從指南到實踐帕金森病中外指南解讀與思考,隨著指南不斷演化，帕金森病治療日趨全面,2,治療目標,AAN指南,未提及,AAN指南,延緩病情進展改善癥狀減少運動并發癥,EFNS指南,控制癥狀預防運動并發癥,1993,2002,2006,2010,2011,2011,2013,PD診斷與藥學管理國際指南,EFNS指南,日本PD治療指南,EFNS/MDS指南,控制癥狀提高生活質量,改善運動癥狀改善日常生活活動,延緩疾病進展控制運動癥狀預防運動并發癥,延緩疾病進展控制運動癥狀預防運動并發癥控制非運動并發癥,指南名稱,全面綜合治療,長期管理有效改善癥狀提高工作能力提高生活質量,2014,中國帕金森病治療指南(第三版),改善患者的運動癥狀不再是PD治療的唯一目標,1. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1993; 43(7): 1296-7. 2. Miyasaki JM, et al. Neurology. 2002; 58(1); 11-7. 3. Horstink M, et al. Eur J Neurol. 2006;13(11):1170-85. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guideline. 2010; 1-68. 5. 日本神経學會. 病治療. 2011; 1-197. 6. Fox SH, et al. Mov Disord. 2011;26(Suppl 3):S2-41. 7. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 8. 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433 9. 朱紅燦.帕金森病中非運動癥狀的認識現狀及展望J.神經損傷與功能重建,2006,1(4):227-230.,目 錄,3,2014中國帕金森病治療指南要點解析,最新國際帕金森病指南精粹擷取,中外指南共識及臨床實踐,2013年EFNS/MDS-ES指南：依然強調控制癥狀和預防運動并發癥的治療目標,控制運動癥狀,預防運動并發癥,平衡,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,4,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期(無運動并發癥)未治療患者的用藥選擇,5,早期未治療的PD患者,多巴胺受體激動劑(Level A),MAO-B抑制劑(Level A),左旋多巴(Level A),金剛烷胺或抗膽堿能藥物(Level B),Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,6,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期(無運動并發癥)已治療患者的用藥選擇,未使用多巴胺能治療的患者,已經開始多巴胺能治療的患者,可添加左旋多巴或多巴胺受體激動劑(GPP),已服用多巴胺受體激動劑,已服用左旋多巴,增加多巴胺受體激動劑的劑量(GPP),換用另一種多巴胺受體激動劑(Level C),加用左旋多巴(GPP),增加左旋多巴劑量(GPP),加一種多巴胺受體激動劑(GPP),添加COMT抑制劑(GPP),Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2011年日本指南：早期PD治療選藥原則,2011年日本PD治療指南推薦：,日本神経學會. 病治療. 2011；1-197.,8,2013年EFNS/MDS-ES指南：早期帕金森病治療藥物推薦,8,(有效) ； 證據不足；無效； 無相關推薦；#不適用；,1.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-2362.Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：縮短左旋多巴給藥間隔和減少劑量可能有助于延遲運動并發癥,9,左旋多巴半衰期僅1.5h，對多巴胺受體產生脈沖性刺激，是運動并發癥發生的主要原因STRIDE-PD研究及分析表明高劑量左旋多巴是運動并發癥的獨立風險因素因此，通常認為縮短左旋多巴給藥間隔和減少劑量可能有助于延遲運動并發癥,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：運動并發癥的處理劑末現象,劑末現象(劑末運動不能，可預測的開關現象)調整左旋多巴劑量：調整給藥次數可能減輕劑末現象(GPP)添加COMT抑制劑或MAO-B抑制劑添加多巴胺受體激動劑，非麥角類多巴胺受體激動劑為一線藥物左旋多巴控釋劑：可能改善劑末現象(Level C)和夜間運動不能(GPP)添加金剛烷胺或抗膽堿能藥物(GPP),10,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,對癥狀波動的療效MAO-B抑制劑,短期研究顯示司來吉蘭可改善運動功能但對關期療效不一致(Class I，II)雷沙吉蘭減少關期大約為0.8-0.9h/天(Class I)MAO抑制劑可能增加或誘發異動癥(Class I),11,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,*異動癥評分，UPDRS評分第32-34項，0-12分,對癥狀波動的療效COMT抑制劑,4項關于恩他卡朋的研究結論為：與安慰劑相比，恩他卡朋能夠縮短關期的時間為41 min/天(95% CI：13 min - 1h8min) (Class I)恩他卡朋縮短關期的程度與雷沙吉蘭相似(Class I)上述研究中，大部分研究都發現恩他卡朋能夠改善UPDRS運動評分 ，恩他卡朋組異動癥發生率高于安慰劑組,12,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,對癥狀波動的療效多巴胺受體激動劑,使用多巴胺受體激動劑可以減少左旋多巴劑量，從而減少異動癥,13,研究表明，多巴胺受體激動劑可以減少關期時間,2005年Movement disorder雜志報道，普拉克索可以減少關期時間達2.5小時/天Meta分析表明，普拉克索可以減少關期時間達1.81小時/天,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,運動并發癥的處理異動癥,減少左旋多巴劑量，存在增加關期的風險。關期可通過增加左旋多巴給藥次數或添加多巴胺受體激動劑彌補(Level C)停止或減少COMT抑制劑或MAO-B抑制劑(GPP)加用金剛烷胺(Level A)丘腦底核DBS(Level A)，內側蒼白球刺激可能減少重度異動癥 (Level A)加用非典型抗精神病藥：氯氮平(Level C)和喹硫平(Level C)持續性皮下注射阿撲嗎啡(Level C)腸內輸注左旋多巴(Level C),14,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,2013年EFNS/MDS-ES指南：帕金森病抑郁的治療,2013年EFNS指南帕金森病抑郁治療推薦1,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,16,目 錄,2014中國帕金森病治療指南要點解析,最新國際帕金森病指南精粹擷取,中外指南共識及臨床實踐,17,帕金森病治療的目標和用藥原則,治療目標有效改善癥狀提高工作能力提高生活質量,對PD的運動癥狀和非運動癥狀應采取全面綜合治療治療不僅要立足當前，并且需要長期管理，以實現長期獲益,用藥原則堅持劑量滴定避免或降低運動并發癥兼顧避免突然撤藥個體化原則,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,18,與國際接軌，將PD分為早期、中晚期兩型,國際指南依據有、無運動并發癥，分為早、晚期,1.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經科雜志. 2009; 42(5): 352-3552.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經科雜志,2014; (6): 428-433,19,早期PD治療時機盡早啟動,2009版指南,2014版指南,一旦早期診斷，即應盡早開始治療，爭取掌握疾病的修飾時機，對今后帕金森病的整個治療成敗起關鍵性作用,疾病早期若病情未影響患者的生活和工作能力，可暫緩給予癥狀性治療用藥,既往指南以患者日常生活和工作能力受影響的程度等因素綜合判斷是否應開始藥物治療新指南認為，PD早期階段的病程進展較后期階段要快；對PD治療應盡早啟動,1.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中華神經科雜志. 2009; 42(5): 352-3552.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,20,早期帕金森病患者病情進展迅速,該前瞻性研究納入145例臨床患者和124例社區患者，對患者帕金森病的進展情況進行了跟蹤，最長隨訪時間4年早期：Hoehn & Yahr 1-2.5 期中晚期：Hoehn & Yahr 3-5 期,20,在帕金森病早期，病情進展快速，帕金森病統一評分量表(UPDRS)運動評分每年下降,5.1%嚴重影響患者生活質量,在帕金森病中晚期，帕金森病統一評分量表運動評分每年下降0.36%,Schrag A, et al. Mov Disord. 2007 May 15;22(7):938-45.,疾病一旦發生將隨著時間的推移而漸進性加重，有證據提示在疾病早期階段的病程進展較后期階段要快,及時啟動治療可提高PD患者生活質量,Grosset. et al .JNNP 2007; 78 (5): 465,PDLIFE研究是一項前瞻、多中心研究，納入198例未治療PD患者，隨訪18個月，比較了抗PD藥物單藥治療(n=127)和未治療患者(n=61)的生活質量。,PDQ-39：PD患者生活質量問卷,22,以發病年齡及有無智能減退作為早期PD藥物治療的首先考慮因素,無智能減退,有智能減退,早發,早發,晚發,首選復方左旋多巴,加用DA,加用MAO-B抑制劑、COMT抑制劑,1.非麥角類DAs,2.MAO-B抑制劑,3.金剛烷胺,4.復方左旋多巴,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,23,5.左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋,肯定非麥角類DR激動劑作為早發型患者病程初期首選的治療地位,早發型PD患者癥狀相對較輕微，而運動并發癥發風險較高，因此選擇能推遲運動并發癥的藥物,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,24,早期帕金森病的治療策略,24,早期帕金森病的治療策略,早發型帕金森病,晚發型帕金森病,非麥角類DR激動劑,MAO-B抑制劑,金剛烷胺,復方左旋多巴,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋,復方左旋多巴+COMT抑制劑,復方左旋多巴,DR激動劑/MAO-B抑制劑+復方左旋多巴+COMT抑制劑,手術治療,DR:多巴胺受體MAO-B:單胺氧化酶-B型COMT:兒茶酚-O-甲基轉移酶,目前大多推崇非麥角類DR激動劑為首選藥物，尤其適用于早發型帕金森病患者病程初期,因為這類長半衰期制劑(如普拉克索)能避免對紋狀體突觸后膜的DR產生“脈沖樣”刺激，從而預防或減少運動并發癥。,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433.,中晚期PD的治療以適當改善癥狀與防治遠期運動并發癥相結合,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,26,癥狀波動的處理原則,異動癥的處理原則,減量復方左旋多巴，增加服用次數,減量復方左旋多巴，加用多巴胺受體激動劑,減量復方左旋多巴，加用COMT抑制劑,加用金剛烷胺,加用非典型神經安定劑,手術治療,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433.,運動并發癥的治療以調整左旋多巴用法和加用其他藥物為主,27,LD控釋劑不宜用于異動患者,異動癥患者？,避免累積效應，緩解劑初異動癥,起效慢、生物利用度低,LD控釋劑型,LD標準劑型,若使用復方左旋多巴控釋劑，則應換用常釋劑，避免控釋劑的累積效應,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,28,異動癥與左旋多巴劑量的關系,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,1,2,高劑量左旋多巴顯著增加運動并發癥發生,小劑量(400mg/d)左旋多巴不增加異動癥,29,帕金森病抑郁的治療,29,中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-433,帕金森病患者多存在抑郁等心理障礙，抑郁可以發生在帕金森病運動癥狀出現前和出現之后抑郁是影響患者生活質量的主要危險因素之一，同時也會影響抗帕金森病藥物治療的有效性,藥物治療,心理疏導,可應用選擇性SSRI，也可應用多巴胺受體激動劑，尤其是普拉克索既可以改善運動癥狀，同時也可改善抑郁癥狀。,目 錄,2014中國帕金森病治療指南要點解析,最新國際帕金森病指南精粹擷取,中外指南共識及臨床實踐,31,共識1：全面綜合治療,31,運動癥狀,非運動癥狀,運動并發癥,1. 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-4332. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,藥物的選擇需要同時考慮改善運動癥狀和防治運動并發癥，以及治療非運動癥狀,共識2：減少左旋多巴劑量有助于減少運動并發癥,32,Warren Olanow C, et al. MovDisord.2013 Jul;28(8):1064-71.,若非臨床必需，不推薦左旋多巴劑量400mg/d為減少運動并發癥風險，推薦聯用DA或MAO-B抑制劑，而非不斷增加左旋多巴劑量 STRIDE-PD研究組,Schapira等對STRIDE-PD 研究分析表明隨著劑量增加，異動癥的發生率顯著升高,異動癥風險呈劑量依賴性增加,共識3：恩他卡朋雙多巴片早期啟用利弊并存,2014中國帕金森治療指南和2013年EFNS指南均指出：與卡比多巴-左旋多巴相比，恩他卡朋雙多巴片對運動癥狀療效更優1,2但在運動并發癥方面，FIRST STEP研究和STRIDE-PD研究結果顯示與卡比多巴-左旋多巴相比，使用恩他卡朋雙多巴片不延遲甚至提前異動的出現2,1. 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志,2014,(6):428-4332. Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 3. Stocchi F, et al. ANN NEUROL . 2010; 68: 1827.,P=0.038,HR=1.29,34,34,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,發生異動癥的患者比例(%),(n=771),(n=1052),87%,DA: Dopamine agonists, 多巴胺受體激動劑,P0.01,Meta分析：DA單藥起始治療較左旋多巴，異動癥風險顯著降低87%,共識4：早期PD患者推薦多巴胺受體激動劑起始治療,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,發生異動癥的患者比例(%),L-dopa劑量： 264mg/d 506.5mg/d,添加小劑量左旋多巴，異動癥風險仍增加,較左旋多巴起始治療，即使DA起始隨后聯合左旋多巴，仍可顯著降低異動癥風險,35,(n=771),(n=1052),(n=400),DA: Dopamine agonists, 多巴胺受體激動劑,與L-dopa起始相比，DA組整體(DA單藥組及DA起始隨后添加 L-dopa組)異動癥風險降低79%(OR=0.21，P0.001),DA起始+隨后添加L-dopa(n=400),DA換算成左旋多巴等效劑量：309mg/d(包括DA單藥和DA起始+隨后添加L-dopa兩組),薈萃分析納入MEDLINE和Embase數據庫自初始到2013年1月的研究數據,Meta分析指出：DA單藥起始治療患者，一旦添加左旋多巴治療，異動癥風險與左旋多巴劑量呈線性相關建議早期PD患者用DA單藥起始治療，并確保其劑量足以保證療效和延遲左旋多巴使用DA治療的獲益不僅限于初始治療階段，在后續添加左旋多巴治療階段仍可顯著獲益，有效減少異動癥風險，延長蜜月期,Meta分析建議早期PD患者用DA單藥起始治療，并確保其劑量足以保證療效和延遲左旋多巴使用,Chondrogiorgi M, et al. Eur J Neurol. 2014 Mar;21(3):433-40.,37,Parkinson Study Group. JAMA. 2000, 284: 1931-1938.,2年結果顯示：普拉克索起始治療組與左旋多巴起始治療組對比， 總體上運動并發癥風險減少55%，其中劑末現象風險減少43%，異動癥風險減少67%,研究納入301例早期帕金森病患者，分別給予普拉克索或左旋多巴起始治療，經過10周劑量遞增期，普拉克索起始治療組劑量達到1.5-4.5mg/天。第11周-2年，可按需開放添加左旋多巴。評估各組患者運動并發癥的風險。,67%,HR=0.33,P0