制劑注冊申請對所附原料藥生產工藝資料的要求,2,第一部分：前言第二部分：新藥申請的要求第三部分：臨床研究申報（IND）的要求,目 錄,3,一、前言,對象：為了給新藥所有人（或機構）/申報人（或機構）提供評審機構可接受的相關規程而制定的，該規程滿足提供足夠的有關新原料藥生產和質量控制的信息從而符合評審機構的相關規定。適用范圍：該指南適用于由化學合成、發酵工藝或者從天然資源中分離（和天然來源的制品）等方法制備的原料藥；不包括通過重組DNA合成（生物技術方法）方法制備生產的原料藥。特點：本指南不是強制性的要求，但它提供的是以評審機構可接受的方法以滿足其規范要求的指南。,4,一、前言,原料藥的生產，無論是經由化學合成、發酵、或者分離方式，通常都是起始于相對不純的或者商品級（即不是藥用級別的）的原料。工藝中隨后的步驟包括中間體（經適當鑒定和純化）的制備和轉化，最終生產出新的原料藥。原料藥的質量和純度不能單獨的由生產線終端檢驗來保證，同時還要依靠對生產和合成工藝適當的控制。這樣，適當的控制和保持最低水平的雜質含量需要確保以下幾方面： （a） 起始原料、反應物、和試劑的適當質量和純度； （b） 對中間體工藝過程控制方法的建立和應用； （c） 與已經驗證的工藝過程的一致性； （d） 對新的原料藥最終（放行）的質量控制檢測的足夠性。,5,二、新藥申請的要求,1、理化性質1.1 特性：名稱（通用名稱，化學名，代碼）；性狀描述（外觀、顏色、物理狀態）；分子式和分子量；結構式（如果適用包括離子狀態）；立體化學（確認各手性中心，順反異構體，等等）；對映異構體或者固態形式比例（例如，針對外消旋體和確定的同分異構體或者對映異構體或者不同固態形式的混合物）；溶解性（水溶劑和非水溶劑）分配系數；溶液的pH 值；電離常數；熔點或沸點；折光率；比重。1.2 結構：元素分析；質譜分析（MS）；核磁共振波譜（NMR），紫外光譜（UV）、紅外光譜（IR）；分子量確定；立體化學和立體構型或構象分析（例如光學異構體和幾何異構體）；X射線分析；降解分析（例如，氨基酸測序和/或分析）；色譜行為；其他檢測（例如，官能團分析，衍生作用，復合物形成）。,6,2、穩定性 藥物及其制劑的穩定性是評價它們經一定時間后質量變化的一種性質，有物理穩定性、微生物穩定性和化學穩定性三個方面。 物理穩定性是指藥品因物理變化而引起的穩定性改變，如片劑的硬度、崩解度的改變，包衣畸形成或脫落；混懸劑的疏松性、粒度的改變；乳劑的乳析、破乳；軟膏劑的分層等，者能使藥劑的質量不符醫療使用。 微生物穩定性是指因細菌霉菌等微生物使藥品變質而引起穩定性的改變。 化學穩定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其它組分等發生化學反應而引起穩定性改變，主要的化學變化有氧化、水解、還原、光解等。如維生素、腎上腺素等受空氣中氧的影響引起分解；阿司匹林在貯存過程中遇濕氣生成刺激性大的水楊酸；四環素因生產或貯存不當降解生成多種有毒雜質，有差向四環素、脫水四環素等；抗抑郁藥鹽酸普羅替林遇光生成環氧化物，引起強烈的皮膚光毒作用等。,二、新藥申請的要求,7,3. 生產廠名稱和地址 相關法規要求申請包括生產廠的名稱和地址。每個地點應該確認到街道地址，城市和州，以及適用時提供樓號。如果與生產相關的建筑物多于1 個，提交的資料應該標明每一建筑物分別進行哪一部分的操作。,二、新藥申請的要求,8,二、新藥申請的要求,4. 原料藥的生產 要求給出具體合成路線和/或生產工藝有兩個原因。第一，特定的合成路線 一般而言與一系列雜質（實際的和潛在的）以及特定的固態形式相關。雜質可能有明顯的臨床或者毒理學效應。這里應該指明（即使是外消旋化合物） 對映異構體亦可能被考慮為雜質。對合成工藝恰當的控制可以監測生產過程中和最終原料藥的雜質水平。當合成工藝發生變化或準備發生變化，可能導致不同比例的雜質甚至是不同類別的雜質，所以監控檢測可能也需要相應調整。 第二、了解合成路線對支持已確定的化合物結構可提供附加的證據。如何從起始原料和試劑合成最終原料藥分子，以及合成步驟中進行轉化的描述，可支持推導結構的分析信息。,9,二、新藥申請的要求,4.1 原料控制4.1.1 起始原料4.1.1.1 定義： （a） 起始原料是作為重要的結構元素構成新的原料藥的一部分; （b） 起始原料可以從商業渠道獲得; （c） 化學文獻（參見術語表）廣泛涵蓋起始原料的全稱，化學結構，化學 和物理特征和性質，以及雜質分布; （d） 起始原料可通過普通的已知工藝過程獲得（這主要適于自植物和動物 提取的起始原料和半合成的抗生素）。4.1.1.2 起始原料的控制方法 （1）所有起始原料應列表顯示。 （2）應提供所有起始原料的質量標準和測試方法以判定其結構、質量和純度。 （3）應該進行特定的結構鑒定以及包含雜質限量的含量測定。 （4）當起始原料中的雜質可能被帶入原料藥時（例如，芳香族化合物的位置異構體），應該提供純度檔案（例如，對雜質定量/鑒定的色譜圖）。,10,二、新藥申請的要求,4.1.2 試劑、溶劑和輔助材料的控制 （1）所用的試劑、溶劑和輔助材料應該列表顯示。 （2）應該說明每一材料的控制標準和檢測方法，并且/或者提供相關的質量聲明。 （3）申請者應該描述所進行的特殊的結構鑒定試驗。 （4）無論是供應商或者是申請者，進行附加試驗的程度應該根據該化合物在合成中的作用決定。,11,二、新藥申請的要求,4.2 合成的原料藥 申請者應該提供合成的完全信息，從起始原料到批量制備新的原料藥。具體 描述應該包括合成工藝的流程圖和每一合成步驟的說明。4.2.1 合成工藝的流程圖 （1） 反應物（例如，起始原料和中間體，以及引入到結構中的其他分子）和成品的化學結構； （2） 如果有立體化學結構，提供立體化學構型； （3） 中間體（不需分離的或者需要分離的）； （4） 溶劑、催化劑和試劑。,12,二、新藥申請的要求,4.2.2 合成工藝的描述 （1） 工藝合成中用到的典型的設備； （2） 反應物（起始原料或者合成步驟中的中間體，注明化學名稱和用量）； （3） 溶劑、催化劑和試劑（化學名稱和用量）； （4） 反應條件（溫度、pH 值、時間、壓力，等等）； （5） 如果需要，監測合成反應完成所進行的測試； （6） 后處理和分離的程序； （7） 如果需要，列出原料藥和中間體的純化過程； （8） 收率范圍（粗品和/或純品；重量和百分比）。,13,二、新藥申請的要求,4.2.3 原料藥的純化 應該詳細描述新原料藥粗品純化過程和從最終反應步驟混合物的分離情況。 其中應該包括以下內容：（1） 粗制品的收率范圍；（2） 任何用于確定粗制品純度的檢測；（3） 具體描述分離和純化過程（例如，對于重結晶：使用的溶劑，與粗制品相關的溶劑數量，是否進行溶劑的熱過濾，是否使用了脫色劑，冷卻速度和最終的溫度，母液的使用和再使用，是否從母液中進行二次回收結晶）；（4） 可供替代選擇的純化工藝；（5） 純化產品的收率范圍（重量和百分比）；（6） 表明純化工藝提高純度的有關證據，諸如純化前后的色譜法對比。,14,二、新藥申請的要求,4.2.4 合成工藝的變更 （1）合成路線發生變化，例如，反應和/或中間體與NDA 已批準的不一致，應該提供每種合成路線制備的原料藥的比較分析數據； （2）用于原料藥最終結晶的溶劑發生變化，應該檢查原料藥有關晶形和溶劑化物的變化，其他反應步驟或純化步驟中溶劑的改變也需要補充申請。補充申請應該包括這些變更可以提供相同質量的原料（最終化合物或中間體）的證據，但不需要考慮晶形。 （3）如果申請人希望縮短NDA 批準的合成工藝，或者通過重新定義起始原料開發一種新的合成方法以便在后面的合成工藝中可以使用一種商品化合物，那么一個批準的補充申請也是必需的。,15,二、新藥申請的要求,當合成工藝發生變更時，根據審閱引用文獻（應該提供復印件）的滿意度，也許會需要更多關于起始原料特征和純度方面的信息。 （1）對于期刊文章中引用的化合物，已經出版的有關原料的詳細材料（即有關雜質測定的附加信息）可以滿足要求。對于在專利中描述的化合物，通常需要完全的特征和純度分析方面完整的信息。為確定每一種新來源或者新供應商所提供的起始原料的質量，所用到的分析測試方法應該予以描述。常規的實驗方案即可能是適用的。 （2）申請人應通過直接對比說明（即通過分析并使用試驗）該化合物與用于制備臨床試驗用新藥的同一化合物是等效的，對于該化合物進行驗收檢測及其質量標準是足夠。使用試驗至少應該是中試規模的（即大于實驗室規模）。 （3）申請人應承諾提供使用新原料生產的前三批生產規模批號的完整測試結果。該檢驗測試在廣度和深度上應等同于對新的參比標準品進行的測試。,16,二、新藥申請的要求,4.3參比標準品 原始申報文件應該包括關于所應用到的任何參比標準品的制備過程描述，包括純化步驟的說明。4.4原位產品 當原料藥合成和最終藥用產品生產產生于同一操作過程時，通常是在溶液中，即形成原位產品。舉例如下：氫氧化鋰和檸檬酸進行原位反應制備的檸檬酸 鋰糖漿，及利多卡因堿溶液和鹽酸反應制備鹽酸利多卡因。 （1）對于原位產品制備的描述應該按照其他合成步驟來處理； （2）盡管無需要提供純化過程和收率范圍，可顯示目標產品成功合成的相關信息仍是必需的。,17,二、新藥申請的要求,4.5 微囊化 微囊化是將小的、分散的固體物質、液滴或者氣體完全的封裝在一個完整的 薄膜中的過程。膠囊薄膜的功能是保護包裹在內的物質和/或控制膠囊內外物質穿過薄膜的流動情況。薄膜可能含有惰性的多聚體材料（例如，乙基纖維素，明膠，聚乙烯醇，等等）。根據所要產品的特征，可以選擇各種不同的薄膜厚度。微膠囊可以單粒形式組成或者以顆粒簇的形式存在。 微囊化原料藥的生產被認為是原料藥本身合成工藝或制備過程的延伸。因此，像其他步驟一樣，應該提交完整的過程描述。另外，在微囊化原料藥制備與處理過程中的任何特殊方法或者注意事項均應予以說明。,18,二、新藥申請的要求,5. 過程控制 5.1中間體和過程質量控制 相關法規要求選擇合成過程中的一些中間環節進行控制（質量標準和檢測）， 以確保合成和純化過程可以順利進行，并保證經測試的中間體適于隨后進行的合成反應。 （1）在整個合成工藝的研發和驗證過程中，申請者可以根據對整個合成工藝的開發和確認的經驗，自行確定對哪些中間體或加工環節進行檢測及進行哪些項目的檢測。 （2）應該解釋選擇控制點和中間體的依據，并且說明對合成工藝控制的質量標準和檢測方法對合成過程的控制是充分的。應當依據相關控制點（質量標準和檢測方法）來提供控制參數范圍的書面描述。,19,二、新藥申請的要求,（3）過程控制的目的 （a） 證明已經獲得想要的產品； （b） 確定一個關鍵物理性質（例如熔點，旋光度，等等）； （c） 確定中間體的純度/雜質情況； （d） 確定收率是限定在正常操作范圍內。,20,二、新藥申請的要求,5.1.1樞紐中間體 樞紐中間體是可由若干種不同合成路線（或者發酵工藝）制備的一種中間體。 對任何樞紐中間體均應給予足夠詳細的描述（即經仔細鑒定），并且作為質量標準和測試的一部分需要對其進行嚴格的檢測，包括完整的色譜檢測以免忽略由不同合成方法引入的雜質。5.1.2關鍵中間體 關鍵中間體是指對于結構/活性（原料藥的藥理和/或生理活性）所必須的主要分子特征，通常包括適當的立體化學結構，首先被引入到結構中的中間體。關鍵中間體的質量標準應該足夠確保其分子結構滿足構造最終產品的需要和所需純度水平的需要。5.1.3最終中間體 最終中間體顧名思義是新原料藥合成反應之前最后一個合成的化合物。生成原料藥的最終步驟必須包括共價鍵的形成。對最終中間體的質量標準和測試應該幾乎同新原料藥本身一樣全面和嚴格，因為這是在最后一步反應前監控純度和雜質的最后機會。,21,二、新藥申請的要求,5.2 再處理 不符合過程控制質量標準的中間體可以使用與NDA 中描述的純化工藝相同的純化過程對其進行進一步的純化。如使用不同的純化方法，所獲得的產品應重新經過相同的最終工藝處理和與第一次純化相同的測試。 （1）如對母液進行處理和進行二次結晶回收，應該建立過程控制方法并對其進行描述。盡管重復使用母液和回收第二批晶體可能是普通/常規的操作，并可被現行GMP 規范所接受，但它并不是一定會被接受的（即當雜質水平增高的時候），廣泛的循環使用母液或者重復回收多次結晶的產品并不受到鼓勵。 （2）對于不符合質量標準的原料藥，應該在NDA 中制定典型和常見的再處理方法，通常是使用同樣最終溶劑進行一次或者多次重結晶。這種情況下不需要進行額外的分析檢查。,22,二、新藥申請的要求,（3）不符合質量標準要求的單批次原料藥可以先通過適宜的方法進行純化，然后再使用NDA 的純化工藝進行再處理。對最終純化步驟依此過程再處理的原料藥而言，其質量應與從該步驟正常工藝獲得的原料藥一致。 （4）對于一些類型的批量原料藥的補救處理也可以用（3）中的模式進行（例如累積的未使用的分析用樣品，某些批次未使用的部分，客戶退回的批號）。 這些重新處理的原料藥批次產品應該進行附加分析檢測，就像前面所提及的（即，因工藝條件細小偏離制備的原料藥）。重新處理的操作及其原因均應被記錄下來。為了可以利用不合格批次而進行混批，但卻沒有隨后的適宜工序進行純化并按照NDA 最終純化工藝進行處理，根據本指南是不允許的。,23,二、新藥申請的要求,6. 原料藥質量控制 相關法規要求制定質量標準和分析測試方法（即對新原料藥的放行質量控制）以確保可以獲得正確的及具有適當活度，質量，和純度的原料藥，并保證批次之間的穩定一致性。應該提交下列信息來規定這些標準規范和檢測方法： 5.1抽樣 應該描述抽樣計劃，提供計劃制定的依據；應該滿足適當的統計學考慮。 5.2 放行控制 5.2.1外觀/性狀 5.2.2物理性質（例如，熔點，旋光度，折光系數，晶型， 粒度） 對具有手性中心或其他構形要求的原料藥，質量標準和檢測方法應該確保產品具有治療活性所要求的構型。 若已知新原料藥的固態性質（諸如多晶態現象或者粒度）可以影響其生理或藥理活性（即藥物的生物有效性），質量標準和試驗方法應該對這些特征提供適當的限度要求（無論是單一形態還是混合物）。,24,二、新藥申請的要求,5.2.3 專屬的鑒別試驗（IR,NMR, MS) 專屬的鑒別試驗應該能夠將新的原料藥從其他相關化合物中區分出來。如果只進行一項專屬性鑒別試驗，那么紅外光譜（KBr 壓片）應為首選。5.2.4 雜質譜與限度 即起始原料和中間體，副產物，降解產物，溶劑和其他雜質的檢測、鑒定和定量方法，以及對這些雜質建議和推薦的限度要求。對雜質不應該只做檢測和定量，還應在可能的條件下盡量做結構及其它鑒定。在開發和驗證分析測試方法時應該考慮以下方面： （1） 方法可以檢測和區分雜質的能力（即方法的靈敏度和特異性）； （2） 定量和相應的線性； （3） 雜質的性質（例如，起始原料，中間體，降解產物）； （4） 分類（例如，主要或者次要，有毒性的，已知的或者未知的）； （5） 分離，純化和結構確證（即，鑒定和特征），需要時應包括用于比較的標準品的制備。 申請資料中的雜質部分應該包括以上全部主要考慮的關鍵點。,25,二、新藥申請的要求,5.2.5 含量測定 原則：含量測定方法應是專屬性的，盡可能使用相同的方法檢測原料藥的含量和雜質。 微囊化的化合物還應該對粒度和溶出度進行測定。一般作為質量標準和測試方法的一部分但上面沒有列出的還有： （1） 水分或者干燥失重； （2） 熾灼殘渣； （3） 殘留溶劑； （4） 重金屬。,26,二、新藥申請的要求,5.3 參比標準品 參比標準品可以定義為可能獲得的最純的原料藥，通過獨立合成路線制備或者通過對現有產品的（進一步）純化得到，并經多方面分析測試所驗證。其通常用于結構確證工作。參比標準品由申請人保留，作為校正工作用對照品的基準物。 工作用對照品被定義為用于臨床產品或者批量生產的原料藥和/或制劑常規分析的具有已知純度的對照原料。 用于記錄證明參比標準品適用性的分析測試，通常比批次產品的標準測試要求更全面。可能的話，其分析測試應包括元素分析；多種色譜方法（例如，薄層色譜法（TLC，和HPTLC），高壓液相色譜法（HPLC），氣液色譜法（GLC），親和色譜法，分子排阻色譜法）；紅外光譜（IR）和紫外光譜（UV），核磁共振波譜法（NMR；通常是1H-NMR 氫譜和13C-NMR 碳譜）；質譜（MS）；比旋度（也可能是旋光色散法（ORD）和圓二色譜法）；X-射線衍射晶體分析法；相溶解度分析；熱力學分析（例如示差掃描量熱法（DSC），差示熱分析法（DTA）和熱重分析法（TGA）；各種放射性免疫測定法（RIA）；電泳；生物含量測定法。,27,二、新藥申請的要求,6.原料藥的固態形式：與生物利用度的關系 申請人應該提供如何及為何會得出以下結論： （a） 按照NDA 的說明，原料藥生產和儲藏時不會發生固態形式的變化；或者 （b） 不同形態的發生不會產生生物利用度問題；或者 （c） 多晶形，溶劑化，或者粒度對生物利用度有重要影響。 6.1 多晶現象 由于晶格中分子排列的不同，一些原料藥以若干種不同晶體形式存在（多晶型），并由此表現出物理性質方面明顯的差異。相同的原料藥還可能以非晶形（無定形）形式存在。不同晶形的差異主要是在熱力學能量上的差異，而不是組成成分的不同。影響多晶現象（或者溶劑化）的關鍵因素之一是對合成工藝中最終溶劑和分離條件的選擇。,28,二、新藥申請的要求,多晶態現象的確定 （1） 熔點（包括加熱過程的顯微鏡觀察）； （2） 紅外光譜（非溶液狀態）； （3） X-射線粉末衍射； （4） 熱力學分析方法（例如，示差掃描量熱法（DSC），差熱分析法（DTA），熱重分析法（TGA）； （5） 拉曼光譜； （6） 相對特征溶出速率； （7） 掃描電子顯微鏡檢查（SEM）。,29,二、新藥申請的要求,6.2 溶劑化物（包括水合物） 用于原料藥的生產和/或儲藏的條件可能導致產生或形成溶劑化或者水合的原料藥。干燥失重（LOD）或者卡爾費休氏滴定法（針對水合物）是最直接的評估方法。6.3粒徑（和表面積） 原料藥的粒度分布和表面積可以影響制劑產品的溶出度和生物利用度。因此，申請人可以采取一定措施改變粒度/表面積以得到具有更好特性的原料藥。 對于水溶性較低的原料藥（例如每毫升水溶解量低于5 毫克），典型的最初粒度分布和經加工改變后的粒度分布均應該列出（最好是用圖解表示），并標明檢測限度。同時亦應提供原料藥粒度對制劑溶出度的影響。若原料藥的粒度/表面積與制劑的生物利用度相關，則應描述用于改變粒度/表面積的生產工藝以及用于檢驗的方法，并建立適當的質量標準和測試過程。,30,三、臨床研究申報（IND）的要求,1、新化學實體1.1 期臨床和期臨床1.1.1 理化性質 （1）對新原料藥（NDS）物理和化學特性的描述應該包括：外觀，溶解特性，pH/pK，熔點，比重，旋光度，折光率，以及分子量。 （2）若新原料藥具有非對稱的結構（例如含有一個或者多個手性中心，或者具有順-反或其它類型異構體），理想狀態下申請人應該（在提交NDA 之前）要么將NDS的各種可能的立體異構體分離出來，要么將他們單獨合成出來。 （3）應該詳細提供每種立體異構體的物理/化學信息，或這些信息可被要求提供。可能需要對單一立體異構體的藥理學和毒理學特性（和/或安全性以及有效性）進行研究。 （4）應該建立適宜的質量標準和測試方法對用于毒理學和/或臨床研究的原料藥批次產品的混合物比例（例如，對映異構體的比例，和/或固態形式的比例）進行控制。,31,三、臨床研究申報（IND）的要求,1.1.2 新原料藥（NDS）的生產 關于NDS（包括抗生素）制備的描述應該包括合成、分離和/或提取，以及純化。一般情況下應該給出流程圖（列出結構式、試劑以及催化劑）和對制備過程的書面描述（如沒有更大規模的經驗，實驗室規模/小試規模即可）。應該提供相關科學出版物或者專利。如合成路線發生明顯變化，或合成規模有較大變化（就像從小試規模變為中試規模），則應相應地更新IND（工藝路線變更以修正案形式，其它變化以年報形式）。1.1.3 分析方法 NDS 的分析方法應該包括至少一種結構鑒定試驗，一種或多種雜質檢驗（建議用色譜類方法），和一個含量測定方法。在這一階段，任何限度的設定都被認為是臨時的。 參比標準品結構的闡明應用在這一階段盡可能完善的程度表述。,32,三、臨床研究申報（IND）的要求,1.2 期臨床 1.2.1新原料藥的生產 在此研發階段后期，新原料