替諾福韋治療慢性乙肝患者的腎臟安全性,目錄,替諾福韋治療慢性乙肝患者的腎臟安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究匯總Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基線腎功能不全患者121研究亞組分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替諾福韋與恩替卡韋腎臟安全性比較MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替諾福韋治療單純慢性乙肝患者的范可尼綜合征（FS）發生率及處理措施NAs藥物治療相關低磷處理,縮略詞表,ADV：阿德福韋酯Alb/C：蛋白/肌酐ALT：丙氨酸氨基轉移酶CTx：I型膠原C端肽Cr：肌酐CrCl：肌酐清除率ddI：去羥肌苷DNA：脫氧核糖核酸eGFR：預估腎小球濾過率ETV：恩替卡韋FTC：恩曲他濱HBeAg：乙型肝炎e抗原HBsAg：乙型肝炎表面抗原HBV：乙型肝炎病毒,HCC：肝細胞癌 HIV：人類免疫缺陷病毒HR：風險比LAM：拉米夫定MDRD：腎臟病膳食改良公式NAs：核苷（酸）類似物PI ：蛋白酶抑制劑Prot/C：蛋白/CRBP/C：視黃醇結合蛋白/肌酐SCr：血清肌酐TDF：富馬酸替諾福韋二吡呋酯TP：總尿磷排泄Uae：尿酸排泄VitD：維生素D,102/103研究：研究設計,TDF 300 mgHBeAg 陰性（n=250） 陽性（n=176）,ADV 10 mgHBeAg陰性（n=125）陽性（n=90）,開放標簽 TDF 300 mg 每日一次,肝活檢時間,8,5,4,3,0,1,2,研究時限（年）,主要研究終點：48周血清HBV DNA400拷貝/ml和組織學改善的患者比例172周或以后，HBV DNA400 拷貝/ml的患者可加用恩曲他濱（FTC）200mg/天（TDF/FTC），共57例患者符合加用FTC標準，其中39例加用5,慢性乙肝患者2:1隨機分組,1 Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2008;359:24422455; 2 Kitrinos KM, Corsa A, Liu Y, et al. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2014;59(2):434-42,FTC/TDF在中國并未被批準用于治療慢性乙肝患者,返 回,102/103研究：腎臟不良事件*發生率,TDF治療初治慢性乙肝患者8年，各項腎臟不良事件*發生率均2.2%3,3 Marcellin P, Gane EJ, Flisiak R, et al. Long term treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials.Hepatology.2014;60(S1):313A ,Abs.229,*腎臟不良事件：肌酐清除率50ml/min或血磷2mg/dl或血清肌酐較基線升高0.5mg/dl,返 回,106研究：替諾福韋治療ADV經治患者168周腎臟不良事件*,TDF單藥和FTC/TDF治療ADV經治患者168 周，兩組患者均未發生研究者判定為與研究藥物相關的腎臟不良事件4,*腎臟不良事件：肌酐清除率50ml/min或血磷2mg/dl或血清肌酐較基線升高0.5mg/dl,4 Berg T, Zoulim F, Moeller B, et al. Long-term efficacy and safety of emtricitabine plus tenofovir DF vs tenofovir DF monotherapy in adefovir-experienced chronic hepatitis B patients. J Hepatol. 2014;60(4):715-22,研究設計：一項前瞻性、隨機、雙盲研究，納入ADV經治105例HBeAg陽性和陰性患者，HBV DNA1000拷貝/ml，基線平均HBV DNA 為6.0 log10 拷貝/ml，58%的患者接受過或正在接受LAM治療?；€時ADV相關耐藥有16例，另有13例患者同時有LAM和ADV相關耐藥。隨機給予TDF單藥 (n=53)或FTC/TDF (n=52) 每天一次。治療24周或之后，HBV DNA400拷貝/ml的患者可選擇進入開放標簽的FTC/TDF繼續治療 。主要研究終點為治療48周時病毒學應答率，次要終點為168周時病毒學應答率。（Gilead 106研究，ClinicalT No. NCT00307489）FTC/TDF在中國未被批準用于治療HBV感染,返 回,102/103/106研究：腎臟不良事件*,經治患者和初治患者腎臟不良事件發生率相似5,5 Marcellin P, Heathcote J, Berg T, et al. Effects of tenofovir df on renal function of chronic HBV patients in three global randomized studies Poster #739. Poster presented at 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany,初治患者和基線有不同基礎疾病的亞組患者腎臟不良事件5,*腎臟不良事件：血清肌酐較基線升高0.5mg/dl，或eGFR60歲伴有糖尿病、腎功能不全和/或高血壓；其中有4例曾接受LAMADV治療。有3例患者未調整TDF用量7,7 Petersen J, Heyne R, Mauss S, et al. Effectiveness of tenofovir DF for chronic hepatitis B in field practice 3 year final results from the prospective German multicenter non-interventional study. Journal of Hepatology.2014;60: S51. O122,一項德國多中心、前瞻性、觀察性研究，納入400例慢性乙肝患者（46%是初治），替諾福韋單藥治療3年。,返 回,目錄,替諾福韋治療慢性乙肝患者的腎臟安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究匯總Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基線腎功能不全患者121研究亞組分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替諾福韋與恩替卡韋腎臟安全性比較MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替諾福韋治療單純慢性乙肝患者的范可尼綜合征（FS）發生率及處理措施NAs藥物治療相關低磷處理,121研究亞組：基線時輕度腎功能不全患者腎臟安全性,121亞組研究8：74例基線輕度腎功能不全*患者和206例正常腎功能#患者，使用TDF或TDF/FTC治療96周，結果顯示：TDF治療輕度腎功能不全患者，無證據顯示有增加腎臟不良事件發生的風險8,*輕度腎功能不全：肌酐清除率(CrCl)在50 -80 mL/min（Cockroft - Gault公式）；#正常腎功能：CrCl80 mL/min,8 Fung S, Kwan P, Horban A, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Is Safe and Well Tolerated in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients With PreExisting Mild Renal Impairment Poster 744. Paper presented at: 48th European Association for the Study of the Liver (EASL); April 2428, 2013; Amsterdam9 Fung S, Kwan P, Fabri M, et al. Randomized Comparison of Tenofovir Disoproxil Fumarate vs Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients With LamivudineResistant Chronic Hepatitis B. Gastroenterology. Apr 2014;146(4):980988,基線輕度腎功能不全患者CrCl平均為67 (9) mL/min，正常腎功能患者CrCl平均為104 (18) mL/min,返 回,Marcellin 等研究：TDF治療GFR下降*患者腎臟耐受好,該研究納入151例GFR下降患者，TDF治療48周病毒學應答率93%10TDF治療48周，67%患者腎功能穩定、22%腎功能改善，11%腎功能下降10,TDF治療48周，腎功能的變化,10 Marcellin P, Zoulim F,Causse X, et al. Tenofovir DF treatment is safe and well tolerated in chronic heptaitits B(CHB) patients with baseline decreased flomerular filtration rate. Journal of hepatology.2012;56:S210, poster 531,67%患者腎功能穩定,22%患者腎功能改善,11%患者腎功能下降,*Cockcroft-Gault 公式計算GFR 90 mL/min。根據美國腎臟病基金會K/DOQI工作組將eGFR下降分為2級(GFR 6089 mL/min)；3級 (GFR 3059 mL/min)；4級 (GFR 1529 mL/min) 和5級 (GFR 15 或透析).有基線和48周數據的患者為115例,返 回,Vigan等研究：TDF治療GFR下降*患者腎臟耐受性好,納入之前ADV治療出現GFR下降的慢性乙肝患者249例（最終評估的有224例），換用TDF 36個月（2-70）個月，所有患者均未檢測到HBV DNATDF治療6個月（3-60）個月患者腎功能的變化11：,11 Vigan M, Lampertico P, Soffredini R. Switching to tenofovir is safe in most chronic hepatitis Bpatients with a reduced glomerular filtration rate due to previous exposure to adefovir dipivoxil. AASLD 2012,56（4suppl） abstract 406.,14（6%）患者腎功能改善,179（80%）患者腎功能穩定,31（14%）患者腎功能下降*,*MDRD公式計算GFR 90 mL/min，其中151例（67%）為2級慢性腎?。╡GFR為60-89 mL/min），73例（33%）為3級慢性腎病（eGFR為30-59 mL/min）*28例患者從2級慢性腎病進展為3級，3例患者從3級慢性腎病進展為4級,返 回,115研究：青少年患者腎臟安全性,TDF或安慰劑治療72周，SCr 自基線平均改變均為0.1mg/dL12,研究設計：一項隨機，雙盲，安慰劑對照，納入106例12-18歲青少年慢性乙肝患者，隨機分為TDF300mg組（n=52）和安慰劑組（n=54）。主要終點：72周病毒學應答（HBV DNA 400拷貝/ml)。101例完成72周治療， TDF組51例， 安慰劑組50例。（Gilead研究，ClinicalT No.NCT00734162）主要入選標準：12- 18歲青少年慢性乙肝患者（血清HBsAg陽性至少持續6個月以上）、HBeAg陰性或陽性、HBV DNA105 拷貝/ml、ALT 2 ULN或過去24個月中出現過ALT 2 ULN、入選前中斷核苷（酸）類似物治療16周或干擾素6個月,12 Murray KF, Szenborn L, Wysocki J, et al. Randomized, placebo-controlled trial of tenofovir disoproxil fumarate in adolescents with chronic hepatitis B. Hepatology. 2012;56(6):2018-26,SCr：血清肌酐,腎臟不良事件發生情況,返 回,VIREAL研究：伴基礎疾病的老年患者亞組分析,法國VIREAL 研究老年患者*（n=48，65歲，平均年齡71歲）的亞組分析13TDF治療3年后，老年人腎臟耐受性良好，即使是有基礎疾病的老年人，腎臟耐受性可13,13 Causse X, Pageaux GP, Zoulim F, et al. 3-year treatment with tenofovir in real-life is effective and well tolerated in CHB patients, including the elderly and patients with comorbidities. Journal of Hepatology.2014;60: S431. P1062,*基線老年慢性乙肝患者基礎疾病情況：35%高血壓，17%有糖尿病,治療前后65歲老年患者和65歲患者平均eGFR變化,N=392,N=48,VIREAL 研究是一項法國多中心、real life研究，共440例慢性乙肝患者，評估TDF的療效和安全性,返 回,目錄,替諾福韋治療慢性乙肝患者的腎臟安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究匯總Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基線腎功能不全患者121研究亞組分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替諾福韋與恩替卡韋腎臟安全性比較MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替諾福韋治療單純慢性乙肝患者的范可尼綜合征（FS）發生率及處理措施NAs藥物治療相關低磷處理,返 回,MENTE研究：替諾福韋real life 研究,與TDF組相比，ETV組患者年齡更大、高血壓患者更多、男性更多14與ETV和對照組相比，TDF對RBP/C、Prot/C和Uae等腎功能指標影響較為明顯14MDRD、Scr升高、Alb/C、TP、CTx和VitD等指標，TDF與ETV組無顯著性差異14,14 RodriguezNovoa S, GarciaSamaniego J, Prieto M, et al. Altered underlying tubular function in HBV monoinfected patients receiving nucleos(t)ide analogs in a realworld setting: MENTE Study.Hepatology. 2014;1097A: abstract 1867,一項多中心、橫斷面研究，入選158例使用ETV（n=89）或TDF（n=69）作為一線治療且治療至少2年的代償期CHB患者，另外入選未治療的患者作為對照（n=122）。ETV或TDF治療的中位時間是40個月。評估TDF和ETV對腎小管功能和骨轉換的影響,RBP/C：視黃醇結合蛋白/肌酐 ；Prot/C：蛋白/C；Uae：尿酸排泄；TP：總尿磷排泄；MDRD：腎病飲食改善公式；sC：血清肌酐；Alb/C：蛋白/肌酐； CTx：I型膠原C端肽；VitD：維生素D,各組有差異的腎功能檢測指標,返 回,Ha NB等研究：TDF與ETV對慢性乙肝患者腎功能影響相似,TDF治療組患者出現腎功能損害加重或eGFR下降20%的比例，與ETV無差異 15多因素分析顯示：年齡（HR = 1.13, 95% CI 1.07-1.20 ）和基線時輕度腎功能不全（HR = 10.8, 95% CI 1.75-66.4）是腎功能損害加重和eGFR下降20%的顯著相關的獨立預測因素TDF治療不是腎功能損害加重或eGFR下降20%的獨立預測因素,TDF和ETV組達到更低的腎小球濾過率的累積患者比例,達到更低的腎小球濾過率的累積患者比例（%）,15 Ha NB, Ku KC, Ha NB, et al. Similar Renal Function Profile in Chronic Hepatitis B Patients Treated withTenofovir vs. Entecavir Monotherapy A Multicenter Matched Case Cohort Study. Hepatology. 2014;1124A: abstract 1918,一項多中心、配對病例隊列研究，評估初始使用TDF（n=103）和ETV（n=103）的慢性乙肝患者的腎臟安全性。,輕度腎功能不全：50 eGFR 80 mL/min；正常腎功能 eGFR 80ml/min,ETV,返 回,Gish 等研究：替諾福韋與ETV對慢性乙肝患者腎功能影響相似,一項回顧性國際單中心隊列研究16TDF組 vs ETV組，兩組患者的年齡和性別均匹配TDF組（n=80），接受TDF單藥或聯合治療，平均治療時間80周（中位79周，8.57182周），基線平均SCr為0.995(0.51.8)mg/dlETV組（n=80），接受ETV單藥治療，平均治療時間110.8周（中位117周，4.29-220.57周），基線平均SCr為0.955(0.52.6)mg/dl 基線eGFR60ml/min的患者例數， TDF組高于ETV組 由MDRD公式計算，分別為：15 （18.8%） vs 9（11.3%）兩組患者治療后腎功能比較SCr升高0.2mg/dl的比例： TDF組為27.5%；ETV組為28.8%，P=0.860SCr升高0.5mg/dl的比例： TDF組為3.8%；ETV組為13.8%，P=0.025eGFR下降20%的比例： TDF組為35.0%；ETV組為36.3%，P=0.869調整劑量的患者例數： TDF組有13例（16.3%），ETV組有4例（5.0%）， P=0.021結論：與ETV相比，替諾福韋對腎功能的影響相似移植史、基線腎功能不全是SCr升高的獨立因素，與治療藥物無關,16 Gish RG, Clark MD, Kane SD, et al. Similar risk of renal events among patients treated with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012;10(8):941-6,返 回,目錄,替諾福韋治療慢性乙肝患者的腎臟安全性一般人群102/103研究106研究102/103/106研究匯總Lampertico研究GEMINIS研究特殊人群基線腎功能不全患者121研究亞組分析Marcellin 等研究Mauro等研究青少年患者：115研究老年人患者：VIREAL研究替諾福韋與恩替卡韋腎臟安全性比較MENTE研究Ha NB等研究Gish 等研究替諾福韋治療單純慢性乙肝患者的范可尼綜合征（FS）發生率及處理措施NAs藥物治療相關低磷處理,Fanconi綜合征（FS)定義,別名：Fanconi-de Toni綜合征；多種腎小管功能障礙性疾??；骨軟化-腎性糖尿-高磷酸尿綜合征17概述：一種遺傳性或獲得性近端小管復合性轉運功能缺陷病17由于近端腎小管對多種物質重吸收障礙，引起以糖尿、全氨基酸尿，不同程度的磷酸鹽尿、碳 酸氫鹽尿和尿酸等有機酸尿為主的臨床表現；可同時累及近端和遠端腎小管，伴有腎小管性蛋白尿 和電解質過多丟失，以及由此引起的各種代謝性繼發癥，如高氯性代謝性酸中毒、低血鉀、高尿鈣 和骨代謝異常等。,17 吳佩,傅秀蘭,等.范科尼綜合征的診斷與治療J.新醫學, 2007, 38(9):572-4.,返 回,Fanconi綜合征病因,兒童FS多為遺傳性，包括胱氨酸病、Wilson病、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受癥等17成人FS多為獲得性腎小管缺陷所致，如多發性骨髓瘤、輕鏈沉積病、移植腎、干燥綜臺征、慢性間質性腎炎及重金屬或藥物腎損害17,17 吳佩,傅秀蘭,等.范科尼綜合征的診斷與治療J.新醫學, 2007, 38(9):572-4.,返 回,Fanconi綜合征臨床表現,17 吳佩,傅秀蘭,等.范可尼綜合征的診斷與治療J.新醫學, 2007, 38(9):572-4.,近端腎小管重吸收障礙的復合性溶質丟失：表現為葡萄糖尿、高磷酸鹽尿、多種氨基酸尿、腎小管性蛋白尿，大量重碳酸鹽丟失而致代謝性酸中毒，低血鉀、高血氯等17代謝性骨?。耗蜮}丟失而致低鈣血癥，同時伴有多尿、多飲、煩渴等，嚴重者可因長期低血鈣、低血磷、繼發性甲狀旁腺功能亢進及酸中毒而發生腎性骨病，出現骨痛和骨畸形17,返 回,HIV和HBV患者發生FS的機制不同,理論上CHB患者與HIV感染者有諸多不同如患者特征，包括性別、種族、BMI和預存腎損，這些可能影響到出現腎毒性的風險HIV可直接損傷腎小管，是明確的發生TDF腎毒性的危險因素HIV感染患者更可能合用影響TDF在腎小管轉運的藥物，TDF通過損傷近端腎小管線粒體而引起腎毒性，一些與TDF在近端腎小管有相互作用的藥物可導致TDF腎毒性18一篇綜述匯總分析了2001-2006年FDA不良事件報告系統（Adverse Event Reporting System）,確認出164例TDF相關FS，其中74%接受了利托那韋增加的PI，43%服用ddI19,17 吳佩,傅秀蘭,等.范科尼綜合征的診斷與治療J.新醫學, 2007, 38(9):572-418 Cote HC, Magil AB, Harris M, et al. Exploring mitochondrial nephrotoxicity as a potential mechanism of kidney dysfunction among HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy. Antivir Ther 2006;11:7986.19 Gup