抑郁癥治療新進展,徐州市市東方人民醫院 閭金杰159521617292017.01.26,公元前2600年 創用了“抑郁癥”公元前460年 希波克拉底描述了“抑郁癥” “躁狂和抑郁”公元前100年 Soranus發現一次發作同時存在躁狂和抑郁 不同疾病1854年 Falret命名為“循環性精神病”1882年 Kahlbaum首先提出躁狂和抑郁不是獨立疾病 同一疾病的兩個階段，同時提出心境惡劣1896年 Kraepelin 躁狂抑郁性精神病1957年 Leonhard 提出單相與雙相情感疾病 ICD-10 、DSM-4、CCMD-3以此分類,概 述 (1）,概 述 (2),名稱 心境障礙 情感性精神障礙 情感性精神病 躁狂抑郁癥,定義 一組情感（心境）顯著而持久改變 以情感高漲或低落（可伴或不伴焦慮） 伴有相應的認知和行為改變 間隙期精神狀態基本正常 具有復發傾向 預后一般較好,概 述（3）,流 行 病 學(1),國外 終生患病率 2%-25% 1980年美國終生患病率 重癥抑郁癥 4.9 % 惡劣心境 3.3 % 雙相I型 0.85 % 雙相 II型 0.5 % 1986年、1992年 結果相似國內 調查12地區 1982年 1992年 2002年（江西省） 終生患病率 0.76% 0.83 % 1.12% 時點患病率 0.37 % 0.52 % 0.99% 臺灣 抑郁癥終身患病率1.5% 雙相障礙 0.3%,WHO（1993） 15個國家城市全球性合作研究 綜合醫院 抑郁癥和惡劣心境 12.5% 澳大利亞軀體疾病中抑郁癥 25% 一般人群 6%-11% 上海457例內科住院患者抑郁 17.4% WMH(2004) 14個國家 各國心境障礙年患病率 0.8%-9.6% 北京 2.5% 上海 1.7%,流 行 病 學(1),病因學研究（1）,一、遺傳因素1、家系研究 群體調查 中、重度情感障礙 1-2% 患者一級親屬 10-15% 高發家系的研究 血緣關系越近，患病概率越高 遺傳傾向調查 50%的雙相I型障礙的父母至少有一人患病 父母一方患病，其子女有25%患病 父母雙方都患病，其子女患病的機會 50-75%2、雙生子研究 MZ患情感障礙的同病率比DZ同病率大,病因學研究（2）,3、寄養子研究4、分子遺傳學 連鎖研究 雙相情感障礙與第11號染色體上的HRAS-1及 INS基因連鎖 雙相情感障礙與X染色體短臂Deutan色盲基因連鎖 關聯研究 5-TH2a A1、A1/A1 相關染色體 3、4、11、13、18、19號常染色體和X性染色體,二、心理社會因素 1、生活事件和應激 Brow等（1978） 抑郁癥發病前一年所經歷的生活事件頻度是正常的3倍 Paykel（1978） 經歷生活事件后6個月內，發病危險系數增加6倍 Sarason(1878） 負性事件導致抑郁癥發生 Bebbington(1993）情感性障礙發病前3月的獨立性事件顯著高于正常人 張明園 （1984） 負性事件與情感性障礙密切 魯德明 （1993） 生活事件列在情感性障礙危險因素中第一位 趙幸福等（1996） 負性事件和獨立性事件促發情感性障礙發生 朱麗萍等（1998） 情感性障礙與生活事件和社會支持的關系 2、慢性不良因素 家庭關系破裂、失業、貧困 慢性軀體疾病持續2年以上,病因學研究（3）,抑郁癥的病因體質因素與環境因素共同作用,遺傳易感性,早期負性生活事件,易損性表型,抑郁焦慮,內分泌系統,免疫系統,NE & 5-HT,From C. B. Nemeroff, 2000,Life Events,生命早期,成年,三、生化假說1、DA 假說 抑郁癥-腦內DA減少 躁狂癥-腦內DA增多2、5-HT 抑郁癥-5-TH功能降低 躁狂癥-5-TH功能增高 抑郁癥的5-TH能新假說：5-TH1a和5-TH2a受體相拮抗3、多種胺代謝假說 5-HT減少基礎上，NE減少-抑郁癥 NE增多-躁狂癥4、修正胺假說 游離胺減少，突觸前后膜受體敏感性降低導致抑郁 游離胺增多，突觸前后膜受體敏感性增高導致躁狂,病因學研究（4）,5、乙酰膽堿假說 乙酰膽堿能神經元過度活動，可能導致抑郁 腎上腺素能神經元過度活動，可能導致躁狂6、GABA假說 抗癲癇藥的藥理作用與GABA含量的調控有關7、苯乙胺假說 8、神經肽假說 與促甲狀腺激素和內啡肽有關,病因學研究（5）,中樞神經遞質傳遞下降,Increase in neurotransmitters causes return to normal state,四、第二信使平衡假說 Wachtel(1988)提出第二信使假說 雙相情感障礙患者cAMP和PI代謝異常，躁狂癥患 者的Gp蛋白活性增強，抑郁發作時Gs蛋白功能亢進五、神經內分泌功能失調 下丘腦垂體腎上腺軸改變 下丘腦垂體甲狀腺軸改變 下丘腦垂體生長素軸改變六、神經電生理研究 睡眠腦電圖 EEG 30左右患者異常 腦地形圖 異常率74,病因學研究（6）,七、神經影像學 SPECT 單相抑郁癥額葉皮質、前顳葉、 扣帶回、尾狀核腦血流顯著下降 抑郁癥左下額、左前顳、扣帶回腦血流顯著下降 PET 抑郁癥顳葉皮質5HT受體改變 腦中邊緣區阿片受體增多 CT 腦室擴大、腦溝寬度、小腦萎縮 MRI 抑郁癥 有顯著小的殼核、容積縮小,病因學研究（7）,抑郁癥的海馬改變,一位抑郁障礙患者的顱腦MRI,疾 病 分 類 學（1）,一、一元法 分為急、慢、輕、重 根據情感、思維和精神運動抑制的輕重程度分為 1、輕性抑郁癥 2、慢性抑郁癥 3、急性抑郁癥 4、木僵性抑郁癥,二、二分法 各種分類觀點觀點依據 分類類別病因分類 原發性/繼發性 反應性/內因性癥狀分類 精神病性/神經癥性 激越性/遲發性病程分類 雙相/單相 發作性/慢性年齡 更年期 老年期理論分類 生物性/癥象性,疾 病 分 類 學（2）,三、按分類系統分類 心境障礙按分類系統分類 ICD10 DSM4 CCMD3F30 躁狂發作 雙相I障礙 躁狂發作 單次躁狂發作 輕性、無、有、復發、復發輕等 F31 雙相情感障礙 雙相障礙 雙相障礙 雙相 I 障礙 輕躁狂、無、有精神病性癥狀、 雙相II 發作 輕抑郁、無、有精神病性癥狀 雙相障礙，未注明 混合性發作F32 抑郁發作 抑郁障礙，單次發作 抑郁發作 抑郁障礙，未注明 輕性、無、有、復發、復發輕性等F33 復發性抑郁障礙 抑郁障礙，反復發作 復發性抑郁，目前為輕抑郁F34 持續性心境障礙 持續性心境障礙 惡劣心境 心境惡劣障礙 環性心境障礙 環性心境 環性情緒障礙 惡劣心境、其他F38 其他心境障礙 （無分類） 其他或待分類的心境障礙F39 未特定心境障礙 心境障礙，未注明,疾 病 分 類 學（3）,四、幾種特殊或有爭議的分類 隱匿性抑郁癥 又名抑郁等位癥 軀體癥狀掩蓋 夏鎮夷 Lehmann 顏文偉 許又新 季節性情感障礙 1984年有Rosenthal等命名 秋末冬初發病，春夏緩解 可用強光照射治療,疾 病 分 類 學（4）,快速循環型情感性精神障礙 1974年Dunner和Fieve提出為獨立性疾病單元 超快速循環型48小時 小于3月 每年至少4次發作（或至少兩個循環周期） 門診 13 Kupopulos報告516例 16,疾 病 分 類 學（5）,臨 床 表 現（1）,一、抑郁發作（一）抑郁癥狀群 1、情緒低落 必備癥狀 面部表情 主訴 心悶、心煩，不受環境影響 蒙上了烏云灰霧 軀體癥狀 “ 微笑性抑郁”,2、悲觀失望 主要癥狀 消極自殺的根源 無用和無助感 “灰色眼鏡” 無望感 最壞的前景、黑暗、 自殺念頭或自殺企圖 （擴大性自殺、曲線自殺） 自責自罪感 夸大了的“罪孽”、罪大惡極,臨 床 表 現（2）,臨 床 表 現（3）,3、興趣減少或缺失 “不再熱心” “看破紅塵”4、精力減退 力不從心 區別生活賴散5、精神運動性抑制 沉重、遲緩、紋絲不動、木僵狀態,6、生物性癥狀 睡眠障礙、晝重夕輕、食欲減退、體重減輕、 性欲減退或消失、內臟功能下降、 自主神經功能紊亂的各種癥狀7、軀體訴說與疑病癥狀8、其它精神癥狀 精神病性抑郁可出現各種妄想 人格解體、強迫癥狀等,臨 床 表 現（4）,（二）對抑郁發作癥狀群的新認識 動力缺乏癥狀群： 抑郁心境 缺乏興趣 無樂趣 絕望 無助 無價值 自罪感,遲滯 精力不足 疲乏 早醒 性欲減退 食欲減退,臨 床 表 現（5）,焦慮激越癥狀群： 激越 焦慮 緊張 不安,臨 床 表 現（6）,恐懼 強迫 責備他人 失眠,臨 床 表 現（7）,核心癥狀 情緒低落、興趣缺乏、樂趣喪失心理癥狀群 焦慮、自責自罪、精神病性癥狀、 認知癥狀、自殺觀念和行為、精 神運動性遲滯或激越、自知力 軀體癥狀群 睡眠紊亂、食欲紊亂、性功能減 退、精力喪失、晨重夜輕、非特 異性軀體癥狀,診斷和鑒別診斷（1）,診斷 符合CCMD3診斷標準 1、癥狀學標準 2、病程標準 3、嚴重程度標準 4、排除標準,與精神分裂癥鑒別分析與討論一、縱向看 要重視過去有沒有躁狂抑郁癥狀的發作史，有的要考慮心境障礙； 病前社會適應狀況，心境障礙者一般良好，分裂癥適應會出現問 題； 起病形式，心境障礙起病較快，發展也快，而分裂癥起病一般較 隱襲，有一個逐漸發展的過程； 病程特點，心境障礙恢復較快，一般緩解徹底，而分裂癥緩解較 緩慢，并有殘留癥狀； 對治療的反映，鋰鹽和抗抑郁劑對分裂癥治療無效果，但抗精神 病藥物能控制興奮狀態，不能以次排除心境障礙的可能；,診斷和鑒別診斷（2）,二、橫向看1、自知力狀況： 心境障礙 病初自知力保持，在發病期也保持對疾病的體會， 在疾病恢復階段時，自知力很快恢復。 精神分裂癥 病初時沒有自知力，恢復后精神癥狀已消失，但自 知力的恢復卻姍姍來遲，有的病人已經出院，自知 力仍不存在，或恢復不全；2、情感性癥狀的強烈和持久的程度： 心境障礙 雖有分裂癥狀，但始終存在明顯的情感癥狀， 特別有其生動性、感染性、現實性 精神分裂癥 情感興奮缺乏生動性、感染性，常與環境缺乏聯系3、精神活動的協調性： 心境障礙 情感表現占優勢的同時，保持與思維、行為的協調性， 缺乏思維形式障礙以及荒唐離奇內容； 精神分裂癥 情感、思維與行為互不相關；4、情感癥狀與分裂癥狀的時間關系： 心境障礙 當明顯的情感癥狀消退時，分裂癥狀也已逐漸消失 精神分裂癥 分裂癥狀的持續時間明顯長于情感性癥狀的持續時間,診斷和鑒別診斷（3）,分裂情感性精神病 精神活性物質與非依賴性物質所致精神障礙 腦器質性精神障礙 欣快癥狀突出 軀體疾病所致精神障礙,注意的幾個問題 正確掌握診斷標準 抓住可診斷情感性精神障礙的癥狀群 幻覺、妄想、思維形式障礙、甚至緊張癥狀等 不是精神分裂癥所特有的癥狀 欣快不是躁狂癥必備癥狀 注意勿將器質性精神障礙誤診為情感性障礙 情感低落不要誤認為情感淡漠 首先重視縱向病程，其次是橫斷面癥狀,病例分析病例1 張XX 女性 未婚 23歲主訴：情緒低落，猜疑4月，總病程1年余。現病史：一年前無明顯誘因出現情緒低落，對周圍事情不感興趣，精神疲乏， 在當地精神病院就診診斷抑郁癥，服用文拉法辛3片/日半年，病情有所改善。近4月出現猜疑，覺得有人要追殺她，故到我院門診就診。,病例分析,精檢：意識清，定向全，接觸合作好，情緒低落，存在幻視，稱：“樹葉上有時會看到人的手，有時看到門前有人的影子”。思維反應遲鈍，存在被害妄想，興趣喪失，精力不足，自我評價較低，自知力部分存在。,分析本例的特征 從精神檢查看,有情感癥狀和分裂癥狀 但從縱向及橫向來分析，本例應考慮為心境障礙。 理由：1、過去有明顯的情緒低落病史可以參考；2、整個疾病過程有明顯的情感性癥狀，而出現的分裂癥狀較短暫，并且情感癥狀比分裂癥狀突出；3、情緒低落,而不是淡漠；4、自知力部分存在。,病例分析,診斷：心境障礙（有精神病性癥狀的抑郁癥）治療情況：文拉法辛合用維思通口服液2ml，病情好轉，幻視和被害妄想逐漸消失，情感癥狀改善 。但半年后患者出現肥胖和泌乳現象，后維思通口服液換用安律凡10mg/d ，泌乳現象逐漸消失，治療三月后體重下降。,病例2陳XX，男性，72歲主訴：憂慮病重，活動減少，話少1月余，總病程10年。現病史： 62歲時自覺頭昏四肢乏力，憂慮病重而四處尋醫，以后出現記憶力差，活動減少，飲食減少，怕煩，常臥床，首次住院。精檢：情緒低落，語音低沉，有大量軀體不適主訴，有疑病色彩， 智能檢查無明顯障礙，神經系統檢查無明顯陽性體征， 血壓160/100mmHg,診斷 心境障礙（抑郁發作）治療 予抗抑郁劑治療，住院5月獲顯進出院。 出院后情緒良好，堅持服用抗抑郁藥物，4年以后患者無原因出現病情復發，而又一次住院，診斷仍為心境障礙（抑郁發作） ，治療后好轉。又過6年后出現話少，心情悶悶不樂，興趣減少而第三次住我院。,精檢 接觸被動，話少，不愿意醫生提問，情緒低沉，思維緩慢智 能檢查近事記憶、即刻記憶稍差，判斷差，神經系統檢查無 陽性發現，血壓偏高住院觀察 入院后用抗抑郁藥物治療，情緒仍然低落，動作緩慢， 接觸被動，注意力不集中，生活被動，經常臥床，對疾 病缺乏自知力。 住院1周時，晚餐后跌倒，次日對跌倒經過不能回憶， 時間定向差，有數次發生小便溺床做CT檢查 大腦皮層多發梗塞灶,病例分析,分析與討論意見1 前兩次的抑郁屬于多發性梗塞的精神癥狀表現。理由： 第一次住院已存在高血壓，有全身乏力等癥狀； 血管性癡呆有發作性病程，發作時可表現抑郁等癥狀， 緩解期可恢復到正常水平，緩解期可以保持很長時間； 本病例的腦部發生梗塞時的精神癥狀表現類似于抑郁發作意見2 前兩次住院屬于抑郁癥，最后一次住院屬于血管性癡呆理由： 前兩次有明顯的抑郁癥狀，緩解期良好 前一次發作距第三次住院間隔以10年，用一種疾病 診斷解釋較難,一、抑郁癥的治療（一）嚴防消極，維持營養，保證睡眠（二）抗抑郁治療 1、三環類抗抑郁藥（TCA） 丙咪嗪 阿米替林 多慮平 氯丙咪嗪 2、四環類抗抑郁藥 麥普替林 米安舍林 3、單胺氧化酶抑制劑 4、SSRI 氟西汀（百憂解、優克、奧麥倫） 氟伏草胺 帕羅西汀 舍曲林 西酞普蘭,治 療,5、5羥色胺拮抗/回收抑制劑（SARI） 曲唑酮（trazodne)6、五羥色胺雙作用機制抗抑郁劑 艾司西酞普蘭7、選擇性五羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SSNRI） 萬拉法新 鹽酸度洛西丁8、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑 瑞波西汀,治 療（5）,大量的臨床經驗和研究對急性期和長期治療的療效與 TCAs比較具有高度安全性和耐受性心血管系統的安全性高對焦慮癥狀的療效對老年患者的療效、耐受性和安全性在全球范圍公認的一線抗抑郁藥物,Stahl SM. J Affect Disord 1998;51:215-235Joubert A, Stein DJ. Reviews in Contemporary Pharmacotherapy;10: 79-13,一線抗抑郁藥物SSRIs,SSRI常用方法表（mg/d) 藥名 劑量（mg/d) 用法 常用治療劑量 最高劑量西酞普蘭 20 qd 20-60 120 氟西汀 20 qd 20-40 60-80 帕羅西汀 20、 qd 20-30 60-80氟伏沙明 50 qd-bid 100-200 300舍曲林 50 qd 50-100 200,治 療（6）,SSRI的藥理學特征,SRI,NRI,氟西汀,CYP 2D6,5HT2C,CYP 3A4,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 治療貪食暴食 對睡眠過多有效 改善精神運動性遲滯,臨床劣勢 引起焦慮 (短期) 導致驚恐 (治療初期) 加重失眠 (短期) 激越 (短期) 與通過2D6和3A4代謝的藥物合用 有明顯的藥物相互作用,SSRI藥理學特征,CYP3A4,SRI,氟伏沙明,CYP 1A2,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 抗焦慮(短期) 適合兒童和青少年 (安全性) 有較好治療強迫癥的研究,臨床劣勢 胃腸道不良反應 鎮靜作用 與通過1A2和3A4代謝的藥物合用 有明顯的藥物相互作用,SSRI 藥理學特征,CYP2D6,SRI,NRI,m-ACh,NOS,帕羅西汀,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 抗焦慮 (短期) 焦慮譜系障礙適應癥 (panic, OCD, social phobia,PTSD) 對失眠有效 治療早泄,臨床劣勢 阿爾茨海默病 認知損傷 與通過2D6代謝的藥物合用 有明顯的藥物相互作用 撤藥綜合征,SSRI 藥理學特征,DRI,SRI,舍曲林,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 對認知功能/注意力缺陷/陰性癥狀有效 適合女性病人 (對催乳素水平影響不大) 適合兒童和青少年 (安全),臨床劣勢 焦慮 (短期) 驚恐障礙 (需要逐漸增加劑量),SSRI的藥理學特征,西酞普蘭,SRI,S,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 純凈的SSRI 沒有顯著的藥物相互作用 沒有顯著的激活焦慮失眠(短期) 胃腸系統的耐受性 較好/治療激惹性腸炎,OCD, panic, social anxiety沒有在中國批準適應癥對兒童和青少年的安全性目前缺乏資料,SSRIs常見的藥物相互作用,抗精神病藥物氟西汀、帕羅西汀因抑制CYP2D6，可以引起氟哌啶醇、氟奮乃靜和奮乃靜血藥濃度水平明顯升高，加劇錐體外系癥狀和精神運動功能不良反應。三環類抗抑郁藥帕羅西汀和氟西汀由于抑制CYP2D6防礙阿米替林和丙咪嗪的代謝，將它們的血濃度水平升高10倍能夠導致心血管系統不良反應華法林氟伏沙明抑制CYP1A2會升高華法林的血藥濃度INRs需要更頻繁的檢測,抗抑郁藥物的藥理特性,Stahl S. Essential Psychopharmacology, 2000,H1,SRI,SNRI,DRI,a,NRI,TCA,M1,NRI,NDRI,DRI,NRI,5HT3,a2,H1,NaSSA,5HT2C,5HT2A,藥理學特征: 米氮平,5HT3,a2,H1,NaSSA米氮平,5HT2C,5HT2A,NaSSA = 去甲腎上腺素能和特異性5HT能抗抑郁藥物,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 較少的性功能障礙 抗焦慮療效 幫助睡眠,臨床劣勢 體重增加 鎮靜,藥理學特征: 萬拉法新,SRI,萬拉法新,DRI,NRI,NOTE: 改善認知 DRI / 高血壓 - NRI,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,臨床優勢 較輕的鎮靜作用 可改善認知功能,臨床劣勢 惡心 高血壓 興奮激越 撤藥綜合征,不良反應與神經遞質活性和受體結合特性,口干尿潴留激活作用震顫,Richelson E. Current Psychiatric Therapy. 1993;232-239,失眠的處理,等待一段時間，逐漸會耐受改變服藥的時間（如：白天服藥）減少劑量 (但可能會影響療效)換用其他抗抑郁劑輔助藥物:苯二氮卓類佐匹克隆 曲唑酮色氨酸,Dewan & Anand. J Nerv Ment Dis 1999;187: 96-101.,西酞普蘭,氟西汀,帕羅西汀,舍曲林,氟伏沙明,SSRI的胃腸道反應,不良反應發生率（）,0,10,20,40,30,50,60,Placebo - Adjusted Rates,惡心的處理策略,減少劑量等待一段時間，逐漸會耐受對癥處理茶苯海明西沙比利SSRI出現惡心的可能性氟伏沙明 舍曲林 帕羅西汀 氟西汀 西酞普蘭換用其他類型的抗抑郁劑,性功能障礙的處理,減量可能的藥物處理勃起藥物，如： 偉哥5羥色胺拮抗劑，如： 賽庚啶多巴胺激動劑，如：金剛脘胺-腎上腺素能阻斷劑，如：氫化麥角新堿換用其他抗抑郁劑,治 療,三、電休克治療四、鋰鹽治療 預防作用五、舒必利治療六、心理治療 婚姻、家庭治療 人際交往心理治療 認知行為治療