細菌耐藥時代粒缺伴發熱患者的經驗性抗生素治療思考,WHO發布首份全球抗生素耐藥報告對抗生素耐藥發出了最強警告,2014年4月30日，WHO發布抗菌素耐藥：全球監測報告,“如果沒有眾多利益攸關方的緊急協調行動，世界就會邁向后抗生素時代，多年來可治療的常見感染和輕微傷痛可再一次置人于死地！”,在耐藥日益嚴峻的時代，粒缺伴發熱適當起始治療非常重要,全球范圍內耐藥越來越嚴峻，G-菌比重增大，第三代/第四代頭孢類抗生素單藥治療已不適合起始治療,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何適當起始經驗性抗生素治療？,參考權威指南選擇起始經驗性治療方案,1,根據我國臨床情況適當起始經驗性治療,2,根據微生物學檢查結果調整起始治療方案,3,歐洲指南明確指出細菌耐藥時代粒缺伴發熱起始經驗性治療原則,粒缺伴發熱初始經驗性治療要基于以下兩點：當地的致病菌及耐藥流行病學特點患者發生耐藥菌感染及復雜疾病的危險因素,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,歐洲指南推薦高危患者采取降階梯治療作為起始經驗性治療策略,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,碳青霉烯類藥物廣譜覆蓋常見病原菌,*:包括內酰胺酶抑制劑復方制劑+:常見病原菌對不抗生素對的敏感率；根據熱病抗菌譜比較結果總結，+越多表明對抗生素敏感的病原菌越多，即抗生素的抗菌譜越廣且抗菌活性越強,桑德福. 熱病. 第41版,國內外眾多權威指南推薦首選碳青霉素類,1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2. Thomas Lehrnbecher, et al.J Clin Oncol 30:4427-4438.3.中華醫學會血液學分會、中國醫師協會血液科醫師分會.中華血液學雜志. 2012 ;33 (8)4. FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fever and Neutropenia.V.1.20066.褚倩,等.循證醫學.2006;6(2):113-125,細菌耐藥時代粒缺伴發熱患者如何適當起始經驗性抗生素治療？,參考權威指南選擇起始經驗性治療方案,1,根據我國臨床情況適當起始經驗性治療,2,根據微生物學檢查結果調整起始治療方案,3,G-桿菌是我國血液科患者感染主要致病菌,1997-2009年血液科醫院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主,大腸埃希菌 12%銅綠假單胞菌 9.1%腸桿菌屬 8.4%肺炎克雷伯菌 7.4%表皮葡萄球菌 6.3%腸球菌 6.2%,N=1164株,王繼軍 中國實驗血液學雜志.2010;18(4):1031-5.,感染比例,大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌是血液科最常見致病菌,診斷學理論與實踐 2013;12(2):199-204,2009年至2011年血液科細菌菌種分布,檢出率 (%),碳青霉烯類對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性強,敏感率（%）,抗菌藥物對大腸埃希菌(n=16794)、肺炎克雷伯菌(n=12121)的敏感性,中國感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監測報告,碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌具有較好的抗菌活性,敏感率（%）,中國臨床藥理學雜志2014;30(3):260-77.,N=600株,衛生部全國細菌耐藥監測網2011年度耐藥監測報告抗菌藥物對鮑曼不動桿菌的敏感性,碳青霉烯類對銅綠假單胞菌的抗菌活性較高,敏感率（%）,抗菌藥物對銅綠假單胞菌的敏感性,N=8527株,中國感染與化療雜志.2014;14(5):365-374,2013年CHINET耐藥監測報告,血液科細菌學特點,大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌,G-菌占優勢,鮑曼不動桿菌,銅綠假單胞菌,碳青霉烯類藥物,經驗性抗生素治療策略,我國血液科細菌學特點適合應用碳青霉烯類起始治療,碳青霉烯類是我國粒細胞缺乏伴發熱患者最主要的一線抗感染用藥,焦園園,等.中國藥學雜志.2013;48(5):395-397,頭孢類：頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶等；-內酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦研究納入北京大學腫瘤醫院出現粒細胞缺乏伴發熱的住院患者143例， 120例為高風險，23例為低風險,高風險粒細胞缺伴發熱患者(120例)用藥情況,構成比 (%),碳青霉烯類有利于患者更及時獲得恰當抗生素治療，顯著降低死亡率,Edwards SJ, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27:531543.,圖1. 碳青霉烯類和抗銅綠假單胞菌青霉素 治療中性粒細胞缺乏伴發熱的薈萃分析結果,圖2. 碳青霉烯類和抗銅綠假單胞菌青霉素治療嚴重感染的薈萃分析結果,細菌耐藥時代粒缺伴發熱患者如何適當起始經驗性抗生素治療？,參考權威指南選擇起始經驗性治療方案,1,根據我國臨床情況適當起始經驗性治療,2,根據微生物學檢查結果調整起始治療方案,3,病情穩定極少需更改起始治療方案，如更改應參考臨床和微生物學結果,臨床醫生的判斷對各種耐藥菌風險因素的評估和治療方案的調整至關重要對病情穩定但有無法解釋的持續發熱患者，極少需要更換初始抗菌藥物經驗性治療方案更改初始抗菌治療方案應在臨床和微生物學資料指導下進行,1.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35 2.FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,如何根據微生物學培養結果調整治療方案？,產ESBLs的大腸埃希菌和克雷伯菌,血液科大腸埃希菌和克雷伯菌屬中 產ESBLs菌株檢出率高，且逐年上升,診斷學理論與實踐 2013;12(2):199-204,產ESBLs 細菌：2009年至2011年血液科,檢出率 (%),碳青霉烯類對科產ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌保持強大的抗菌活性,敏感率（%）,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,1999年1月1日到2004年12月31日通過微生物培養共確定186例血流感染患者為產ESBL大腸桿菌引起的，產ESBL 大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌感染的患者分別為104例 、58例、24例,碳青霉烯類治療產ESBL腸桿菌感染患者死亡率最低,23,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,調整治療方案前死亡(n=18)確定產ESBL腸桿菌感染后21天死亡(n=75),產ESBL腸桿菌感染，碳青霉烯類單藥治療是首選,24,2010年在Drugs發表的一篇關于產ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥腹腔感染、復雜尿路感染,1.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,如何根據微生物學培養結果調整治療方案？,耐藥鮑曼不動桿菌,鮑曼不動桿菌如對碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,26,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養結果回報后的特異性治療,若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南,HAP：醫院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生物指南,對于耐藥鮑曼不動桿菌推薦在碳青霉烯類基礎上聯合氨基糖苷類,對耐藥鮑曼不動桿菌在選擇藥物時還需要考慮足量治療,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:3323392.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79843.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛生出版社.2005年第一版,鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥性也逐漸增加,百分比 (%),王 瑤 ,等.中國感染與化療雜志.2007;7(4):279-282習慧明,等.中國感染與化療雜志.2012;12(2):98-104張輝,等.中國感染與化療雜志.2013;13(5):342-348張輝,等.中國感染與化療雜志.2014;14(5):392-397,2004-2012年中國 CHINET鮑曼不動桿菌耐藥性分析,如何根據微生物學培養結果調整治療方案？,如果發現耐藥銅綠假單胞菌，需要在碳青霉烯類基礎上聯合氨基糖苷類,耐藥銅綠假單胞菌,Averbuch D,et al. Haematologica.2013 ;98(12):1826-35,如何根據微生物學培養結果調整治療方案？,MRSA,VRE,如果培養結果中發現MSRA或VRE，需在碳青霉烯類需要聯合可覆蓋G+菌的抗菌藥物MSRA：加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE：加用利奈唑胺或達托霉素,FREIFELDAG, et al. ClinInfect Dis.2011;52( 4) :427-431,不同的抗菌藥物對產ESBL細菌的耐藥性存在差異,產ESBL是導致大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌對-內酰胺類抗生素耐藥的主要機制之一，可使細菌對青霉素類、頭孢菌素和氨曲南在內的大多數-內酰胺類抗菌藥物均耐藥碳青霉烯類抗生素由于其有別于青霉素類的青霉烷環，對細胞壁外膜有較好的穿透性,汪復 等.實用抗感染治療學.人民衛生出版社.2005年.,產TMB-1不動桿菌屬對亞胺培南低耐藥,抗生素敏感性,Kayama S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2477-8.,暴露于不同抗生素抑制濃度后的blaKPC RNA表達沒有明顯差異,暴露于亞抑制濃度、MIC和高抑制濃度抗生素后blaKPC RNA的表達情況,暴露于抗生素后，blakpc RNA的表達僅有細微改變，特別是國內耐藥常見的銅綠和肺克。橫向看，與其他類型的抗生素對這些菌株耐藥表達沒有明顯差異，因此亞胺培南的暴露導致KPC流行嚴重的說法沒有依據,注：與未處理的對照組相比（值設為1）， blaKPC RNA的表達量增加了數倍。IPM, 亞胺培南; MEM, 美羅培南; ETP, 厄他培南; DOR, 多利培南; TZP, 哌拉西林/他唑巴坦; CAZ, 頭孢他啶; FEP, 頭孢吡肟; CIP, 環丙沙星; GEN, 慶大霉素; TGC替加環素; AZM, 阿奇霉素。ND, 未測定； ：表示與對照組相比無改變,Roth AL, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Dec;68(12):2779-85.,抗生素應用與細菌耐藥：復雜的關系,3代頭孢,MSAR,VRE,MDR肺炎克雷伯菌,MDR腸桿菌,MDR銅綠假單胞菌,MDR鮑曼不動桿菌,氟喹諾酮,碳青霉烯類,1. Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 13741382. 2. Chaouch C, et al. Ann Biol Clin (Paris). 2014 Oct 1;72(5):555-560. 3. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27。 4. Muraki Y, et al. Infection. 2013 Apr;41(2):415-23. 5. Lai CC, et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Feb;30(2):265-71. 6. Lafaurie M, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Apr;67(4):1010-5. 7. Miyawaki K,et al. Biol Pharm Bull. 2012;35(6):946-9. 8. Tan CK, et al. J Microbiol Immunol Infect. 2014 Mar 27.,頭孢菌素類藥物的用量與G-菌的耐藥率相關,DDDs=藥物總用量/限定日劑量,對天津市第一中心醫院20062010 年抗菌藥物消耗量與全院同期細菌耐藥性進行分析,孫源等.中國藥房.2012;23(6):501-504,氟喹諾酮類和頭孢類抗生素應用是對碳青霉烯類抗生素不敏感的重要因素,對37株從未使用過碳青霉烯治療的住院患者分離出的碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的分析顯示12例患者僅接受過內酰胺類抗生素類治療10例患者僅只接受過氟喹諾酮類治療11例患者既接受過氟喹諾酮類治療又接受過內酰胺類抗生素治療,辜依海. 中華檢驗醫學雜志. 2012;35(8):716-721,產ESBL克雷伯菌發生率的增加與三代頭孢菌素使用率增加相關,1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005,每100個床位抗生素的日限定劑量,3.02.52.01.51.00.50.0,201612840,% 發生率,3代頭孢的使用量產ESBL肺炎克雷伯桿菌的發生率,Urbnek K, Kolr M, Loveckov Y, et al. Influence of third-generation cephalosporin utilization on the occurrence of ESBL-positive Klebsiella pneumoniae strains.J Clin Pharm Ther. 2007;32(4):403-8.,哌拉西林/他唑巴坦的用量與G-菌耐藥率相關,1.周慶濤等.國際呼吸雜志.2009;29(14):850-853 2.馬曉鵬等.中國藥房.2008;19(26):2026-20283.楊華等.中國當代醫藥.2012;19(21):199-201. 4.張蕪等.中國藥房.2012;23(6):546-549,頭孢哌酮/舒巴坦的用量與G-菌的耐藥率顯著相關,1.胡楊敏等.中國抗生素雜志.2008;33(5):307-310. 2.張蕪等.中國藥房.2012;23(6):546-549,耐藥率增加值(%),CRAB分離前30天的抗生素暴露不僅僅是碳青霉烯史,Prates CG, et al. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):411-8.,CRAB = 耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌,美羅培南的用量與耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌檢出率增加相關，但與亞胺培南用量無關,圖. 20022012年美羅培南（圖b）和亞胺培南（圖c）使用率的分布，以及鮑曼不動桿菌感染患者例數/100床位日、菌株數和陽性樣本量的流行數據,Mzes J, et al. Effect of carbapenem consumption patterns on the molecular epidemiology and carbapenem resistance of Acinetobacter baumannii. J Med Microbiol. 2014 Dec;63(Pt 12):1654-1662.,亞胺培南的使用與耐亞胺培南鮑曼不動桿引起的菌感染無關