,含芳環藥物的氧化代謝,二苯環氧化的出路：萘環和鹵代苯的環氧化合物較為穩定，較多地形成1,3-二氫化醇及谷胱甘肽的化合物。（5）其他芳環的氧化多核芳烴含芳雜環,含烯烴和炔烴藥物的代謝,1、含烯烴藥物的代謝（1）步驟為：烯烴化合物被代謝生成環氧化合物。這些環氧化合物的出路：產生的環氧化合物比較穩定，常常可以被分離出及確定其性質。（主要）環氧化合物可以被轉化為二羥基化合物；例如抗癲癇藥物卡馬西平的代謝環氧化合物可將體內生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產生毒性，導致組織壞死和致癌作用。如黃曲霉素B1。,含烯烴和炔烴藥物的代謝,2、炔烴類藥物的代謝根據酶進攻炔鍵碳原子的不同，生成的產物也不同：若酶和氧連接在非端基炔鍵碳原子上，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發生N烷基化反應，此反應會使酶不可逆去活化。若酶和氧連接在炔鍵的碳原子是端基碳原子，則隨后發生氫原子的遷移，形成烯酮中間體，該烯酮中間體的出路：該烯酮可能被水解成生羧酸；該烯酮可能和蛋白質進行親核性烷基化；,烴基的氧化,許多飽和鏈烴在體內難以被氧化代謝。藥物如有芳環或脂環結構，作為側鏈的烴基可發生氧化。氧化反應發生的部位：氧化反應常發生在烴鏈的末端碳（-氧化）或末端前一個碳原子（-1）氧化及連有支鏈的碳原子上。脂烴鏈直接與芳環相連的芐位碳原子易于氧化，產物為醇。如非甾體抗炎藥布洛芬的異丁基上可發生-氧化，(-1)氧化和芐位氧化。類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基位的碳原子也容易被氧化。如鎮痛藥噴他佐辛的代謝。,脂環的氧化,含有脂環和雜環的藥物，易在環上發生羥基化。如口服降壓藥醋磺已脲的主要代謝產物是反式4-羥基醋磺環環已脲。,醋磺已脲,胺的氧化,含有脂肪胺、芳胺、脂環胺和酰胺結構的有機藥物主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝。N-脫烴基反應或脫氨基反應：無-氫的氨基藥物不發生氧化脫烴反應和脫氨基反應。,胺的氧化,仲胺、叔胺的脫烴基反應生成相應的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。如利多卡因;丙咪嗪藥物在體內脫烴基后，叔胺、仲胺分別成仲胺、伯胺，其極性增加，由此會影響藥物的分布及作用強度。含氨基的化合物容易發生脫氨基反應。如苯丙胺在體內發生氧化脫氨。,醚的氧化,芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應。一般過程是含-H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較長時-碳氧化較慢，常發生或（-1）氧化;如可待因；含硫化合物的氧化途徑有三種：S-脫羥基化，脫硫和S-氧化;如6-甲硫嘌呤、硫噴妥和西咪替丁。,羰基的還原,醛的氧化在體內幾乎很少。酮羰基通常在體內經酮還原酶的作用，生成仲醇。對于具有手性的酮類藥物，還原酶具有立體專一性的還原能力：脂肪族和芳香族不對稱羰基在酶催化下生成一個手性羥基，主要是S-構型。如降血糖藥醋磺已脲經代謝后以生成S-(-)-代謝物為主;,羰基的還原,還原酶在立體異構體之間還原還有立體選擇性作用。如抗凝血藥華法林還原酶代謝的立體專一性在不同種屬間有差異。如非成癮性阿片類藥物拮抗劑納洛酮，在雞體內代謝生成6-醇，在人體和兔體內代謝生成6-醇。,-不飽和酮在體內代謝還原后得到飽和醇，即發生碳-碳雙鍵的還原和羰基還原。,芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYP-450酶系、消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經歷亞硝基、羥胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應。,硝基的還原,硝基的還原,還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產生細胞毒。硝基苯長期使用會引起正鐵血紅蛋白癥，也是由還原中得到苯基羥胺所致。例子：抗驚厥藥氯硝西泮；呋喃西林,（致癌）,偶氮基的還原所用酶系和硝基還原相似。氧的存在通常也會抑制還原反應的進行。還原中偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成二個氨基。例如，抗潰瘍性結腸炎藥物柳氮磺吡啶;,偶氮基的還原,.,其他基團的還原,N氧化物、二硫化合物、亞砜，雙鍵，醌等，都可以被還原成相應的叔胺、硫醇、硫醚等。,氧化脫鹵素反應,三鹵代烴，如氯仿，比相應的二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝；生成活性更強的酰氯或羰酰氯中間體；酰氯的出路：水解生成無毒的碳酸和氯離子；和組織中蛋白質分子反應，產生毒性。如抗生素氯霉素；,還原脫鹵素反應,還原脫鹵素反應主要是在多鹵素取代的烴中，經單電子轉移還原得到自由基負離子，然后，脫去一個鹵素生成自由基。自由基的出路：該自由基可從體內得一個質子而得還原產物；接受一個電子形成碳負離子，可以轉變為卡賓或烯烴；和氧分子反應生成過氧自由基。,葡萄糖醛酸的軛合,葡萄糖醛酸的軛合反應是藥物代謝中最普遍的軛合反應；生成的軛合反應物含可解離的羧基（pKa3.2)和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。供體：葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）作為輔酶存在；,o,葡萄糖醛酸的軛合,反應：在轉移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物軛合。變化：在UDPGA中葡萄糖醛酸以-糖苷鍵與尿苷二磷酸相聯，而形成葡萄糖醛酸軛合物后，則以-糖苷鍵結合。軛合反應是親核型取代反應。種類：共有四種類型；O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛苷化，各反應類型和典型藥物的代謝結合例子見表。灰嬰綜合癥的產生原因,硫酸酯化軛合,藥物及代謝物硫酸酯化后產物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。供體：3磷酸腺苷-5-磷酰硫酸（PAPS）；過程：在磺基轉移酶催化下，由體內活化型的硫酸化劑PAPS提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。參與硫酸酯化軛合過程的基團主要有羥基、氨基、羥胺基，具體反應類型見表。酚羥基和胺類醇類和羥胺如支氣管擴張藥沙丁醇胺,硫酸酯化軛合,酚羥基的硫酸酯化軛合反應和葡萄糖醛酸苷化反應是競爭性反應。新生兒和3-9歲的兒童及成人的對酚羥基代謝的區別,氨基酸軛合,氨基酸軛合反應是體內許多羧酸類藥物和代謝物的主要軛合反應。參與軛合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環羧酸；供體：參加反應的氨基酸，主要是生物體內內源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸；其中以甘氨酸的軛合反應最為常見。,氨基酸軛合,步驟：是在輔酶A的作用下進行的；首先羧酸和輔酶A上的SH（CoASH）形成酰化物；該酰化物再在氨基酸N-酰化轉移酶的催化下，將酰化物中的酰基轉移到氨基酸的氨基上，形成N酰化氨基酸結合物。如抗組胺藥溴苯那敏,谷胱甘肽軛合,谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基團的三肽化合物;谷胱甘肽的軛合反應大致上有親核取代反應（SN2），芳香環親核取代反應，酰化反應、Michael加成反應及還原反應。具體反應類型和典型藥物見表。谷胱甘肽和酰鹵的反應是體內的解毒反應。,較好親核作用,乙酰化軛合,乙酰化反應是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼等基團藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑;乙酰化反應的具體反應類型及典型藥物見表。供體：以乙酰輔酶A作為輔酶具體步驟:乙酰輔酶A對N-乙酰轉移酶上氨基酸殘基進行乙酰化;乙酰基轉移到被酰化代謝物氨基上，形成乙酰化物。,甲基化軛合,甲基化反應是藥物代謝中較為少見的代謝途徑;甲基化軛合反應一般不用于體內外來物的結合排泄，而是降低這些物質的生物活性。供體：S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）所需的酶：甲基轉移酶,甲基化軛合,甲基化反應的具體反應類型及典型藥物見表；酚羥基的甲基化反應主要對象是具兒茶酚結構的活性物質，如腎上腺素等。甲基化具有區域選擇性，僅在3-位的酚羥基上。非兒茶酚結構，一般不發生酚羥基甲基化，如支氣管擴張藥特布他林含有二個間位羥基，不發生甲基化軛合代謝。,含芳環藥物的氧化代謝,含芳環藥物的氧化代謝,可樂定和丙磺舒,含芳環藥物的氧化代謝,氯丙嗪,含芳環藥物的氧化代謝,含芳環藥物的氧化代謝,多核芳烴如苯并芘在氧化代謝過程中生成的環氧化合物，該環氧化合物極易和DNA、RNA及蛋白質中的親核基團共價結合，產生致癌的毒性，這是苯并芘致癌的原因。,核糖,含芳環藥物的氧化代謝,含芳雜環的藥物，也容易在環上發生羥基化。如巰嘌呤發生羥基化后的代謝產物是2,8-二羥基-6-巰基嘌呤。,卡馬西平的代謝,炔烴的代謝,布洛芬,噴他佐辛,利多卡因的代謝,丙咪嗪的代謝,苯丙胺,可待因,6-甲硫嘌呤硫噴妥和西咪替丁,華法林,不飽和酮,氯硝西泮和呋喃西林,偶氮類藥物柳氮磺吡啶的代謝,氯霉素,還原脫鹵素,吸入性全身麻醉藥氟烷,水解反應,可卡因,可卡因,普魯卡因及酰胺,局部麻醉藥丙胺卡因,對氨基水楊酸,葡萄糖醛酸軛合反應類型及典型藥物,葡萄糖醛酸軛合反應類型及典型藥物,PAPS,硫酸酯化軛合反應類型及典型藥物,沙丁胺醇,區別,新生兒和3-9歲的兒童由于體內葡萄糖醛酸苷化機能尚未健全，對酚羥基藥物代謝多經歷硫酸酯結合代謝途徑，而對成人則主要進行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結合代謝，如解熱鎮痛藥對乙酰氨基酚如此。,抗組胺藥溴苯那敏,谷胱甘肽的軛合反應及典型藥物,離去基團或環氧化合物,谷胱甘肽的軛合反應及典型藥物,甲基甲酰胺,谷胱甘肽的軛合反應及典型藥物,乙酰化軛合反應的類型及典型藥物,乙酰輔酶A,甲基化軛合反應的類型及典型藥物,兒茶酚成分,通過修飾縮短藥物的作用時間,在某些藥物結構中，引入一些容易代謝的基團，從而使原有藥物在體內的作用時間縮短。如肌肉松弛藥十烴溴胺修飾得到氯化琥珀膽堿。,通過修飾延長藥物的作用時間,為了延遲藥物的作用時間，減少藥物在體內被代謝后失去活性，通常將其結構進行化學修飾，引入立體位阻較大的基團，或引入難以被代謝的基團，從而降低藥物在體內代謝的速度。例如，利多卡因修飾得到衍生物妥卡胺,藥物的潛伏化和軟藥設計,藥物的潛伏化包括前藥和生物前體。定義：藥物的潛伏化是指將有活性的藥物轉變為非活性的化合物，后者在體內經酶或化學作用，發揮藥理作用。前藥：例如，許多抗生