第三章 中藥制劑檢查,目的要求掌握中藥制劑檢查的內容掌握重金屬檢查法，砷鹽檢查法，干燥失重測定法，水分測定法，灰分、酸不溶灰分檢查，中藥制劑的特殊雜質檢查熟悉制劑通則檢查熟悉雜質及其來源，雜質限量的控制，氯化物檢查法，鐵鹽檢查法,中藥制劑檢查,檢查內容 制劑通則檢查：各種劑型的檢查雜質檢查：重金屬、砷鹽等安全性檢查：熱原檢查等有效性檢查：針對特殊制劑，坎離砂的熱效應,第一節 制劑通則檢查,一、概念和意義 根據不同劑型的不同存在形式、不同給藥途徑、 不同使用方法、不同釋藥方式等特點，為保證藥物安全、有效及穩定，對制劑進行的理化檢查或微生物學檢查。二、常見劑型的制劑通則檢查,一、雜質及其來源 1、雜質：能危害人體健康或影響藥物質量的物質2、評價制劑: 中藥制劑本身的效力及其有無副作用 含雜質的程度及雜質對人體所發生的影響 3、分類：一般雜質和特殊雜質,第二節 中藥制劑中的雜質檢查,4、來源： 中藥材原料中帶入 在生產制備過程中引入 貯存受外界條件的影響使理化性質改變而產生,一、雜質及其來源,二、雜質的限量檢查,1、藥典中檢查雜質：供試液加試劑，觀察有無正反應 如：肉桂油中重金屬檢查:肉桂油10ml，加水10ml與鹽酸1滴，振搖后，通硫化氫飽和，水層與油層均不應變色2、藥典未規定檢查的雜質，一般不需要檢查特殊情況如檢驗某成藥時發現外觀性狀不正常，檢驗時反應不正常，應根據需要對問題進一步追蹤檢查,三、雜質限量計算對照法：重金屬、砷鹽的檢查；靈敏度法；直接測定法,第三節 一般雜質的檢查方法 重金屬檢查法 砷鹽檢查法 鐵鹽檢查法 氯化物檢查法,一、 重金屬Heavy metals檢查法1、重金屬定義 2、常見離子,弱酸性條件下(pH33.5)與硫代乙酰胺：,堿性溶液中與硫化鈉：,Ag+、As3+、As5+、Bi3+、Cu2+、Cd2+、Co2+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Sb2+、Sn2+、Sn4+,Bi2+、Cd2+、Cu2+、Co2+、Fe3+、Hg2+、Ni2+、Pb2+、Zn2+,代表,（一）基本原理弱酸條件：CH3CSNH2 （硫代乙酰胺） +H2O CH3CONH2+H2S Pb2+H2SPbS(黑色) +2H+堿性條件（溶于堿不溶于稀酸的藥物）： Pb2+S2-（硫化鈉）PbS(黑色),（二）方法2010版藥典載三種： 酸性溶液法、中藥檢查法、堿性溶液法 過濾法（之前藥典）酸性溶液法（第一法）：適用于供試品不經有機破壞，在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查,甲管,乙管,+標準鉛溶液+醋酸鹽緩沖液2ml+水or規定的溶劑,25ml,25ml,+供試品溶液,+硫代乙酰胺2ml，搖勻，放置2min，置白紙上，自上向下透視，乙管淺于甲管,納氏比色管,中藥檢查法（第二法）,甲管,硫酸0.51.0ml,供試品,+,蒸干,氧化氮蒸氣除盡,炭化,放冷,低溫加熱至硫酸除盡,+,硝酸0.5ml,放冷,+,+,鹽酸2ml,水浴蒸干,水15ml,+,氨試液至對酚肽指示液顯中性,+,醋酸鹽緩沖液2ml,微熱溶解,25ml,配制供試液的試劑,磁皿,蒸干,醋酸鹽緩沖液2ml+15ml水,微熱溶解,25ml,乙管,適用范圍：供試品需灼燒破壞，取灼燒殘渣項下遺留的殘渣，經處理后在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查,堿性溶液法（第三法）,標準鉛溶液,25ml,25ml,+,+,供試品溶液,+,氫氧化鈉5ml及水20ml,+,5d硫化鈉試液,氫氧化鈉5ml及水20ml,+,5d硫化鈉試液,+,適用：檢查能溶于堿而不溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）的藥品中的重金屬,甲管,乙管,微孔濾膜過濾法（第四法） 適用于含25g重金屬檢查 標準鉛斑的制備：精取標準鉛溶液稀釋成10ml，加醋酸鉛緩沖液(PH3.5)2ml與硫代乙酰胺試液1.0ml，用50ml注射器轉移至濾器中進行壓濾(濾速約為1ml/min)，取下濾膜，放在濾紙上干燥即得檢查法：取照各藥品項下規定方法制成的供試液10ml，照標準鉛斑的制備，自“加入醋酸鹽緩沖液(PH3.5)2ml”起，依法操作；將生成的斑點與標準鉛斑比較，不得更深,（三）注意事項1、方法靈敏度：最佳目視比較范圍1030gPb/35ml ，Pb2+為20g(即相當于標準鉛溶液2ml)時，最適于目視法觀察，30g,太深2、反應條件弱酸條件，嚴格控制溶液的酸堿度pH3.5因為pH在3.03.5 時，硫化物沉淀比較完全，酸度太大或者太小都使顏色顯色淺，結果不正確。反應時間：2min,3、加試液前帶色，可用稀焦糖液，調整標準溶液 稀焦糖溶液：取蔗糖或葡萄糖適量，置瓷蒸發皿或瓷坩鍋中，加熱炒成棕黃色糊狀，用水溶解后，貯于滴瓶中備用 可加其他對測定無干擾的試液，指示劑調色4、其它干擾離子（1）高鐵鹽抗壞血酸或鹽酸羥胺，還原為亞鐵離子（2）為消除鹽酸和其它試劑夾雜重金屬，對照溶液應取同樣量試藥在坩鍋或瓷皿中蒸干后，依法檢查。 （3）鐵鹽氰化鉀掩蔽,5、中藥材及中藥制劑的重金屬，一般都需要先行熾灼破壞,不應超過600，以免重金屬損失,后加硝酸加熱處理，蒸干除凈氧化氮,殘渣加鹽酸處理，水浴蒸干，再加蒸餾水溶解，以氨試液調至對酚酞指示劑顯中性，依法加稀醋酸檢查，使供試品液的pH仍為3左右。,6、其它（1）標準鉛溶液新鮮配制（2）注意硫化鈉的純度（3）含Pb2+的中性或弱酸性溶液，一般不應經濾紙過濾因濾紙能吸附Pb2+，必要時可加入對酚酞呈微堿性的飽和醋酸銨溶液，溫熱后用直徑較小的定量濾紙濾過。（4）如供試品本身能生成不溶性硫化物時，影響重金屬的檢查，可加入適當掩蔽劑。（5）注意第四法壓力均勻性，不能有氣泡。,二、砷鹽Arsenic檢查法古蔡法 二乙基二硫代甲酸銀法,（一） 古蔡法 1、原理：鋅+酸初生態氫+微量砷鹽揮發性砷化氫+溴化汞或氧化汞試紙黃色或棕黃色砷斑,Zn+2HClZnCl2+H2 AsO33-+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2OAsO43-+4Zn+11H+AsH3+4Zn2+4H2O,AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3 (黃色)2As(HgBr)3+ AsH33As(HgBr)2 (棕色)As(HgBr)3+ AsH33HBr+As2Hg3 (黑色),（一） 古蔡法 反應裝置,A：100mL標準磨口錐形瓶B：中空的磨口塞，上連導氣管CC：導氣管（外徑8mm,內徑6mm)D ：具孔的有機玻璃塞E：中央具有圓孔的玻璃旋塞蓋,消痛貼劑藥材與提取物砷鹽檢查,2、 方法與試液配制： 醋酸鹽棉花制備：脫脂棉浸入醋酸鉛試液與水的等容混合液，濕透擠壓去過多溶液，使之疏松，100以下干燥，貯于具塞磨口瓶中備用碘化鉀、氯化錫：將AsO43-還原為AsO33- 使用期限：KI液10 日，酸性SnCl23個月試藥要求：應作空白試驗，不得有砷斑生成。HgBr試紙制法(新鮮制備)：定量濾紙置HgBr乙醇試液中，浸漬1h涼干，棕色瓶中密閉保存,3、 注意事項及討論： （1）方法靈敏度，標準砷斑的制備：靈敏度為0.75g(以As計算)，砷斑色澤的深度隨砷化氫量而定，210gAs所顯顏色較好。中國藥典中規定砷斑為2gAs(即取2ml標準砷液)。 （2）注意反應液酸度及用量。 （3）溫度控制在25-40。反應時間應增長為1小時, 并加入氯化亞錫。 （4）鋅粒：無砷，以能通過一號篩的細粒為宜，較大時，用量應酌情增加。,（5）濾紙質量：選用質量較好，組織疏松的定量濾紙。用定性濾紙，所顯砷斑色調較暗，深淺梯度不規律，As量在13g有時不易分辨。用國產定量濾紙質地較疏松者，所得砷斑色調鮮明，梯度規律。 （6）應用醋酸鉛棉花目的：使硫化氫生成硫化鉛除去，應先將棉花撕成疏松薄片狀，每次小量以細玻璃棒輕輕塞入測砷管，長約56cm，上端距管口至少3cm，應呈均勻疏松狀；測砷管中醋酸鉛棉花應保持干燥狀態 。,（7）中藥材、制劑和有機藥物：先行有機破壞 方法：堿破壞法、酸破壞法、直接灰化法常用法 氫氧化鈣破壞法處理方法：加無砷氫氧化鈣熾灼至灰化，加鹽酸及濃溴液數滴，水浴加熱至溶液中溴驅盡，滴加SnCl2試液數滴，依法測定，作空白試驗校正。 操作注意點：熾灼溫度以600為合適，灰化完全 。 某些藥品的鈉鹽(如環狀結構的苯甲酸鈉、對氨基水楊酸鈉等有機酸堿金屬)不用石灰法破壞，以碳酸鈉處理。,（8）干擾物質的處理： 無機化合物干擾本測定法： 磷、銻化合物或硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等，與氫作用產生H3P 、H3Sb、SO2 ，使溴化汞試紙變色。 硝酸能與鹽酸作用生成Cl2，并能與鋅粒作用放出氮的氧化物，使新生態的氫被氧化，使砷不能成為砷化物而逸出。 碘、氯、汞、銀、鎳、鈷、銅、鐵、鉍等也能影響砷的檢查，這些物質的存在都需要經特殊處理后，才可按藥典規定方法檢查。,（9）其他試驗所用材料，均不應生成砷斑新購裝置應符合要求。標準砷溶液：當天稀釋，存放時間不宜過久。酸性氯化亞錫試液：以新鮮配制較好。,原理：AsH3+6Ag-DDC吡啶溶液AsAg33Ag-DDC+3HDDCAsAg33Ag-DDC+3C5H5N+3HDDCAg(DDC)3+6Ag紅色的膠態+3C5H5N-HDDC,2.二乙基二硫代甲酸銀法(Ag-DDC 法),靈敏度：0.5gAs/30ml優點：可避免目視誤差，靈敏度較高，在110gAs/40m范圍內線性關系好，顯色在2小時內穩定，重現性好。檢測方法：吸收液以Ag-DDC 吡啶液為空白，在5l0 nm處測A，與2.0ml標準砷溶液(每1ml相當于1gAs)用同法處理所得的吸收度比較，不得更大。,2.二乙基二硫代甲酸銀法(Ag-DDC 法),古蔡法 Ag-DDC,例：黃連上清丸中雜質檢查,三、鐵鹽Iron salt檢查法（一） 硫氰酸鹽法 中國藥典法1、原理： Fe3+6SCN-Fe(SCN)63-紅色2、檢查方法：納氏比色管比較 3、 注意：（1）方法靈敏度 溶液中含Fe3+為2050g/5Om l；正丁醇提取，以使紅色加深 （2）鹽酸的微酸性溶液 防Fe3+水解 避免弱酸干擾 （3）通常用過硫酸銨氧化供試品中Fe2+成Fe3+，加入氧化劑過硫酸銨(NH4)2S2O8防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色,（4）(NH4)2S2O8防止光線和溫度使硫氰酸鐵還原或分解褪色（5）其他離子的干擾：（6）硫酸鐵銨的配置，加入硫酸，易于保存,3 注意：,（二） 巰基醋酸法（英國藥典）原理 :巰基醋酸+鐵鹽 如氨試液使呈堿性 紅色化合物(二價鐵與三價鐵均有) 比較一定量標準溶液經同法處理后產生的顏色加入20%(g/ml)的枸櫞酸溶液使與鐵絡合，以免在堿性溶液中產生氫氧化鐵沉淀,三、 鐵鹽檢查法,原理,氯化物Chloride檢查法,利用氯化物在硝酸酸性溶液中與硝酸銀試液作用，生成氯化銀的白色渾濁液，與一定量標準氯化鈉在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較，以判斷供試品中的氯化物是否超過了限量。,檢查方法,注意事項,1.方法靈敏度：50ml中含5080ug的氯